藥物相互作用對(duì)地高辛血藥濃度的影響

藥物相互作用對(duì)地高辛血藥濃度的影響

強(qiáng)心劑是一種強(qiáng)心劑化合物，在1789年的臨床應(yīng)用已經(jīng)使用了200多年?，F(xiàn)在它也是治療廣泛心力衰竭的主要藥物之一。但強(qiáng)心苷類藥物安全范圍窄,個(gè)體差異大,治療量與中毒量接近,當(dāng)與其他藥物聯(lián)合用藥時(shí),易因藥物間的相互作用導(dǎo)致藥物濃度過高,發(fā)生中毒等不良反應(yīng),或使藥物濃度過低,出現(xiàn)洋地黃化不足,是臨床上需進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)的一類藥物。地高辛為強(qiáng)心苷的一種,是發(fā)生藥物相互作用最多的10種藥物之一,因相互作用而出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)27%。本文從地高辛的藥動(dòng)學(xué)相互作用角度探討其作用的機(jī)制及研究現(xiàn)狀,以便為臨床更加合理、安全使用地高辛提供參考和依據(jù)。1高辛藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的機(jī)制1.1與p-gp抑制劑聯(lián)用對(duì)生物利用度的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是影響藥物體內(nèi)處置的主要因素之一。多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腸細(xì)胞膜上有表達(dá),其中P糖蛋白(P-gp)定位于腸道上皮細(xì)胞頂側(cè)膜,可促進(jìn)藥物向腸腔的分泌,對(duì)一些藥物的吸收起著重要的作用。地高辛為P-gp的底物,當(dāng)?shù)馗咝僚cP-gp抑制劑如激素(黃體酮、睪酮)、抗真菌藥(伊曲康唑、酮康唑)、鈣拮抗劑(尼莫地平、維拉帕米)、抗心律失常藥(奎尼丁、利多卡因)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(羅紅霉素、克拉霉素)等藥物聯(lián)用,或與P-gp誘導(dǎo)劑利福平等聯(lián)用時(shí),將會(huì)因合用藥物引發(fā)的腸壁P-gp表達(dá)或活性變化,造成地高辛藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化,從而改變地高辛的生物利用度。另外,在吸收過程中,當(dāng)?shù)馗咝僚c促胃腸動(dòng)力藥物聯(lián)用時(shí),后者由于可促進(jìn)胃的排空,會(huì)導(dǎo)致地高辛清除率的增加。1.2與cyp3a的聯(lián)用細(xì)胞色素P450在許多內(nèi)源性及外源性化合物的氧化代謝中起著重要的作用,它分布于全身各組織中,尤以肝臟細(xì)胞中的含量為最高。在所有P450家族中,CYP3A家族的酶蛋白在肝微粒體中占有較大的比例,它在肝臟及腸道中含量豐富。地高辛是CYP3A的底物,當(dāng)?shù)馗咝僚cCYP3A抑制劑如酮康唑聯(lián)用時(shí),后者能抑制地高辛在肝臟的代謝,延長(zhǎng)其作用時(shí)間,增加其血藥濃度;反之當(dāng)?shù)馗咝僚cCYP3A誘導(dǎo)劑如利福平聯(lián)用時(shí),后者能促進(jìn)地高辛在肝臟的代謝,使地高辛的血藥濃度降低。另外胃腸道中存在的遲緩真桿菌等細(xì)菌也會(huì)對(duì)地高辛的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)造成一定的影響:地高辛口服后可部分被腸內(nèi)厭氧菌、雙歧桿菌等代謝為無強(qiáng)心作用的雙氫地高辛及雙氫地高辛苷元。1.3腎血流量、肝腎功能變化藥物在腎臟的排泄是腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收和腎小管主動(dòng)分泌三者的綜合結(jié)果。腎臟排泄相互作用可通過影響腎小球?yàn)V過率、腎血流量、腎小管被動(dòng)重吸收和主動(dòng)分泌來體現(xiàn)。地高辛口服后主要經(jīng)腎臟排泄,腎小管上皮細(xì)胞膜上具有Na+、K+-ATP酶,地高辛與Na+、K+-ATP酶結(jié)合進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)排泄。