慢性乙肝指南

<解讀慢性乙型肝炎防治指南>中國(guó)慢性乙肝防治指南

背景:中國(guó)乙肝感染率高,危害嚴(yán)重治療乙肝的藥物和療法多而亂各種廣告宣傳嚴(yán)重誤導(dǎo)患者和公眾近年抗乙肝病毒藥物發(fā)展很快專(zhuān)業(yè)人員也亟需更新觀念目的:規(guī)范我國(guó)乙肝診療,提高我國(guó)乙肝防治水平指南的主要內(nèi)容病原學(xué)、流行病學(xué)及自然史乙型肝炎預(yù)防慢性乙型肝炎的診斷慢性乙型肝炎的治療臨床診斷?有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染攜帶者慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化乙肝相關(guān)肝癌攜帶者?慢性(活動(dòng)性)HBV攜帶者

血清HBsAg和HBVDNA陽(yáng)性，血清ALT和AST正常，肝組織學(xué)檢查一般無(wú)明顯異常。?非活動(dòng)性HBsAg攜帶者-血清HBsAg陽(yáng)性，HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于最低檢測(cè)限，-血清ALT和AST正常，-肝組織學(xué)檢查一般無(wú)明顯異常。慢性乙型肝炎

?

HBeAg陽(yáng)性慢乙肝血清HBsAg、抗-HBe陰性，HBVDNA和HBeAg陽(yáng)性，血清ALT/AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。?HBeAg陰性慢乙肝

血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，

HBVDNA陽(yáng)性，

抗-HBe陽(yáng)性或陰性，血清ALT/AST持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。?隱匿性慢性乙型肝炎-血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽(yáng)性-有慢性乙肝的臨床表現(xiàn)。-可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性-診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷乙型肝炎肝硬化?代償期肝硬化

臨床分級(jí)一般屬Child-PughA級(jí)?？捎休p度臨床癥狀及肝功異常，無(wú)肝功能失代償表現(xiàn)。可有門(mén)脈高壓征，如脾功亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等。?

失代償期肝硬化-臨床分級(jí)一般屬Child-PughB、C級(jí)。-有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。-多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT/AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<60%。HBeAg陰性慢乙肝的發(fā)病率和危險(xiǎn)性?發(fā)病率逐漸上升，國(guó)內(nèi)資料顯示目前HBeAg陰性慢乙肝比例為37-54%1-2?有研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性慢乙肝隨訪6年，1/3的病人發(fā)生肝硬化，而繼續(xù)隨訪4年，該肝硬化人群的死亡率和肝癌發(fā)生率為29％和14％3?亞洲HBeAg陰性乙肝自然史的資料匱乏1.DuHeng,etal.JMedVirol20042.HouJLetal.ChinMedJ20033.Hadziyannis.Hepatology2001

慢性乙型肝炎治療

誰(shuí)應(yīng)該接受治療？何時(shí)開(kāi)始治療？用何藥治療？

治療多長(zhǎng)時(shí)間？主要治療目標(biāo)CHB清除或持久地抑制HBV復(fù)制短期目標(biāo)以減輕肝臟炎癥、預(yù)防肝纖維化和（或）肝功能失代償，確保HBVDNA消失和ALT復(fù)常為主；遠(yuǎn)期目標(biāo)是防止ALT反彈導(dǎo)致肝功能失代償，防止進(jìn)展為肝硬化和（或）肝癌，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。理想的抗病毒治療終點(diǎn)是HBsAg消失，HBV清除，但往往難以實(shí)現(xiàn)。比較可行的治療終點(diǎn)是獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答：HBVDNA抑制、ALT復(fù)常和HBeAg陰轉(zhuǎn)，但目前只有部分病例可達(dá)到此狀態(tài)；現(xiàn)實(shí)的終點(diǎn)：HBVDNA抑制和ALT復(fù)常。任紅.正確認(rèn)識(shí)慢性乙型肝炎的抗病毒治療中華肝臟病雜志2006,14(5);321

抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療抗纖維化治療對(duì)癥治療

慢性肝炎的治療原則

抗病毒治療是關(guān)鍵只要有適應(yīng)癥且條件允許就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療

HBV病毒載量預(yù)示肝癌的死亡率:

FoxChase癌癥中心的隊(duì)列研究(江蘇海門(mén))DNALow(+)RR=1.8(0.5-5.8)DNAHigh(+)RR=9.9(3.2-31.0)DNA(-)生存分布函數(shù)生存時(shí)間(年)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362基于基線HBV病毒載量的HCC死亡率<105c/mLperPCR>105c/mLperPCR持續(xù)抗病毒是主戰(zhàn)場(chǎng)為什么要抗病毒治療？

抗病毒治療的適應(yīng)癥是…？

一般適應(yīng)癥HBVDNA

105拷貝/ml(HBeAg陰性者為

104拷貝/ml)；ALT

2倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應(yīng)

