河北科技大學(xué)物理藥劑學(xué)7藥物的溶解

溶劑的介電常數(shù)(dielectricconstant):

介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。相似相溶原理：溶質(zhì)與溶劑極性程度相似的可以相溶。溶劑的分類(lèi)：1.極性溶劑（ε＝30～80）水、甘油、二甲基亞砜等2.非極性溶劑（ε=0～5）

氯仿、苯、液狀石蠟、植物油、乙醚等3.半極性溶劑（ε=5～30）乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮等

復(fù)合溶劑（混合溶劑）：兩種以上，能增加物質(zhì)溶解度。苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。其介電常數(shù)εm是各組分介電常數(shù)(ε1、ε2)與其體積分?jǐn)?shù)(Φl、Φ

2)乘積之和。εm=Φ1ε1+Φ2ε2

水性復(fù)合溶劑，無(wú)論何種配比其介電常數(shù)均低于水的介電常數(shù)。制劑中最常用的是水與一些極性溶劑如乙醇、丙二醇，甘油、聚乙二醇等的混合體系。其它混合溶劑：如苯甲酸芐酯與植物油，油酸乙酯與乙醇，二甲基乙酰胺與水等。二、溶解度與活度

溶解度：常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示，或用質(zhì)量摩爾濃度mol/kg或物質(zhì)的量濃度mol/L來(lái)表示。平衡溶解度特性溶解度l．分配系數(shù)(partitioncoefficient，P)定義：恒溫恒壓，一物質(zhì)溶解在兩個(gè)共存而又不相溶的溶劑中，而溶質(zhì)在兩種溶劑中分子大小相同且濃度不大，達(dá)到平衡時(shí)，該物質(zhì)在兩溶劑中的濃度比。三、藥物的分配與分配系數(shù)

l．分配系數(shù)(partitioncoefficient，P)分配系數(shù)是處方設(shè)計(jì)一個(gè)重要的物理常數(shù)。藥物的分配系數(shù)↑，親脂性↑，越易吸收入血。三、藥物的分配與分配系數(shù)

第二節(jié)影響藥物溶解的因素

及改善溶解度的方法

1.溫度溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱還是放熱。吸熱過(guò)程

,溶解度隨溫度升高而升高；放熱過(guò)程

,溶解度隨溫度升高而降低。第二節(jié)影響藥物溶解的因素

及改善溶解度的方法

2.粒徑大小可溶性藥物,粒子大小對(duì)溶解度影響不大；難溶性藥物,大于2*10-6m無(wú)影響,nr=10-9~10-7m有影響。一定溫度下，其溶解度與溶解速度與其粒子大小、表面積成定量關(guān)系。粒子越小，溶解度越大。3.晶型晶型不同,導(dǎo)致晶格能不同,藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。例如維生素B2有三種晶型,在水中溶解度分別為：I型,60mg/L；Ⅱ型,80mg/L；Ⅲ型,120mg/L。3.晶型多晶型藥物結(jié)晶過(guò)程中,溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變,形成藥物的溶劑化物（水合物和有機(jī)溶劑化物）——假多晶型。在多數(shù)情況下,溶解度和溶解速度

水合物<無(wú)水物<有機(jī)化物！例如琥珀酸磺胺嘧啶溶解度水合物為10mg/100ml

無(wú)水物為39mg/l00ml

戊醇溶劑化物為80mg/l00ml4.pH有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類(lèi)水中溶解度受pH影響。吲哚美辛（1）、土霉素（2）、氯丙嗪（3）

不同pH下的溶解度曲線32氯丙嗪堿性土霉素兩性吲哚美辛酸性1對(duì)于弱酸性藥物，若已知pKa和S0，由下式可計(jì)算在任何pH下的表觀溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。

HA+H2O→H30++A-4.pH酸解離常數(shù)（特性溶解度）對(duì)于弱堿性藥物，若已知pKa和S0，由下式即可計(jì)算弱堿在任何pH值的溶解度。此時(shí)也表明溶液的pH值高于計(jì)算值時(shí)弱堿即游離析出，即為弱堿溶解時(shí)的最高pH值?；?/p>

