天然海洋藥物詳解

天然海洋藥物10/7/20231.海洋資源占地球面積71%的海洋里生活著約40萬(wàn)種生物，是地球生物物種總數(shù)的80%。生長(zhǎng)在海洋這一特殊環(huán)境(高鹽、高壓、缺氧、缺少陽(yáng)光等)中的海洋生物，在其生長(zhǎng)和代謝過(guò)程中，產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)并具有特殊生理活性和功能的物質(zhì)，是開發(fā)新型海洋藥物和功能食品的重要資源。10/7/2023世界海洋生物總產(chǎn)值：

1969年為130億美元

1982年為3400億美元

1992年為6700億美元

2000年約達(dá)1.5萬(wàn)億美元10/7/2023公元前3世紀(jì)的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有以烏賊骨為碗、飲以鮑魚汁治療血枯。從我國(guó)最早的藥物專著《神農(nóng)本草經(jīng)》、李時(shí)珍的《本草綱目》到清朝的《本草綱目拾遺》，歷經(jīng)2000多年，共收錄海洋藥物110余種，成為我國(guó)中醫(yī)中藥寶庫(kù)中的一個(gè)重要組成部分。近代的《全國(guó)中草藥匯編》收錄了海洋藥物166種。《中草藥大辭典》亦收錄海洋藥物144種。

10/7/2023開發(fā)利用海洋生物資源：

1945年從海洋污泥中分離到頂頭孢霉菌，從中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素，以后發(fā)展成系列的頭孢類抗菌素，這一研究成果可認(rèn)為是海洋藥物開發(fā)最早的成功實(shí)例。從海綿中發(fā)現(xiàn)了抗病毒藥物ara-A。上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)了河豚毒素并確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)，相繼完成了河豚毒素的人工合成。

1969年Spraggins從加勒比海的柳珊瑚Pkexaura

homomakka中分離獲得前列腺素15R-PGA2。

10/7/2023隨后各國(guó)學(xué)者相繼開展海洋生物抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、防治心腦血管病、抗艾滋病等活性成分的研究。在過(guò)去的幾十年間，大約1萬(wàn)多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請(qǐng)專利的新化合物約300多種。在已發(fā)現(xiàn)的這些化合物中，不僅包括了陸生生物中已存在的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型，而且還存在很多特殊的新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)類型。從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了一系列高效低毒的抗腫瘤化合物。

10/7/20232海洋天然產(chǎn)物的研究領(lǐng)域分類2.1按藥理活性分類根據(jù)藥理活性海洋天然產(chǎn)物研究的10個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。2.2按化合物結(jié)構(gòu)分類根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)海洋天然產(chǎn)物分為多種。10/7/20232.1按藥理活性分類

海洋抗癌藥物研究海洋心腦血管藥物研究

海洋抗病毒藥物研究海洋抗衰老藥物的研究

海洋消化系統(tǒng)藥物研究10/7/2023海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究。海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究。海洋免疫調(diào)節(jié)作用藥物研究。其他海洋藥物研究（如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過(guò)敏藥物）。海洋功能食品的研究開發(fā)。10/7/2023幾個(gè)抗癌的海洋藥物：膜海鞘素（DidemninB）苔蘚蟲素(Bryostatin)海兔毒素（Dolastatin)海綿多羥基內(nèi)酯（Discodermolide）10/7/2023（1）膜海鞘素B

