藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的技術(shù)分析

藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的技術(shù)分析

新藥物上市之初，其安全性信息相對(duì)有限，這主要是由于臨床研究的樣本量有限、年齡、性別、民族、藥物組合的限制以及藥物的限制，使注冊(cè)患者具有嚴(yán)格的要求。此外，由于使用條件的限制、相對(duì)較短的暴露周期、持續(xù)時(shí)間和統(tǒng)計(jì)分析等原因，給藥人員的安全信息相對(duì)有限。一般藥品的批準(zhǔn)上市,是基于特定的適應(yīng)癥,發(fā)現(xiàn)其在上市前研究期內(nèi),對(duì)目標(biāo)人群有正面的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果;但是,并不是所有實(shí)際或潛在的風(fēng)險(xiǎn)都能被發(fā)現(xiàn)。作為一個(gè)整體,有可能亞組人群比目標(biāo)人群有更大的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品的生命周期中是一個(gè)持續(xù)不斷的重復(fù)過程,需反復(fù)評(píng)估藥品的利益/風(fēng)險(xiǎn)比;不斷研究在最小化風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí),發(fā)揮臨床獲益優(yōu)勢(shì)的具體手段;反復(fù)評(píng)估手段的有效性和利益/風(fēng)險(xiǎn)比;為使風(fēng)險(xiǎn)最小化,進(jìn)一步提高利益/風(fēng)險(xiǎn)比,并作出恰當(dāng)?shù)恼{(diào)整。這4步貫穿藥品整個(gè)生命周期,因此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果會(huì)提示,申請(qǐng)人作出有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)最小化的決定。以下就國(guó)外相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理策略進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。1o定義藥物警戒的內(nèi)涵該指南主要是關(guān)于上市申請(qǐng)時(shí)需呈交的安全性說明和藥物警戒計(jì)劃,并就這些方法進(jìn)行說明。WHO定義藥物警戒為“關(guān)于發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和防止不良事件或任何藥物相關(guān)問題的科學(xué)和行為”。該指南適用范圍為新化學(xué)實(shí)體、生物制品、疫苗、已上市藥物的明顯變更(如新劑型、新的給藥途徑、新的生物制品生產(chǎn)過程)以及上市藥物擬增加新的適用人群、適應(yīng)癥、或出現(xiàn)新的嚴(yán)重安全性擔(dān)憂。1.1缺失信息概述安全性說明是對(duì)已證實(shí)的藥物風(fēng)險(xiǎn)、重要潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息進(jìn)行概述,它也可以反映潛在的風(fēng)險(xiǎn)人群和明顯的安全性問題,以保證今后進(jìn)一步研究;并有助于業(yè)界和管理機(jī)構(gòu)確認(rèn)任何特殊數(shù)據(jù)收集的必要性,便于構(gòu)建藥物警戒計(jì)劃。1.2安全性信息登記非臨床安全性說明包括:毒理研究(重復(fù)給藥毒性、生殖/發(fā)育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒和致癌性);一般藥理(心血管包括QT間期延長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)等);藥物相互作用;其他毒性相關(guān)信息或數(shù)據(jù)。臨床安全性說明包括:人體安全性數(shù)據(jù)集的局限性;上市前的未研究人群(如兒童、老齡人群、孕婦或哺乳期婦女、有相關(guān)疾病者如肝腎功能不全、不同臨床試驗(yàn)研究中納入患者病情程度不同、亞組人群和相關(guān)遺傳多態(tài)性、不同人種或血統(tǒng));不良事件(AEs)或不良反應(yīng)(ADRs);已證實(shí)和潛在的相互作用,如“食物-藥物”和“藥物-藥物”相互作用;流行病學(xué);藥理類別作用。1.3般的藥物警戒方法intervizationmorarace藥物警戒計(jì)劃首先應(yīng)基于安全性說明,其主要內(nèi)容包括:①正發(fā)生的安全性問題概要。②日常藥物警戒措施,如保證所有反映到企業(yè)的、可疑不良反應(yīng)信息的系統(tǒng)和過程,以一個(gè)易得到的方式來進(jìn)行收集和比較;加快不良反應(yīng)報(bào)告和定期修訂安全性報(bào)告;持續(xù)監(jiān)測(cè)上市藥物的安全性,包括信號(hào)檢測(cè)、問題評(píng)價(jià)、標(biāo)簽修訂以及和管理機(jī)構(gòu)溝通;根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的其他要求。③安全性問題行動(dòng)計(jì)劃,如發(fā)現(xiàn)的安全性問題;建議的行動(dòng)對(duì)象;建議行動(dòng)的理由;申請(qǐng)人因安全性問題和建議的行為進(jìn)行監(jiān)測(cè);評(píng)價(jià)和報(bào)告的重要事件。④完成行動(dòng)摘要,包括重要事件。