第七章 多基因遺傳病15-10-13

第七章多基因遺傳病PolygenicinheritancedisordersMultifactorialinheritanceComplexdisordersMultifactorialinheritance

多基因遺傳的閾值模型多基因病的遺傳特點(diǎn)和再顯風(fēng)險的估計(jì)多基因遺傳病的研究方法DefinitionofMF遺傳因素與環(huán)境因素共同作用。其中遺傳因素由多個基因決定，環(huán)境因素為該病的誘發(fā)因素。Multifactorialorpolygenicinheriteddisordersresultfromacombinationofgeneticandenvironmentalfactors.Featuresofpolygenes等顯性(co-dominant)不連鎖性(non-linkage)微效基因(minorgene)累加效應(yīng)(additiveeffect)主基因(majorgene)效應(yīng)ClassificationofMFCommondiseases(常見病)diabetesmellitus,hypertension,schizophrenia,pepticulcer,asthma…Congenitalmalformations(先天畸形)cleftlip,cleftpalate,neuraltubedefects,congenitalheartdisease,anencephaly…中國心血管病2009報告中國心血管病人至少有2.3億，高血壓患者兩億，腦卒中患者700萬，心肌梗死患者200萬，心力衰竭患者420萬，先心病患者200萬，平均每10個成年人中就有兩個人患心血管病。該報告還預(yù)估我國每年心血管病死亡人數(shù)大約在300萬人，平均每10秒就有1人死于心血管病。

CongenitalmalformationQualitativetraits（質(zhì)量性狀）屬交替性狀變異，呈雙峰或三峰性，表現(xiàn)為有或無，符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1/2或1/4。Quantitativetraits(數(shù)量性狀)屬連續(xù)性狀變異，呈正態(tài)分布，單峰性，不符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1%～10%。Pedigreeofafamilywithretinitispigmentosa（色素沉著性視網(wǎng)膜炎）duetodigenicinheritance.Peripherin(外周蛋白)locusatfirstline.ROM1locusatsecondline.Filledsymbolsareaffected.+:normal;mut:mutantallele.Hirschsprung‘sdisease,orcongenitalaganglionicmegacolon.Trigenicormoregenicinheritance?Normaldistributionmodel(正態(tài)分布閾值模型)血壓高低與多基因遺傳血壓高低的正態(tài)分布閾值模型假設(shè)三對不連鎖的等位基因決定血壓高低：A1、

A2;B1、

B2;C1、

C2

每一對基因的表現(xiàn)行為符合分離律，三對基因之間的組合符合自由組合律。

A1A2;B1B2;C1C2的基因頻率都是1/2。假設(shè)標(biāo)號1的基因使血壓偏低，而標(biāo)號2的基因使血壓偏高。三對非連鎖基因的頻數(shù)分布Environmentalfactors如飲食結(jié)構(gòu)、工作或?qū)W習(xí)壓力、心情好壞。這三對環(huán)境因素隨機(jī)組合的結(jié)果，其相應(yīng)頻數(shù)組成柱形圖，同樣可連成一條接近正態(tài)分布的曲線。遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。GeneticfactorsandenvironmentalfactorsGE+Normaldistribution血壓變化正態(tài)分布的特征均數(shù)：x=∑xi/n標(biāo)準(zhǔn)差：s=√∑(xi–x)2/n面積與均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系：用曲線下的面積表示。正態(tài)分布曲線下的面積、均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差之間的關(guān)系SomeconceptsofMFSusceptibility(易感性)

由遺傳素質(zhì)決定一個個體得多基因遺傳病的風(fēng)險稱為易感性。如高血壓。Liability(易患性)

一個個體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風(fēng)險稱為易患性。如高血壓。Threshold(閾值)

由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度稱為閾值。Heritability（遺傳度/力）遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱為遺傳度或遺傳力。用H或h2表示。Falconer公式（群體與親屬發(fā)病率）Holzinger公式（雙生子法）FalconerformulaFalconer公式（1965）：群體與親屬發(fā)病率

h2=b/kb=(Xg－Xr)/age.g.先天性房間隔缺損：

qg=0.1%,qr=3.3%,k=?查表得：

b=(Xg－

Xr)/ag

=(3.090－

1.838)/3.367=0.37h2=b/k=0.37/0.5=0.74=74%群體易患性曲線患者一級親屬易患性曲線Falconerformula對照組公式：已知腎結(jié)石qr=0.025,qc=0.004,求遺傳度？

b=p(Xc－

Xr)/ac,查表得:

p=1－

qc=0.996

b=0.233

h2=b/k=0.233/0.5=0.466HolzingerformulaHolzinger公式/雙生子法（1929）躁狂抑郁性精神?。簡温岩恢侣?7%，二卵一致率5%，求遺傳度？

H=（單卵雙生一致率－二卵雙生一致率）/（1－二卵雙生一致率）

=(0.67－

0.05)/(1－

0.05)=0.6526=65.26%HeritabilityinsomeMFD疾病與畸形qg(%)qr(%)h2(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓4~820~3062強(qiáng)直性脊柱炎0.2男患7,女患2701型糖尿病0.22~5752型糖尿病2~335冠心病2.5735無腦兒0.2260唇裂+腭裂0.17476Significanceofheritability僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對大小。是一個群體概念，對個人沒有意義。是針對特定人群，特定環(huán)境來說的,對其他環(huán)境和人群沒有意義。多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)發(fā)病與性別無關(guān)；受多對易感基