1978年Rinctlart從加勒比海膜海鞘科—(Jidemn心ftc)被囊動(dòng)物Trididemnumsolidum中分離出了一些具有顯著抗病毒活性的化合物，命名為膜海鞘素A、B、C、D和E（didemninA，B，C，D和E）。5種化合物的區(qū)別僅在結(jié)構(gòu)末端(R)的取代基．而不同的取代基與生物活性密切有關(guān)。末端為乳酰基脯氨酸的膜海鞘素B抗病毒活性比末端為N-甲基亮氨酸的膜海鞘素A強(qiáng)l0倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明膜海鞘素B雖有抗病毒作用，但毒性相當(dāng)大。10/7/202310/7/2023（1）膜海鞘素B膜海鞘素A和B除了抗病毒以外尚具有很強(qiáng)的殺滅細(xì)胞的作用。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明膜海鞘素B的細(xì)胞毒作用（即殺滅細(xì)胞的作用）比膜海鞘素A大10倍。動(dòng)物體內(nèi)抗癌作用亦較A強(qiáng)。250kg被囊動(dòng)物中分離得到25g膜海鞘素B，供美國(guó)癌癥研究所進(jìn)行系統(tǒng)的藥效學(xué)和毒理研究以及Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)。膜海鞘素B為第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗癌海洋天然化合物。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)膜海鞘素B對(duì)非何杰金淋巴瘤和中樞神經(jīng)瘤（星形細(xì)胞瘤／成膠質(zhì)細(xì)胞瘤）有一定的療效。10/7/2023（1）膜海鞘素B鑒于膜海鞘素B在被囊動(dòng)物中的含量甚微，國(guó)外學(xué)者進(jìn)行了膜海鞘素B的半合成和全合成及結(jié)構(gòu)改造研究，發(fā)現(xiàn)一種同系物去氫膜海鞘素B的抗癌活性為膜海鞘素B的6倍。10/7/2023（2）Bryostatin1

1968年P(guān)ettit從墨西哥海灣一種海洋苔薛動(dòng)物總合草苔蟲中提取到具有顯著抗癌活性的物質(zhì)，可使患PS白血病細(xì)胞小鼠的存活期延長(zhǎng)一倍。然而由于樣品來(lái)源和分離技術(shù)問(wèn)題，未能從中分離得到其抗癌活性成分。1972年從墨西哥海灣未能再次找到具有抗癌活性的苔薛動(dòng)物。在此期間發(fā)現(xiàn)加利福尼亞海灣苦藥動(dòng)物的提取液顯示很強(qiáng)的抗癌活性。10/7/20231976年從采自加利福尼亞海灣的苔葬動(dòng)物中也提取到有很強(qiáng)抗癌活性的物質(zhì)。生物分類學(xué)研究表明，這種苔螢動(dòng)物也是總合草苔蟲，說(shuō)明東太平洋有著豐富的總合草苔蟲資源，可為其抗癌成分的研究提供足夠的樣品來(lái)源。1982年Fettit采集了500kg總合草苔蟲，從中分離到0.12g粗大的平行六面體結(jié)晶，命名為Bryostatinl。應(yīng)用單晶x衍射技術(shù)測(cè)定了化學(xué)結(jié)構(gòu)。此后Pettit對(duì)墨西哥海灣、加利福尼亞海灣和日本Sagami海灣的總合草苔蟲進(jìn)行化學(xué)成分的研究，共分離得到15種化合物，命名為Bryostatin1一Bryoststin13和A、B。10/7/202310/7/2023這些化合物均具有苔蘚吡喃環(huán)骨架，具有顯著的抗癌活性。其中Bryostatin1的活性最強(qiáng)，可選擇性地抑制人體癌細(xì)胞，如白血病、腎癌、黑色素瘤和肺腺癌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明不同計(jì)量使患P388淋巴細(xì)胞白血病小鼠的存活期延長(zhǎng)52％－96％，患卵巢肉瘤M531小鼠的存活期延長(zhǎng)31％－68％。美國(guó)癌癥研究中心對(duì)Bryosatin1顯著的抗癌活性極為關(guān)注，并于1990年進(jìn)行了人的I期臨床試驗(yàn)，首例黑色素瘤患者經(jīng)5年治療后仍生存，兩例卵巢癌患者用合適的治療劑量，3年后仍生存，又觀察了6例患有非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤和腎癌患者。10/7/2023（3）Dolastatin類化合物公元60年代古羅馬自然科學(xué)家就記載了有關(guān)印度洋海兔的生理活性。對(duì)于地中海海兔Dolabella的毒性也早有文獻(xiàn)記載。1972年又是Pettit發(fā)現(xiàn)印度洋毛里求斯海兔的提取液具有顯著抗癌活性。1982年自l000kg海兔中分離得到28.7mg抗癌活性很強(qiáng)的化合物，命名為Dolastatinl0。