目前常用的藥物警戒方法主要有以下幾點(diǎn):①被動(dòng)監(jiān)測(cè)(passivesurveillance),如自發(fā)報(bào)告(spontaneousreports)、案例系列(caseseries);②激發(fā)報(bào)告(stimulatedreporting);③主動(dòng)監(jiān)測(cè)(activesurveillance),如警戒位點(diǎn)(sentinelsites)、藥物事件監(jiān)測(cè)(drugeventmonitoring)、注冊(cè)(registries);④比較性觀察研究(comparativeobservationalstudies);⑤目標(biāo)性臨床研究(targetedclinicalinvestigations);⑥描述性研究(descriptivestudies),如疾病的自然病程(naturalhistoryofdisease)和藥物利用研究(drugutilizationstudy)。2歐盟法上文創(chuàng)估計(jì)在歐盟背景下的應(yīng)用,首先應(yīng)提交藥物警戒和禁忌學(xué)管理決策,mahs,和相關(guān)評(píng)歐盟定義風(fēng)險(xiǎn)管理體系是指一套藥物警戒行為和干預(yù)措施,用于證實(shí)、標(biāo)記、阻止或最小化藥品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),并評(píng)估這些干預(yù)措施的有效性。歐盟現(xiàn)今已立法要求,上市授權(quán)申請(qǐng)人(marketingauthourisationapplicants,MAAs)和營(yíng)銷授權(quán)持有人(marketingauthourisationholders,MAHs)需向管理當(dāng)局提交藥物警戒說明和風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)。風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的目的在于確保某個(gè)特定藥品的目標(biāo)人群,能夠獲益超過風(fēng)險(xiǎn)。2.1“全性說明”和“藥物警戒計(jì)劃”EU-RMP包括以下2個(gè)部分:第1部分主要是“安全性說明”和“藥物警戒計(jì)劃”;第2部分,則是“風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的必要性評(píng)估”和“風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃”(如果有必要,需要其他非日常風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的話)。2.2聯(lián)動(dòng)藥物maa/mahEU-RMP可在藥品生命周期的任何時(shí)間提交,如上市前或上市后。EU-RMP應(yīng)提交的情況有以下幾種:①一個(gè)新的上市申請(qǐng),如含有新活性成分的藥物、一個(gè)類似的生物制劑、一個(gè)經(jīng)參比制劑證實(shí)的存在安全性擔(dān)憂的非專利或復(fù)方藥(ageneric/hybridmedicinalproduct)要求額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)。②除非和管理當(dāng)局達(dá)成一致,在獲許上市中有明顯改變的申請(qǐng)(如新劑量、新的給藥途徑、生物制品的新工藝、適應(yīng)癥的改變)不要求提交。③應(yīng)管理當(dāng)局的要求(上市前或上市后)。④在藥物生命周期的某個(gè)時(shí)間,MAA/MAH主動(dòng)要求證實(shí)藥物的某個(gè)安全性擔(dān)憂。在某些情況下,不屬于以上范圍的產(chǎn)品,通過集中程序?qū)で笠粋€(gè)新的授權(quán),則可能要求一個(gè)EU-RMP,包括:已知的活性物質(zhì)、與參比制劑相比復(fù)方藥品(hybridmedicinalproduct)有著不同風(fēng)險(xiǎn)時(shí)、文獻(xiàn)申請(qǐng)、固定復(fù)方申請(qǐng)。2.3安全聲明安全聲明2.3.1其他毒性信息非臨床安全性說明,有毒理研究(包括重復(fù)給藥毒性、生殖/發(fā)育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒、心臟毒性)、一般藥理(心血管包括QT間期延長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)等)、藥物相互作用和其他毒性相關(guān)信息或數(shù)據(jù)。2.3.2人群和事件的概念臨床安全性說明,包括以下幾點(diǎn):①人體安全性數(shù)據(jù)集的局限性(limitationsofthehumansafetydatabase)為評(píng)估人體安全性數(shù)據(jù)集的局限性,研究人群的規(guī)模大小,應(yīng)采用患者數(shù)量和患者時(shí)間(患者-年、患者-月)來反映藥物暴露量;而且應(yīng)進(jìn)行分層研究,如按人群年齡和性別,或按研究類型(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、開放性臨床試驗(yàn)、觀察性研究)以及其他有關(guān)變量,如劑量、適應(yīng)癥和療程。②上市前未研究人群(populationsnotstudiedinthepre-authorisationphase)應(yīng)討論那些上市前未曾研究或僅進(jìn)行有限研究的人群,以下人群應(yīng)考慮納入(不應(yīng)該被限制):兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、像肝腎功能不好的合并疾病者、在臨床試驗(yàn)中不同研究納入病情程度不同的患者、亞組人群和相關(guān)的遺傳多態(tài)形、不同人種或族群血統(tǒng)的患者。③不良事件或不良反應(yīng)應(yīng)列出重要的已經(jīng)證實(shí)的和潛在的風(fēng)險(xiǎn),并進(jìn)一步描述或評(píng)價(jià);對(duì)于重要的確鑿風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)給出超出的絕對(duì)發(fā)生率和相對(duì)發(fā)生率。④已經(jīng)證實(shí)的藥物間相互作用或食物-藥物相互作用。⑤流行病學(xué)應(yīng)討論發(fā)生率、患病率、死亡率和相關(guān)的合并疾病,并應(yīng)根據(jù)年齡、性別、人種和/或族群血統(tǒng)進(jìn)行分層考慮;同時(shí)還應(yīng)討論不同地區(qū)的流行病學(xué)差異。