10倍正常值上限，血總膽紅素水平(TBIL)應(yīng)<2倍正常值上限；如ALT<2倍正常值上限，但肝組織病理學(xué)KnodellHAI

4，或中度(G2)及以上炎癥壞死和／或中度(S2)以上纖維化病變注意：對(duì)HBeAg+和HBeAg+患者HBVDNA定量要求不同

單項(xiàng)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)

血清學(xué)應(yīng)答(serologicalresponse)

生化學(xué)應(yīng)答(biochemicalresponse)

組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)

抗病毒治療應(yīng)答的分類(lèi)聯(lián)合應(yīng)答(combinedresponse)

完全應(yīng)答(completeresponse,CR)

部分應(yīng)答(partialresponse,PR)

無(wú)應(yīng)答(non-response,NR)

時(shí)間順序應(yīng)答初始或早期應(yīng)答

(initialorearlyresponse)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答

(end-of-treatmentresponse)持久應(yīng)答(sustainedresponse)維持應(yīng)答

(maintainedresponse)反彈(breakthrough)復(fù)發(fā)(relapse)怎樣判定抗病毒療效？規(guī)范了應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療應(yīng)答(一)單項(xiàng)應(yīng)答

1．病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)：指血清HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限或較基線下降≥2log10。2．血清學(xué)應(yīng)答(serologicalresponse)：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。3．生化學(xué)應(yīng)答(biochemicalresponse)：

指血清ALT和AST恢復(fù)正常。4．組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)：

指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值?？共《局委煈?yīng)答

(二)時(shí)間順序應(yīng)答1.初始或早期應(yīng)答(initialorearlyresponse):治療12周時(shí)的應(yīng)答。2.治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(End-of-treatmentresponse):治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答。3．持久應(yīng)答(sustainedresponse):治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā)。4．維持應(yīng)答(maintainedresponse):在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，或ALT正常。5．反彈(breakthrough):達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBVDNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)ALT升高。有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。6．復(fù)發(fā)(relapse):

達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBVDNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后的再度升高但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高?？共《局委煈?yīng)答

（三）聯(lián)合應(yīng)答(combinedresponse)1．完全應(yīng)答(completeresponse,CR):HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測(cè)不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測(cè)不出(PCR法)。2．部分應(yīng)答(partialresponse,PR):

介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間。如HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA<105拷貝/ml，但無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。3．無(wú)應(yīng)答(non-response,NR):

未達(dá)到以上應(yīng)答者。

目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效抗病毒藥物

干擾素類(lèi)普通干擾素a聚乙二醇干擾素a核苷（酸）類(lèi)似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定

抗病毒治療的推薦意見(jiàn)誰(shuí)應(yīng)該接受治療？何時(shí)開(kāi)始治療？用何藥治療？

治療多長(zhǎng)時(shí)間？慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者代償期乙型肝炎肝硬化患者失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者肝移植患者其他特殊情況的處理對(duì)慢性HBV攜帶者，如肝組織學(xué)≥G2者，需抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或不愿做肝穿，建議暫不治療.對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療.上述兩類(lèi)攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦ALT

2×ULN，可開(kāi)始治療

(II-2).

（一）慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者是否抗病毒治療？

抗病毒治療指征HBVDNA定量

1

105拷貝/ml，ALT水平2－10×ULN者

ALT<2×ULN但肝穿刺檢查顯示G2和/或S2以上病變者對(duì)HBVDNA陽(yáng)性但低于1

105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)病情3個(gè)月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常（二）

HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者

治療藥物與療程IFN

500MU，tiw／qod,sc／im，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)PegIFN

-2a180

g，qw，sc，療程1年(I)拉米夫定100mg，Qd。治療1年時(shí)，如HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥(II)

。阿德福韋酯10mg，Qd

。可參照拉米夫定的療程(II)恩替卡韋0.5mg(拉米夫定耐藥患者為1mg)，Qd

。參照拉米夫定的療程抗病毒治療指征HBVDNA定量≥1

104拷貝/ml，ALT水平2~10×ULN者

ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)≥G2，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療對(duì)達(dá)不到上述推薦的治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療

（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎

因此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)需要較長(zhǎng)期治療，最好選用IFN

(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類(lèi)似物治療。《指南》治療藥物與療程普通IFN

500萬(wàn)IU，tiw,qod,sc,im,療程至少1年(I)PegIFN

-2a180

g，qw，sc，療程至少1年(I)阿德福韋酯10mg,每日1次口服，療程至少1年。當(dāng)監(jiān)測(cè)3次(每次至少間隔6個(gè)月)HBVDNA(PCR法)測(cè)不到和ALT正常時(shí)可以停藥(II)拉米夫定100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點(diǎn)同阿德福韋酯(II)恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。療程可參考阿德福韋酯

HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA

105

拷貝/ml

(HBeAg陰性者為HBVDNA

104拷貝/ml)ALT正常或升高治療目標(biāo)：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生（四）代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療指征拉米夫定100mg，每日1次口服。無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯10mg，每日1次口服。無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素

因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)

治療藥物干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證

(Ⅱ)在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)藥物(II-2)體會(huì)