10/7/2023（3）Dolastatin類化合物該復(fù)雜化合物的全合成，制備了l3g樣品進(jìn)行臨床試驗(yàn)。1995年11月進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。在此期間從合成的Dolastatin10類似物中選擇了AuristatinPE，在日本進(jìn)行7例Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

10/7/2023（3）Dolastatin類化合物自海兔中還分離得到多種Dolastatin類化合物，其中Dolastatin11為新類型的環(huán)肽，具有獨(dú)特的活性。美國(guó)腫瘤研究中心已于1995年3月將其列入臨床前研究。10/7/2023（3）Dolastatin類化合物類似物Dolastatin15也是抗癌活性極強(qiáng)的化合物，目前正進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其合成類似物L(fēng)Ul03793已于歐洲進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。而在美國(guó)即將進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。10/7/2023（4）Ecteinascidin743l969年Sigel等就報(bào)道了加勒比海中的一種被囊動(dòng)物的提取物對(duì)P388白血病小鼠顯示顯著抗癌活性。1982年又發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)作用，但未能從中分離得到其活性成分。1986年Rinehart從該被囊動(dòng)物中分離得到6種化合物，其中Ecteinascidin743的量最高。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該化合物對(duì)P388白血病、Bl6黑色素瘤和M5076卵巢癌等腫瘤模型均有顯著活性，該化合物目前已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。10/7/2023（4）Ecteinascidin743

10/7/20232海洋生物中的抗病毒成分

（1）Eudistomin類化合物l978年Rinehart遠(yuǎn)征加勒比?？疾旌Ｑ笊飼r(shí)發(fā)現(xiàn)一種抗病毒活性最強(qiáng)的群體被囊動(dòng)物Eudistomaolivaceum。其粗提取物均能抑制猴腎細(xì)胞中單純皰疹病毒Ⅰ型所形成的斑塊而幾乎無(wú)細(xì)胞毒作用。從活性最強(qiáng)和較強(qiáng)的部位分離得到17種化合物，抗病毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明EudistominE、C、K、L，具有顯著抗病毒活性。10/7/2023（2）Avarol及其類似物

1974華Minale從一種海洋生物貪婪屈海綿中分離得到一個(gè)新結(jié)構(gòu)類型的化合物Avarol。1985年Muller發(fā)現(xiàn)該比合物及其氧化產(chǎn)物Avarone具有顯著的抗白血病作用且毒性低。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)二者具有抗艾滋病病毒(HIV)活性和免疫調(diào)節(jié)作用。10/7/2023（2）Avarol及其類似物研究者們一方面在進(jìn)行人工合成及結(jié)構(gòu)改造，另一方面在海洋生物中尋找結(jié)構(gòu)類似的天然產(chǎn)物，并自紅海海綿中又分離出一個(gè)倍半萜醌稱為Ilimaquinone的化合物亦具有抗HIV活性10/7/20233海洋毒素

（1）河脈毒素在1909年日本的田原氏報(bào)道從河脈卵巢中分離得到一種毒素，命名為河脈毒素；1952年津田分離得到純的結(jié)晶性毒素；1964年美國(guó)的Woodward、日本的津田和平田同時(shí)報(bào)道了河脈毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)；Woodward采用了單晶x衍射方法確證了結(jié)構(gòu)；1972年已完成了其全合成工作；10/7/2023（1）河脈毒素TTX