陳4章單基因遺傳病

第四章單基因病(single–genedisease,monogenicdisease)1第一節(jié)遺傳的基本規(guī)律p24孟德爾（mendelG）一、分離律(lawofsegregation)：生物在形成生殖細胞時，成對的基因彼此分離，分別進入不同的生殖細胞。研究一對基因，位于一對染色體上。AaAa2二、自由組合律(lawofindependentassortment)：生物在形成生殖細胞時，不同對的基因獨立行動，自由組合，有均等的機會組合于一個生殖細胞中。研究2對或以上基因，位于不同對染色體上。AaBbABAbaBab3三、連鎖與互換律（MorganT.H.)連鎖(lawoflinkage)：位于同一染色體上的基因伴隨傳給子代的現(xiàn)象?；Q(lawofcrossing-over)：非姐妹染色單體間片斷的交換。ABCDE4第二節(jié)單基因病的遺傳方式單基因病(single-genedisease)：由單一基因或一對基因控制的疾病。顯性遺傳約5千常染色體隱性遺傳約2千X連鎖顯性遺傳性染色體X連鎖隱性遺傳Y連鎖遺傳約19總計：約8000約4005

一.常染色體顯性遺傳

（AutosomalDominantinheritance,AD)定義：某種性狀或疾病受顯性基因控制，這個基因位于常染色體上，其遺傳方式為AD基因用符號表示，例：A，aAAAaaa作為AD?。篴：正常g;A:致病g。AD病分為若干不同亞型6（一）完全顯性（completedominance)（婚配類型與子女發(fā)病風險）p63

雜合子的表現(xiàn)型與顯性純合子完全相同患者多為Aa,少AA如Aa×aa→1/2子女發(fā)病率發(fā)病可能性Aa×Aa?系譜與系譜符號p60Aa×aaAaaAa1aa1：7（二）AD特征p641）患者雙親之一有病，多為雜合子。2）患者同胞中約1/2是患者，男女發(fā)病機會均等。3）連續(xù)遺傳4）雙親無病，子女般不發(fā)病。例p64短指癥家系8（三）AD病舉例p61例1：家族性結(jié)腸息肉癥狀…ⅠⅡ5Ⅲ1221346123設(shè)：致病基因—B正?；颉猙

BbBbbbBbbb每個孩子各有50%的機會得病910家族性結(jié)腸息肉圖

111213例2：并指癥癥狀…ⅠⅡⅣⅢ一例并指癥的系譜141516例3：Huntingtonchoreap61Aa發(fā)病況：晚，20歲Aa1%發(fā)?。?0歲38%發(fā)??；60歲94%發(fā)病。癥狀：大腦基底神經(jīng)節(jié)變性，致腦萎縮，舞蹈樣動作，進行性→精神異?！悄芩ネ恕V呆，10-20年后死亡。遺傳特點：g位于：4p16.3動態(tài)突變：CAG正常9-34患者36-120↑1712ⅠⅡⅢ118125663421123564753121091247891011131415Ⅳ一例慢性進行性舞蹈病的系譜50歲外顯率---50%70歲外顯率---100%1819例4：Marfansyndrome癥狀：1.瘦高，肢長，蜘蛛足樣指；2.眼：晶狀體脫位；3.心血管疾病…參下頁圖遺傳特點：g位于15q21.1fibrillin-1基因突變括：E缺失、點突變、終止密碼突變其他AD病見p622021二、.常染色體隱性遺傳

（AutosomalRecessive,AR)（一）婚配類型與子代發(fā)病風險p65作為AR?。篈—正常a—致病AA?Aa?aa?Aa×AaAaAaAAAaAaaa1：1：1：1患者1/4，表型正常3/4，其中2/3為攜帶者。2/3攜帶者可能性Aa×aa?22(二)AR遺傳特征1.患者雙親無病，但是攜帶者。2.患者同胞中約1/4是患者，男女均等。3.常見不連續(xù)遺傳。4.近親婚配的后代發(fā)病率高。參下頁系譜2312ⅠⅡⅢ11７８3764510912412813２1Ⅳ634215356９101112131415一例白化病的系譜2425（三）近親結(jié)婚(consanguineousmarriage)指直系血親和三代以內(nèi)的旁系血親。（四）為什么近親婚配后代發(fā)病率高？（AR病發(fā)病風險估計）P701.有共同祖先，近親間具有相同基因的可能性比一般人之間更大。2.以計算說明如人群中致病基因（a)頻率為0.01，則攜帶者頻率為1/50，（a=q,A=p,AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,P2+2pq+q2=1,p+q=1)26隨機婚配子女發(fā)病率：1/50×1/50×1/4=1/10000公式：攜帶者可能性×~=AR病發(fā)病率乘法定律：表親婚配子女發(fā)病率：1/50×1/8×1/4=1/1600（高6倍）3.以聾啞系譜為例計算（參下圖）Ⅲ5×Ⅲ6子女發(fā)病率：1/3×1/3×1/4=1/36Ⅲ5隨機婚配子女發(fā)病率：1/3×1/50×1/4=1/600（高17倍）27例二：先天聾啞設(shè)：致病基因—a正?；颉狝ⅠⅡⅢ1234156123425612ⅣaaAaAaAaAaaaAa2/328概念親緣系數(shù)(coeficientofrelationship)：兩個個體從共同祖先那里得到相同基因的概率。一級親屬：(1/2)親子或同胞P70二級親屬：(1/4)一個人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞間。三級親屬：(1/8)表兄妹、堂兄妹間。29(五）AR病舉例白化病（后述）先天性聾?。ê笫觯㏄KU（苯丙酮尿癥）（后述）嬰兒型多囊腎咨詢者…解釋…1.攜帶者2.1/43.人工授精其他AR病見表P653031三、X連鎖顯性遺傳(X-linkeddominantinheritance,XD)（一）婚配類型與發(fā)病風險XA-致病基因Xa-正?；騒aXaXAXaXaY