另外,一些重要的不良事件應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查研究,評(píng)價(jià)藥物適用人群的這些事件發(fā)生率非常有用,如背景發(fā)生率(backgroundincidencerates)。⑥藥理類別作用(pharmacologcalclasseffects)。⑦其他要求。如某種潛在風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是重要的潛在風(fēng)險(xiǎn),那么需在風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)的必要性評(píng)估中,就降低或最小化這種潛在風(fēng)險(xiǎn)的措施進(jìn)行討論。如潛在的藥物過量、潛在的傳染性病原體傳播、潛在的非法目的誤用、潛在的非標(biāo)簽使用、潛在的非標(biāo)簽兒童使用。最后,安全性說明的摘要,應(yīng)包括重要的已經(jīng)證實(shí)和潛在風(fēng)險(xiǎn),以及重要的缺失信息。2.4性的行動(dòng)計(jì)劃藥物警戒計(jì)劃主要有常規(guī)藥物警戒、其他藥物警戒行為和活動(dòng)計(jì)劃、關(guān)注安全性的行動(dòng)計(jì)劃。在藥物警戒計(jì)劃內(nèi),對(duì)于每個(gè)安全性擔(dān)心的行動(dòng)計(jì)劃,應(yīng)根據(jù)以下框架呈交并證明其恰當(dāng)性,①關(guān)注的安全性;②建議行動(dòng)的目的;③建議采取的行動(dòng);④建議行動(dòng)的基本原理;⑤重要事件的評(píng)估和報(bào)告。2.5風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)設(shè)施風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)每一項(xiàng)安全性問題,MAA/MAH都應(yīng)評(píng)價(jià)是否需要采取風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)。有些安全性問題,可能存在藥物警戒性計(jì)劃中的擬定行動(dòng)中,予以充分說明;但對(duì)于其他特別是嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)最小化是必須的。風(fēng)險(xiǎn)最小化措施可能局限于并確保存在的藥品信息中,在標(biāo)簽或包裝的使用注意事項(xiàng)中,出現(xiàn)適當(dāng)?shù)木菊Z也是常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。鼓勵(lì)MAA/MAH考慮潛在的醫(yī)療錯(cuò)誤(如品名、藥品特征、使用說明、給藥途徑和標(biāo)簽等)的可能性,如果藥品上市后,由于服藥錯(cuò)誤導(dǎo)致一些不良反應(yīng)凸增,申請(qǐng)人應(yīng)在EU-RMP的更新中討論這個(gè)問題,并提出減少服藥錯(cuò)誤的措施。2.6風(fēng)險(xiǎn)最小計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)最小化是采用一系列措施減少某個(gè)不良反應(yīng)發(fā)生的可能性或減輕其嚴(yán)重程度。風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃,主要用于減少個(gè)別安全性擔(dān)心的風(fēng)險(xiǎn),并應(yīng)包括日常和其他風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。計(jì)劃應(yīng)列出安全性擔(dān)憂和為此制定的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。2.7第三,風(fēng)險(xiǎn)最小措施在一個(gè)特定的情況下,很難為應(yīng)該使用哪種風(fēng)險(xiǎn)最小化措施提供精確的指南,因?yàn)槊恳豁?xiàng)安全性問題都需要根據(jù)各自情況進(jìn)行認(rèn)真考慮。風(fēng)險(xiǎn)最小化措施需在所有階段向?qū)＜仪‘?dāng)?shù)刈稍?同時(shí)也鼓勵(lì)MAA/MAH在早期開始時(shí),與主管當(dāng)局就如何風(fēng)險(xiǎn)最小化進(jìn)行討論。準(zhǔn)確及時(shí)地就暴露出的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行溝通是藥物警戒的重要部分,風(fēng)險(xiǎn)溝通(riskcommunication)也是風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的一個(gè)重要步驟?；颊吆歪t(yī)療人員都需要準(zhǔn)確、良好地溝通信息,才能了解藥物風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)的藥品使用情況,這也才可以保證選擇最合適的治療。2.8經(jīng)許可經(jīng)營(yíng)銷售許可的限制和條件,也可以用作風(fēng)險(xiǎn)最小化措施之一。2.9信息對(duì)主要事件的影響出現(xiàn)以下情況時(shí),應(yīng)更新EU-RMP:當(dāng)接收的新信息可能影響目前的安全性說明、藥物警戒計(jì)劃或風(fēng)險(xiǎn)最小化措施;60天內(nèi)出現(xiàn)重要事件(藥物警戒計(jì)劃或風(fēng)險(xiǎn)最小化)或研究結(jié)果變得有效;管理當(dāng)局的要求。3建立健全藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)構(gòu),規(guī)范信息共享隨著我國(guó)新注冊(cè)管理辦法的頒布實(shí)施,SFDA專門就《藥品注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定(