如何合理使用高血壓藥

ShanghaiInstituteofHypertension如何合理使用高血壓藥目前全國高血壓病人數(shù)已超過2億。根據(jù)2002年全國營養(yǎng)與健康調(diào)查，我國高血壓控制率僅為6%。如何正確有效控制血壓已成為重大的公共衛(wèi)生問題。高血壓防治指南及一系列大規(guī)模臨床試驗為高血壓治療提供了合理的治療方案?？垢哐獕核幬锊缓侠響檬歉哐獕嚎刂坡实拖略蛑?。 前言何謂降壓藥物的不合理應用？不符合指南用藥的基本原則藥物治療策略掌握不夠

降壓治療目標降壓達標方式降壓治療時機常見不合理應用范疇五大類抗高血壓藥物：

鈣拮抗劑（CCB）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素受體拮抗劑（ARB）利尿劑β受體阻滯劑

充分了解各類藥物的適應癥和相對優(yōu)勢（相對個體化治療）降壓藥物的適應癥與禁忌癥了解不夠

充分考慮治療對象的個體情況老年人冠心病心力衰竭糖尿病慢性腎病痛風妊娠兒童常用降壓藥種類的臨床選擇特殊人群降壓治療中華心血管病雜志2011;39:579-616患者，男性，70歲，高血壓、冠心病、慢性心功能不全。處方：尼群地平10mg，po.，tid，福辛普利10mg，po.，qd，吲噠帕胺2.5mg，po.，qd。三周后隨訪，血壓140/76mmHg,HR82次/分；活動后感氣急。分析：1）2009ACC/AHA《成人心力衰竭診療指南更新》再次建議β受體阻滯劑（比索洛爾、緩釋美托洛爾、卡維地洛）用于所有癥狀穩(wěn)定的心衰。除非有禁忌癥，該患者應該加用β受體阻滯劑。2）CCB對心衰患者無益，如作為降壓治療必須繼續(xù)使用二氫吡啶類CCB，可選用長效制劑。案例1患者，女性，72歲，發(fā)現(xiàn)血壓升高10年，有吸煙史，高脂血癥，曾查發(fā)現(xiàn)餐后2小時血糖9.2mmol/L。長期服用倍他樂克25mgbid+氫氯噻嗪25mgbid，血壓150-170/80-90mmHg波動。頸動脈超聲提示右側(cè)頸總動脈粥樣硬化斑塊形成。24小時尿蛋白定量186mg。分析：1、該患者有糖脂代謝異常，長期大劑量的β阻滯劑與利尿劑合用對糖脂代謝有一定的不良影響，該患者不適合采用這種聯(lián)合用藥。而且β阻滯劑對老年高血壓患者降壓療效較差。2、CCB+ACEI是適合該患者的聯(lián)合用藥，CCB對于老年單純收縮期高血壓療效好，且有證據(jù)表明，CCB能減緩無癥狀頸動脈粥樣硬化的進展；ACEI雖然對于老年低腎素性高血壓降壓效果較差，但有助于改善糖代謝、減少尿蛋白、保護腎臟，研究表明，ACEI同樣適用于老年高血壓患者。如果CCB+ACEI不能使該患者血壓達標，可加用小劑量利尿劑（如：氫氯噻嗪6.25-12.5mg/d）。案例2許多臨床試驗證實,單藥只能使有限的患者血壓達標。為使降壓效果增大而不增加不良反應，大部分患者需要聯(lián)合用藥。

初始血壓為2～3級高血壓或心血管危險高的患者（亞臨床器官損傷、糖尿病、腎病或相關心血管疾病者）,初始治療即應采用聯(lián)合用藥。小劑量聯(lián)合用藥可以從不同作用機制協(xié)同降壓，同時也使劑量依賴性的不良反應最小化。

藥物聯(lián)合選用不當

中國高血壓指南2010：聯(lián)合降壓方案中華心血管病雜志2011;39:579-616.明確優(yōu)化的聯(lián)合治療方案的推薦提出固定配比復方是治療的新趨勢三藥聯(lián)合推薦：A+C+D

同類降壓藥物的不同藥品不宜聯(lián)合應用，這樣配伍療效不互補，副作用反而增加。

如兩種CCB聯(lián)合應用。使用復方制劑的同時，不合理地加用其中的組分藥物，造成重復用藥。比如在使用含噻嗪類利尿劑的復方制劑基礎上進一步加用噻嗪類利尿劑，有可能因使用較大劑量的噻嗪類利尿劑出現(xiàn)較嚴重的不良反應。

避免同類降壓藥物聯(lián)合

許多降壓藥物的國產(chǎn)仿制品劑量偏低

ARB對心血管的保護作用只有在足夠劑量才能展現(xiàn)優(yōu)勢 藥物劑量不足降壓作用與劑量相關

劑量-效應關系坎地沙坦每天4mg，舒張壓下降4mmHg，每天8mg，舒張壓下降6mmHg，每天16mg，舒張壓下降8mmHg。厄貝沙坦每天75mg，舒張壓下降4mmHg，每天150mg，舒張壓下降5.2mmHg，每天300mg，舒張壓下降6.2mmHg；