XAY女發(fā)病率=男發(fā)病率2倍XAXa×

XaY：子、女各1/2發(fā)病XaXa×

XAY：女兒全發(fā)病，兒正常。32（二）XD病遺傳特征1.女患者多于男患者2.患者雙親之一是患者3.男患者之女是患者4.女患者的子、女各有1/2是患者5.可見連續(xù)遺傳系譜P73（下頁）例：抗維生素D佝僂病(VitaminD-resistantrickets)癥狀：…P73（下圖）致病基因：PHEX,編碼749aa，缺失、置換。位于：Xp22.2-22.1治療：大劑量維生素D和磷酸鹽33一例抗維生素D性佝僂病的系譜ⅠⅡⅢ212345678910111234567891設(shè)：致病基因—XA

正?；颉猉aXAXaXaYXAYXAXa34353637四、X連鎖隱性遺傳(X-linkedRecessiveinheritance,XR)（一）婚配類型與子女發(fā)病風險紅綠色盲癥狀Xq28半合體

設(shè)：致病基因—Xb

正?；颉猉B

XBXBXBXbXbXbXBY

XbY表型?38P攜帶者XBXb

×XBY正常男性XBXb

XBY×

XBXB男患者正常女性F1

XBXBXBXbXBYXbYXb

YXB

F2XBXb

XBY交叉遺傳：男性X染色體上的致病基因只能來自母親，也必定傳給女兒

子女發(fā)病率39XBXb×XbY兒：1/2患者，女：1/2患者，1/2攜帶者XBXB×XbY子女？40

XR遺傳病系譜特點1.患者雙親無病，多為男性患者。2.雙親無病時兒子可能發(fā)病，女不發(fā)病3.患者之兄弟、姨表兄、舅、外祖父、外甥、外孫可能是患者。（交叉遺傳）4.女患者之父？之母？舉例：下頁41例1一例紅綠色盲的系譜交叉遺傳：XXⅠⅡⅢ211234567891012345678XbYXBXBXBXbXBYXbY42例2：血友病（詳后述）一例血友病的系譜ⅠⅡⅢ21234567891011123456789143例3進行性肌營養(yǎng)不良（Duchennemusculardystrophy,DMD)P73癥狀：肌膜透性強，酶滲入血中，肌肉變性……遺傳：DMD基因79E基因重組點突變等產(chǎn)前基因診斷：……？性別診斷？男：？女：？44DMD照片45五、Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)父→兒→孫……例：外耳道多毛癥P7546外耳道多毛癥系譜47第三節(jié)影響單基因病的分析的幾個問題概述主要講AD的幾種亞型基因多效性遺傳異質(zhì)性等48帶致病基因的雜合子在不同的條件下，可以表現(xiàn)正?；虮憩F(xiàn)出不同的表現(xiàn)型。

例1：多指（趾）癥狀……一、不規(guī)則顯性表現(xiàn)度外顯率（irregulardominance)

不外顯：

具顯性致病基因但不發(fā)病的個體49一例多指（趾）的系譜ⅠⅡⅢ125655665523415675665675612345666666555505152相應(yīng)表現(xiàn)型個體×100%帶致病基因個體（Aa）不同表現(xiàn)度：同一基因型的不同個體性狀表現(xiàn)程度的差異例2：成骨不全例3：禿頭外顯率(penetrance)：一定基因型個體所形成的相應(yīng)表現(xiàn)型比率53例：成骨不全

輕：藍色鞏膜較重：藍色鞏膜、多發(fā)骨折重：藍色鞏膜、多發(fā)骨折、耳聾、牙齒半透明54555657

不規(guī)則顯性的原因：

遺傳背景：修飾基因增強基因減弱基因環(huán)境因素總結(jié)：不規(guī)則顯性不表現(xiàn)-------------不外顯可表現(xiàn)，在表型上有差異--------表現(xiàn)度不同雜合子（Aa）58二、基因的多效性(pleiotropy)概念P76一個基因可以決定多個性狀。例：鐮型紅細胞貧血癥…..59三、遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity)指一種性狀由多個不同的基因控制。例：先天性聾啞ddEE×DDee↓DdEe約40種基因，AR70%，AD，XR例智力低、半乳糖血癥、PKU結(jié)論：許多遺傳病有遺傳異質(zhì)性（多種遺傳方式）四、遺傳早現(xiàn)（自）60五、從性遺傳（sex-conditionedinheritance)指基因位于常Cs上，表型男女有別。例1：早禿，AD男Bb,早禿。女Bb,不早禿，BB早禿。

61六、限性遺傳（自）（sex-limitedinheritance)指致病基因的表達僅限于一種性別。例1子宮陰道積水，AR病，女受累。例2男性性早熟，AD病，男受累，女（Aa)無癥，可傳兒，致病。62七、遺傳印記（geneticimprinting)(genomicimprinting)指CS或基因由不同性別的親代傳給子代時可引起不同的表型。1.舉例 疾病CS、基因異常表型Prader-willi綜合征15q11-13父缺肢體短小，智力低，性腺機能低Angelman綜合征15q11-13母缺特殊面容，癲癇Huntington舞蹈病致病基因父源發(fā)病提前Huntington舞蹈病致病基因母