姬秋和-T2DM腸道因素

T2DM發(fā)病機制中的腸道因素西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院姬秋和1胰島素分泌反應(yīng)：口服VS靜脈胃腸道存在獨立的胰島素分泌調(diào)節(jié)機制2腸道效應(yīng)（incretineffect）

（incretineffect）Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應(yīng)腸道效應(yīng)腸道是葡萄糖吸收利用的第一關(guān)口腸促胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用腸道與胰腺的外分泌功能密不可分腸道菌群是T2DM重要的環(huán)境因素之一腸道疾病和手術(shù)對血糖穩(wěn)態(tài)的影響腦腸軸——外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶腸胰GnRH可能與糖代謝有關(guān)4一、腸道是葡萄糖吸收利用的第一關(guān)口5餐后血糖

碳水化合物向葡萄糖的分解

粘膜對葡萄糖的吸收

小腸的運動形式

內(nèi)臟血流量

葡萄糖苷酶葡萄糖轉(zhuǎn)運體姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154某些膳食纖維致十二指腸和空腸運動改變抑制收縮活動而增加傳送的長度和速度，可能與餐后血糖高峰降低有關(guān)。Schwartz等：健康人小腸葡萄糖吸收與小腸短距離的緊張性收縮活動有關(guān)DM患者小腸運動異常可能影響葡萄糖的吸收6小腸的運動形式

進食后，小腸運動明顯增加，與運動增加密切相關(guān)的是局部血流量的增加。這種增加與食物的成分、熱卡量等因素有關(guān)。高脂飲食與高碳水化合物飲食相比，會導(dǎo)致更為持久的腸系膜充血。內(nèi)臟血流量

姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154GLP-1由

L-細胞分泌(回腸)GIP由K-細胞分泌(空腸)7二、腸促胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用GIP--葡萄糖依賴性促胰島多肽;GLP-1--胰高血糖素樣肽1ModifiedfromDruckerDJ.CellMetab2006;3:153-65.AppetiteNeuroprotectionEndothelialfunctionCardiacoutputCardioprotectionLiverInsulinsensitivityMuscle

-cellapoptosis

-cellproliferationInsulinbiosynthesisandsecretionGlucagonsecretionPancreas:GlucoseproductionBrainArteryGItractGLP-1HeartGastricemptyingPancreasStomachGLP-1介導(dǎo)的眾多生理性作用食物攝取GLP-1GIP

代謝控制調(diào)節(jié)葡萄糖攝取胰島素抵抗胰高血糖素分泌急性β-細胞功能胰島素分泌慢性β-細胞功能增殖抗細胞凋亡作用

GLP-1相關(guān)藥物紛紛進入臨床應(yīng)用9以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療DPP-4抑制劑（口服給藥抑制原有GLP-1降解恢復(fù)GLP-1生理濃度）西格列汀吉格列汀沙格列汀維格列汀阿格列汀利格利汀GLP-1受體激動劑（皮下注射外源性肽直接作用于GLP-1受體GLP-1受體的藥理濃度）基于GLP-1基于Exendin-4塞瑪魯肽他司魯肽超肽利拉魯肽度拉糖肽阿必魯肽ITCA-650利司那肽艾塞那肽周制劑艾塞那肽三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分胰腺外分泌功能不足與糖尿病密切相關(guān)

患者經(jīng)常同時存在胰腺內(nèi)、外分泌功能障礙

腸道與胰腺的外分泌功能亦密不可分

11

胰液通過胰導(dǎo)管進入腸道參與食物的消化

腸促胰島素的分泌也有賴于各種營養(yǎng)素的正常消化

姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154研究表明：酒精性胰腺炎出現(xiàn)脂肪瀉的患者葡萄糖依賴的促胰島素多肽分泌減少而胰酶替代療法可使其分泌恢復(fù)正常。食物的消化吸收血糖腸道激素的釋放姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--15412三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分NIDDM患者中胰島素分泌與胰腺外分泌功能關(guān)系的初步探討姬秋和,胡紹文,等。中華內(nèi)分泌代謝雜志;1993；04：231(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)

分組n空腹血糖

胰島素基礎(chǔ)值

胰島素峰值

胰島素面積★(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)正常組57

9.33士3.7814.84士10.0346.61士33.4995.69士60.01異常組249.53士2.8411.39士7.0833.65士18.3169.30士36.82★★p<0.05賈洪霞、黃倩、房玉杰、楊文娟、高彬、姬秋和

中華糖尿病雜志

2013年5卷01期

150例糖尿病患者胰腺外分泌功能檢測及相關(guān)因素分析1型糖尿病2型糖尿病對照組P值FE含量394±237502±194576±170<0.01各組胰腺外分泌功能不全（FEC<200g/g）的發(fā)生率各組比較P<0.05四、腸道菌群是2型糖尿病重要的環(huán)境因素之一15BackhedF,DingH,WangT,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2004,101:15718–23.菌群改變可導(dǎo)致小鼠體重明顯增加

常規(guī)培養(yǎng)幼鼠VS無菌小鼠

體脂含量高40%

性腺脂肪含量高47%

將常規(guī)小鼠的腸道菌群移居至無菌小鼠，

2周內(nèi)，無菌小鼠的脂肪量上升約60%，

并發(fā)生胰島素抵抗腸道菌群可作為預(yù)測糖尿病發(fā)病的因子菌群改變導(dǎo)致脂肪酸合成酶（FAS）失活，腸道處于慢性炎癥狀態(tài)，并能有力的預(yù)測糖尿病的發(fā)生糖尿病患者本身存在FAS功能的缺失16WeiX,YangZ,ReyFE,RidauraVK,DavidsonNO,GordonJI,etal.