替米沙坦40mg有效率46.3%，80mg有效率79.3%

IRMA2:初級終點14.99.75.20246810121416臨床蛋白尿百分比ControlIrbesartan

150mgIrbesartan300mgn=201n=195n=1943個月內(nèi)開始獲益并在整個研究過程中持續(xù)獲益Parving:OralPresentation,ASH,May19,2001RRR=Relativeriskreduction39%RRRP=0.08570%RRRP=0.0004抗高血壓藥依貝沙坦（irbesartan）可顯著延緩2型糖尿病患者糖尿病腎病的進程。VALUE:DesignElectivetitrationtotargetBP(<140/90mmHg)Month 0.5 0 1 2 3 46* 72A10mg+

HCTZ25mgA5mgA10mg+

HCTZ12.5mgA10mgV80

mgV160mgV160mg+

HCTZ12.5mgV160mg+

HCTZ25mgAmlodipine-

basedregimenV160mg+

HCTZ25mg+"Free"add-onA10mg+

HCTZ25mg+"Free"add-onValsartan-

basedregimenScreeningRandomisationEndoftreatmentadjustmentperiodRollover

from

previoustherapy

(92%)*Patientvisitsevery6monthsformonths6–72.JuliusSetal.Lancet.June2004;363.纈沙坦降壓治療對高血壓患者心血管事件的長期評價試驗

纈沙坦劑量為160mg

CHARMAddedPatientswithLVEF<40%andtreatedwithanACE-inhibitorCHARMAlternativePatientswithLVEF<40%andACE-inhibitorintolerantEndpoints(follow-upminimum2years):Primary–Componenttrials:cardiovascularmortalityorCHFhospitalizationPrimary–Overalltrialresults:All-causemortalityCHARMTrialEuropeanSocietyofCardiology20037,601patientswithheartfailure3IndividualcomponentrandomizedtrialswiththeARBcandesartan(4or8mg/day,titratedtotargetdoseof32mg)orplaceboCHARMPreservedPatientswithLVEF>40%withorwithoutACE-inhibitor平均24mg/d對ACEI不能耐受的心力衰竭患者，采用坎地沙坦治療，受試者心血管死亡率或心力衰竭的住院率相對安慰劑組病人降低了23％。SECURE研究證實:應用ACEI的靶劑量可進一步降低頸動脈中層內(nèi)膜厚度，降低心血管事件風險ProgressionMeanMaxIMTSlope(mm/y)0.0220.018Placebo(n=227)Ramipril2.5mg/d(n=232)0.014Ramipril

10mg/d(n=234)37%RelativeReductionP=.028vsPlacEffectofRamiprilWasSignificantAfterAdjustmentforBPandHxHypertensionLonnetal.Circulation.2001;103:919-925.血壓≥160/100mmHg；或高于目標血壓20/10mmHg的高?；颊撸瑥娬{(diào)起始聯(lián)合

藥物劑量與聯(lián)合治療患者，女性，42歲，發(fā)現(xiàn)血壓升高5年，波動于140-160/80-110mmHg。近2年服用：珍菊降壓片1粒，po.，tid，吲噠帕胺2.5mg，po.，qd。反復雙下肢乏力半年，查血鉀最低3.0mmol/l。分析：復方降壓藥中，新型的固定低劑量復方制劑多是以利尿劑為基礎的聯(lián)合用藥，我國傳統(tǒng)的復方降壓制劑中，也大多含有利尿劑的成分，如：珍菊降壓片每片含氫氯噻嗪5mg。在使用這些復方制劑的同時，再加用利尿劑，則會加重低血鉀等藥物不良反應。診治經(jīng)過：排除繼高。停用珍菊降壓片，在服用吲噠帕胺2.5mg，po.qd基礎上，加用厄貝沙坦150mgpo.qd，二周后血壓降至140/85mmHg，血鉀3.8mmol/l。

病例3噻嗪類利尿劑：血脂代謝：對血脂的影響主要是升高總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的水平，應用第一年中會升高5%～7%；血糖代謝：噻嗪類利尿劑在長期治療中可使新發(fā)糖尿病增加3%～4%。ACCOMPLISH研究也對利尿劑提出了尖銳的挑戰(zhàn)。對利尿劑及β阻滯劑認識不足（1）

ChlorthalidonevsAmlodipinePrimaryEndpointRR=0.98p=0.65ALLHAT:PrimaryEndpoint*ChlorthalidoneJAMA2002;288:2981-2997Amlodipine*

*PrimaryEndpoint=FatalCHDornonfatalMIChlorthalidonevsLisinoprilPrimaryEndpointRR=0.99p=0.81ChlorthalidoneLisinoprilALLHAT研究在31000多例高危高血壓患者中，比較了使用鈣拮抗劑（氨氯地平）、ACEI（賴諾普利）、α阻滯劑（多沙唑嗪）及利尿劑（氯噻酮）降低主要心血管事件（致命性冠心病及非致命性心肌梗死）及次要心血管事件中的作用。氯噻酮在降壓及降低主要心血管終點事件、腎臟疾病方面與氨氯地平、ACEI同樣有效，在預防心衰方面優(yōu)于其它3種藥物，在預防中風及次要心血管事件優(yōu)于ACEI及α阻滯劑，但卻顯示可增加新發(fā)糖尿病的風險。