當(dāng)?shù)馗咝僚cNa+、K+-ATP酶的抑制劑阿米洛利等聯(lián)用時(shí),后者可在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)抑制地高辛與Na+、K+-ATP酶的結(jié)合,從而降低地高辛的排泄,提高地高辛的血藥濃度。2高辛與藥物聯(lián)合研究2.1降低細(xì)胞代謝抗真菌劑酮康唑既是P-gp的抑制劑,也是CYP3A4的抑制劑。當(dāng)?shù)馗咝梁屯颠蚵?lián)合用藥時(shí),酮康唑由于抑制了肝臟和腸道CYP3A4的活性,可減緩機(jī)體對(duì)地高辛的代謝和消除;另外,酮康唑還抑制腸道、腎臟P-gp對(duì)地高辛的外排,增大地高辛在小腸中的吸收率和生物利用度,減少腎臟對(duì)地高辛的排泄,從而使地高辛的血藥濃度升高。2.2血藥濃度與腎清除率的相互作用羅紅霉素、克拉霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,當(dāng)與地高辛同時(shí)口服時(shí),可抑制腸道菌群對(duì)地高辛的氫化代謝反應(yīng),導(dǎo)致地高辛血藥濃度有明顯的升高;但如果共同靜注大環(huán)內(nèi)酯類藥物,則不會(huì)影響地高辛的血藥濃度,只對(duì)腎清除率有顯著的提高。于慧斌等對(duì)相互作用機(jī)制進(jìn)行了探討,認(rèn)為與如下環(huán)節(jié)有關(guān):(1)抑制腸道內(nèi)遲緩真桿菌對(duì)地高辛的氫化代謝反應(yīng);(2)抑制腸道P-gp;(3)MDR1等位基因的變異;(4)抑制肝細(xì)胞對(duì)地高辛的攝取;(5)促進(jìn)腎臟對(duì)地高辛的排泄。2.3減少血漿中地高辛的濃度尼莫地平、維拉帕米等是鈣通道阻滯劑,均為P-gp的抑制劑。當(dāng)?shù)馗咝僚c鈣通道阻滯劑聯(lián)用時(shí),后者可增加血漿中地高辛的濃度,減少其清除率。倪廷樞認(rèn)為,(1)抑制腎小管分泌地高辛,使腎臟對(duì)地高辛的清除率減少50%左右;(2)減少地高辛由腎外清除;(3)維拉帕米可以與組織中的地高辛受體非特異性結(jié)合,減少地高辛的分布容量;(4)增加胃腸道對(duì)地高辛的吸收。2.4米洛利單次給藥后血清地高辛的濃度阿米洛利為保鉀利尿藥,常和地高辛聯(lián)合用于心力衰竭的治療。吳小慶等研究了阿米洛利對(duì)地高辛血藥濃度的影響,發(fā)現(xiàn)合用阿米洛利可導(dǎo)致血清地高辛濃度升高,同時(shí)伴有肌酐清除率、血清地高辛清除率降低,分析其機(jī)制為:地高辛在腎臟與腎小管上皮細(xì)胞膜上的Na+、K+-ATP酶相結(jié)合,經(jīng)腎小管分泌排泄;而阿米洛利為Na+、K+-ATP酶的抑制劑,可抑制地高辛與Na+、K+-ATP酶的結(jié)合,從而減少地高辛的排泄,使血清地高辛濃度升高,但離子通道的抑制存在一定的飽和作用。2.5藥物代謝動(dòng)力學(xué)地高辛常和抗心律失常藥胺碘酮、氟卡尼、普洛帕酮、奎尼丁、多非利特等聯(lián)用來治療心房纖維顫動(dòng)。研究表明多非利特對(duì)地高辛藥物代謝動(dòng)力學(xué)沒有明顯的影響,而胺碘酮能降低地高辛的腎臟和非腎臟清除率,并且能增加治療2天后成年人血清中地高辛的含量?？岫∧苁沟馗咝裂帩舛仍龈?其機(jī)制可能為:(1)在地高辛的儲(chǔ)存部位,奎尼丁取代了地高辛,使地高辛釋放入血,從而使血藥濃度增高;(2)奎尼丁使地高辛的總清除率降低約50%,腎清除率和非腎清除率均有所降低。2.6聯(lián)合利福平的降壓藥作用利福平為臨床上應(yīng)用較為廣泛的抗結(jié)核藥物。李高等采用外翻腸囊法、在體動(dòng)物靜脈和腸道給藥法,對(duì)單用地高辛及與利福平聯(lián)用的透膜量及血藥濃度進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合利福平用藥后,地高辛小腸透膜量大幅度提高,血藥濃度明顯升高、清除率下降表明利福平對(duì)地高辛的腸道吸收產(chǎn)生了明顯的增強(qiáng)作用,認(rèn)為利福平可競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp藥泵作用,增強(qiáng)地高辛的透膜量。2.7強(qiáng)心苷類藥物藥物應(yīng)用前后藥動(dòng)學(xué)相互作用的結(jié)果見表1消化系統(tǒng)藥物西沙比利為胃動(dòng)力藥,當(dāng)與地高辛聯(lián)合使用時(shí),地高辛的藥物清除半衰期顯著降低,清除速率常數(shù)和清除率明顯升高,藥時(shí)曲線下面積較之單用地高辛?xí)r降低80.27%,分析其原因可能在于