特性溶解度酸解離常數(shù)4.pH5.溶質(zhì)

強(qiáng)電解質(zhì)、弱電解質(zhì)、難溶性電解質(zhì)和非電解質(zhì)。(1)強(qiáng)電解質(zhì)：

在水中能完全解離，一般隨溫度升高溶解度增大。但是含結(jié)晶水的無(wú)機(jī)鹽，例如：Na2S04·10H20，當(dāng)溫度30℃時(shí)，隨著溶解而吸熱，溶解度隨溫度上升而增加，高于32℃時(shí)，則結(jié)晶水釋放，為放熱反應(yīng)，溶解度隨溫度升高而下降。(2)弱電解質(zhì)：在水中部分解離的物質(zhì)決定因素：溶劑、溫度和pH。增大溶解度：①可以將弱酸類(lèi)藥物與無(wú)機(jī)堿(或有機(jī)堿)、弱堿類(lèi)藥與無(wú)機(jī)酸(或有機(jī)酸)制成可溶性鹽②選擇適宜的溶劑③加熱溫度5.溶質(zhì)

(3)難溶性物質(zhì)：水中溶解度小于0.01g／100g的物質(zhì)；決定因素：溫度、其他增大溶解度途徑：第三種物質(zhì)、混合溶劑5.溶質(zhì)

6.添加物的影響第三種物質(zhì)的加入也能增加藥物的溶解度。第三種物質(zhì)是指除藥物和溶劑以外的附加劑。助溶劑增溶劑潛溶劑6.添加物的影響

（1）助溶劑助溶（hydrotropy）系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等,以增加藥物在溶劑(主要是水)中的溶解度。這第三種物質(zhì)稱(chēng)為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物，形成的絡(luò)合物多為大分子。

如碘在水中溶解度為1：2950,如加適量的碘化鉀,可明顯增加碘在水中溶解度,能配成含碘5%的復(fù)方碘溶液。碘化鉀為助溶劑,增加碘溶解度的機(jī)理是KI與碘形成分子間的絡(luò)合物KI3。6.添加物的影響

（1）助溶劑常用的可分為兩大類(lèi)：一類(lèi)是某些有機(jī)酸及其鈉鹽

,如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等；咖啡因與助溶劑苯甲酸鈉形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度由1:50增大到1:1.2。

另一類(lèi)為酰胺類(lèi)化合物,如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺茶堿與助溶劑形成氨茶堿，溶解度由1:120增大到1:5。助溶劑的助溶機(jī)理復(fù)雜,有些至今尚不清楚。關(guān)于助溶劑的選擇尚無(wú)明確規(guī)律可循,一般只能根據(jù)藥物性質(zhì),選用與其能形成水溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物的物質(zhì)。6.添加物的影響

(2)增溶劑增溶(solubilizaion)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下,在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱(chēng)增溶劑,被增溶的物質(zhì)稱(chēng)為增溶質(zhì)。6.添加物的影響

（2）增溶劑對(duì)于以水為溶劑的藥物,增溶劑的最適HLB值為15～18。常用的增溶劑為聚山梨酯類(lèi)和聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)等。每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱(chēng)增溶量。許多藥物,如揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素類(lèi)、生物堿、抗生素類(lèi)等均可用此法增溶?；旌先軇┦侵改芘c水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí),藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值,這種現(xiàn)象稱(chēng)為潛溶(cosolvency),這種溶劑稱(chēng)為潛溶劑(cosolvent)6.添加物的影響

（3）潛溶劑7.同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相對(duì)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素?，F(xiàn)以某藥物的鹽酸鹽溶液為例。其固態(tài)和解離型的平衡關(guān)系可表示為：

式中，Ksp——鹽的溶度積。

7.同離子效應(yīng)一般向難溶性鹽類(lèi)飽和溶液中,加入含有相同離子化合物時(shí),其溶解度降低,這是由于同離子效應(yīng)的影響。如許多鹽酸鹽類(lèi)藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。8.分子結(jié)構(gòu)

藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結(jié)果。若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度小；反之，則溶解度大，即“相似相溶”。

氫鍵對(duì)藥物溶解度影響較大。在極性溶劑中,