CellHostMicrobe.

2012;11:140–52.菌群改變導(dǎo)致胰島素抵抗及糖耐量降低的可能機制高脂飲食喂養(yǎng)后的小鼠菌群改變，促使肝臟巨噬細胞（Kuffer細胞）活化，從而導(dǎo)致了肝臟的胰島素抵抗及糖耐量降低17MussoG,

GambinoR,

Cassader

M.DiabetesCare.Oct2010;33(10):2277–2284.Kuffer細胞的減少有助于預(yù)防脂肪肝及胰島素抵抗18采用高脂（A.C）及高糖（B.D）飼養(yǎng)2周的雄性Wistar大鼠，行正葡萄糖-高胰島素鉗夾,分別評估肝糖原輸出（A.C）及胰島素抑制輸出的肝糖原（B.D）HuangW,

MetlakuntaA,etal.

Diabetes.

2010Feb;59(2):347-57.

菌群改變導(dǎo)致體重明顯增加的可能機制：腸道葡萄糖的吸收增加一些不可消化的食物成分中（如由發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸）汲取能量伴發(fā)的高血糖和高胰島素血癥是促進脂肪形成的兩個關(guān)鍵因素

19姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154LeyRE,BackhedF,TurnbaughP,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2005,102(31):11070–5.

LeyRE,TurnbaughPJ,KleinS,etal.Nature,2006,444:1022–3.00與野生型小鼠相比，遺傳肥胖小鼠（ob/ob）腸道內(nèi)擬桿菌門的數(shù)量降低了50%，而硬壁菌門比例相應(yīng)增加。肥胖患者與非肥胖的對照組相比

擬桿菌門的數(shù)量較低

硬壁菌門較高

經(jīng)過52周限制脂肪攝入或限制碳水化合物攝入的飲食治療后，這個比例逐漸恢復(fù)。20PH腸道菌群的組成與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)

免疫細胞CD14/TLR4復(fù)合物

CaniPD,AmarJ,IglesiasMA,etal.Diabetes,2007,56:1761–72.脂多糖高脂飲食雙歧桿菌、擬桿菌屬革蘭氏陰性菌/革蘭氏陽性菌細胞因子21脂多糖可能是這種炎癥反應(yīng)的觸發(fā)因素臨床新思路：是否可使用益生菌降低內(nèi)毒素水平，從而緩解T2DM慢性炎癥反應(yīng)？一項隨機雙盲試驗。120例新診或未進行藥物治療的T2DM患者，隨機分為益生菌組和安慰劑組，治療26周。在基線、4、8、12/13及26周時測定血糖、HbA1c、胰島素、C-肽、血脂、HDL/LDL,TG炎癥及代謝標(biāo)記物研究開始與2013年10月，預(yù)計2015年完成22Alokailetal.Trials2013,14:195第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科雙歧桿菌、黃連素對糖尿病干預(yù)和治療新技術(shù)研究與社區(qū)糖尿病管理示范EffectsofBerberine

HydrochlorideandBifidobacteriuminDiabetesMellitusPreventionandtreatment：anopen-label,multicenter，random,prospective，controlstudy(Huamountainstudy，華山研究）

2013年陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程重大項目

五、腸道疾病和手術(shù)對血糖穩(wěn)態(tài)的影響24內(nèi)分泌細胞數(shù)量腸促胰島素分泌葡萄糖耐受不良

營養(yǎng)素吸收能力腹瀉、食欲減退、消瘦？姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154胃腸術(shù)后正常解剖學(xué)的改變與腸道激素分泌失調(diào)有關(guān)

25

胃繞道手術(shù)（gastricbypass）

部分胃切除手術(shù)(sleevegastrectomy)RYGBP等胃腸手術(shù)可能改善血糖穩(wěn)態(tài)的機制通過增強遠端腸道營養(yǎng)吸收，促進L細胞分泌GLP-1使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)不經(jīng)過近端小腸，從而下調(diào)抗-腸促胰素物質(zhì)的分泌胃生長調(diào)節(jié)素（Ghrelin）分泌異常改變腸道營養(yǎng)敏感性機制，從而改善了胰島素抵抗膽酸干擾其他未知腸道因素的改變，尤其是十二指腸26KeiderA.DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S361-266.doi:10.2337/dc11-s254.關(guān)系？腦—腸—代謝軸腦—控制食物攝取胃腸道—食物吸收外周組織—能量利用及存儲六、腦腸軸——外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶2728腦—腸—代謝軸28NatureClinicalPracticeEndocrinology&Metabolism