對于2型糖尿病患者，以培哚普利和吲噠帕胺的復方制劑為基礎的強化血壓控制方案，可以使心血管死亡風險減少18%，腎病并發(fā)癥風險減少21%。ADVANCE

研究

HYVET研究30%21%23%39%對80歲以上老年高血壓患者，與安慰劑組相比，吲達帕胺緩釋片（1.5mg/天）組可使各種致死性、非致死性心血管事件及死亡率均顯著降低，兩組間的血鉀、血糖、血肌酐和血尿酸均無顯著差異

低劑量利尿劑的作用和安全性

DHCT劑量血鉀下降低血鉀（<3.5mmol/L發(fā)生率）

50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.2-0.7mmol/L

12.5mg/d0.3mmol/L5%FranseLVJHypertens,2000,18:1149不良反應呈劑量依賴性抗高血壓和用于利尿治療的劑量不同，12.5mg/天HCTZ即可使50%高血壓患者血壓下降2005年《中國高血壓防治指南》推薦噻嗪類利尿劑尤適用于充血性心力衰竭、老年高血壓、單純收縮期高血壓；襻利尿劑適應癥為腎功能不全及充血性心力衰竭等，保鉀利尿劑用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。2009年歐洲高血壓協(xié)會和歐洲心臟病學會推薦，噻嗪類的強適應癥僅限于單純收縮期高血壓、心力衰竭及黑人高血壓；襻利尿劑僅限于終末期腎病、心力衰竭。2010年中國指南修訂版指出，我國常用的噻嗪類利尿劑主要是氫氯噻嗪和吲達帕胺。此類藥物尤其適用于老年和高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎用藥之一。其不良反應與劑量密切相關，故通常采用小劑量。利尿劑共識患者，男性，70歲，診斷為原發(fā)性高血壓10年、2-糖尿病6年，尿蛋白（-），否認痛風史。既往服用多聯(lián)降壓藥血壓控制欠佳，目前服用藥物：貝那普利10mg，po.，qd，硝苯地平緩釋片20mg，po.，bid，替米沙坦40mg，po.，qd，可樂定75ug，po.，tid，血壓仍在160-170/70-80mmHg波動，且伴有雙踝部水腫。分析：1、ONTARGET研究發(fā)現(xiàn)，對于高危心血管患者，ACEI+ARB的心血管益處并不優(yōu)于單用ACEI或ARB，但不良反應的危險增加255%。基于現(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)，僅重度心力衰竭與蛋白尿性腎病患者可以考慮接受ACEI／ARB聯(lián)合治療，該患者沒有必要同時應用這兩類藥物。2、糖尿病患者兩聯(lián)用藥血壓仍不能達標的情況下，除非有禁忌癥，都應該加用利尿劑治療。為使該患者血壓達標，需加用小劑量的利尿劑。診治經(jīng)過：調(diào)整治療方案，加用小劑量利尿劑（鈉催離）后，血壓穩(wěn)定在140-145/65-70mmHg。案例4β受體阻滯劑：2006年6月英國高血壓學會（BHS）發(fā)布《成人高血壓治療指南》的更新版（以下簡稱英國指南），提出了"β阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物"，并將β阻滯劑作為第四線的降壓藥物，由此在學術界引起了不同的反響。循證醫(yī)學證據(jù)結(jié)果不統(tǒng)一阿替洛爾療效不佳的結(jié)論不能簡單類推至其他β受體阻滯劑對利尿劑及β阻滯劑認識不足（2）快速性心律失常（竇性心動過速、房顫）冠心?。ㄐ慕g痛、心梗后）慢性心衰；交感神經(jīng)活性增高，如伴焦慮、緊張交感神經(jīng)活性增高：圍手術期高血壓；高循環(huán)動力狀態(tài)，如甲亢。應選用無內(nèi)在擬交感活性、β1受體選擇性較高或兼有α受體阻滯的β受體阻滯劑。

β阻滯劑適應人群

對合并以下情況的高血壓患者具有不可替代的地位2009年-阻滯劑在心血管疾病應用專家共識注意盡量選用無內(nèi)在擬交感活性、β1受體選擇性較高、或兼有α受體阻斷作用的β阻滯劑。后者不同于傳統(tǒng)非選擇性β阻滯劑，對糖、脂代謝、以及外周血管影響相對較小，可以較安全、有效地應用于糖尿病合并高血壓患者。β阻滯劑與其它藥物的合用在降血壓治療中具有重要意義。在無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應避免大劑量β阻滯劑與噻嗪類利尿劑的單獨聯(lián)合，以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性。對代謝綜合征和易患糖尿病、且無心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如竇性心動過速、心房顫動）的高血壓患者，以及60歲以上的老年患者，不