(2006)

2,447-45829食欲及能量代謝調(diào)節(jié)途徑胰島、脂肪細胞因子胃腸激素中樞神經(jīng)：下丘腦、腦干迷走神經(jīng)甲狀腺激素30腸道激素分泌部位及作用3031胃腸激素胃生長調(diào)節(jié)素（Ghrelin）胃泌素（Gastrin）PP肽家族：PP-foldpeptides：includePYY,PP縮膽囊素：cholecystokinin(CCK)胰高血糖素樣肽：glucagon-likepeptide1和2(GLP-1，GLP-2)胃泌酸調(diào)節(jié)素：oxyntomodulin(OXM)32腸道激素1.腸道激素是腦—腸—外周組織軸的信使2.腸道激素能夠調(diào)節(jié)食欲、食物分解與吸收、控制能量代謝及儲存。323334胃腸道激素與食欲調(diào)控1.迷走神經(jīng)/體感傳入纖維——腦干孤束核團——下丘腦2.腸道激素——弓狀核——黑皮質(zhì)素——調(diào)節(jié)饑餓感、飽滿感、能量消耗胃腸道激素循環(huán)水平變化可能通過這種途徑導(dǎo)致肥胖。3435Gut-hormoneGhrelin胃壁細胞分泌促進胃酸分泌，胃排空增加食欲，促進腸道能量吸收Obestatin:

Ghrelin抑制劑，與Ghrelin來源于同一多肽鏈，翻譯后剪切不同36Ghrelin調(diào)節(jié)食欲中樞直接作用

第三腦室注入引起攝食行為[2]，且第三腦室旁神經(jīng)元也能表達Ghrelin[1]

外周迷走神經(jīng)通路

外周注射Ghrelin引起食欲，切斷迷走神經(jīng)阻斷這種作用[2]

36CowleyMAetal.(2003)Neuron37:649–661leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:4521–452437Ghrelin外周循環(huán)濃度變化1.能量攝入是血漿Ghrelin濃度的最主要調(diào)節(jié)因素

a.空腹血漿Ghrelin濃度升高，進食后下降[1]b.靜脈滴注長鏈脂肪酸抑制血漿Ghrelin濃度[2]、c.饑餓時Ghrelin濃度短暫升高，且與進食時間無關(guān)371CummingsDEetal.(2001)Diabetes50:1714–17192Feinle-BissetCetal.(2005)AmJPhysiolEndocrinolMetab289:E948–5E953表明Ghrelin在攝食調(diào)控中起到一定作用38Meta分析：obesityV.S.lean體重正常組總Ghrelin高于肥胖組145.53pg/mL(95%CI109.59–181.47,P0.01)38AmJMedSci2011;341(1):48–5539正常體重組活性Ghrelin高于肥胖組

53.22pg/mL(95%CI25.92–80.53,P0.01)39AmJMedSci2011;341(1):48–55.40肥胖個體血漿Ghrelin水平特點1.體重穩(wěn)定的肥胖個體Ghrelin濃度較低，節(jié)食后引起體重下降使血漿Ghrelin濃度升高[1]2.肥胖個體餐后Ghrelin濃度不能下降或下降幅度減小[2]3.肥胖個體不存在Ghrelin抵抗，靜脈注入Ghrelin引起食欲增加的程度與對照個體一樣[3]401.CummingsDEetal.(2002)NEnglJMed346:1623–16302.leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:1068–10713.DruceMRetal.(2005)IntJObesRelatMetabDisord29:1130–1136Ghrelin餐后濃度異?？赡茉诜逝植±砩磉^程中發(fā)揮作用41腸肽激素PYY：飲食后分泌增加，促進能量吸收，抑制胃排空PP：抑制食欲、體重和能量代謝CCK：胰蛋白酶分泌及膽囊收縮，促進食物分解和能量吸收，作用于迷走神經(jīng)，促進小腸蠕動，抑制胃排空42GnRH---新的腸道激素？我們的研究GnRH/GnRH-R1.KhodrGS,etal

FertilSteril,1978,29:523–526;FriessH,etalIntJPancreatol,1991,10:151-159.2.JacobsonJD,etalNeuroendocrinology,1998,67:117.單核細胞腫瘤組織滋養(yǎng)層細胞生殖細胞生殖調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)生長抑制器官生成下丘腦垂體GnRH/GnRH-R的分布43GnRH/GnRH-RGnRH/GnRH-R在消化系統(tǒng)的分布1.黃威權(quán)等.解剖學(xué)報，1990，21：20-30.2.黃威權(quán)等.解剖學(xué)報，1996，27：35-37.3.姬秋和等.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，1998，19：34-37.4.蒲若蕾等.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2001，22：8-11.5.HuangWQ,etal.JAmericanComprehensiveMedicine,2000,2:309-313.6.WangL,etal.Molecular