中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床診斷與治療

1中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床診斷與治療

Theprogressionofdiagnosis

forInfectiousDiseasesofthecentral

NervousSystem2內(nèi)容提要CNS病毒性感染CNS細(xì)菌性感染

CNS真菌及寄生蟲感染概述其它感染

CNS感染3一、概述各種生物性病原體引起腦或/和脊髓實質(zhì)或/和膜急慢性炎癥性疾病。全身感染中毒癥狀；腦實質(zhì)損害(出現(xiàn)意識障礙、運動障礙、精神癥狀、認(rèn)知功能損害及癲癇)；腦膜損害出現(xiàn)腦膜刺激癥狀；顱高壓癥狀。腦炎、腦膜炎、腦膿腫、感染性動脈瘤、髓鞘脫失、腦水腫、肉芽腫和囊腫等。定義病理損害臨床表現(xiàn)診斷方法1、CSF外觀及壓力、常規(guī)生化、細(xì)胞學(xué)、病原菌及免疫學(xué)檢查；2、PCR是檢測病原菌的只有方法；3、CSF培養(yǎng)；4、EEG；5、影像學(xué)檢查。4鄰近器官直接擴(kuò)散血液源性侵入CNS感染的侵入途徑神經(jīng)干逆行感染5中樞神經(jīng)感染的分類按受累部位：腦和/或脊膜炎；腦炎；腦膜腦炎；腦脊髓炎目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)，多采用ICD-10分類方法按病原體：病毒性；細(xì)菌性；真菌性；寄生蟲性等(ICD-10)按病理特點：包涵體性；出血性；壞死性和脫髓鞘性等按起病及病程：急性；亞急性和慢性等按流行情況：流行性及散發(fā)性6研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)（1）2008年9月10-13日法國巴黎會議“神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病發(fā)病機(jī)制與世界性影響”現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)（1）7Infectiousdiseasesofthenervoussystem:Pathogenesisandworldwideimpact.Paris,France10-13September2008焦點問題：tuberculosismeningitisandcerebralmalariaHIV-associatedneurocognitivedisordersHumanAfricanTrypanosomiasis(HAT)MycobacteriumlepraemanydeadlycasesofrabiesstilloccurinAfrica,IndiaandChina。81981-2006年神經(jīng)系統(tǒng)感染因子回顧9二、病毒性感染10（一）概念是指由各種病毒感染引起腦或/和脊髓的實質(zhì)或/和膜炎癥性病變。11常見CNS感染的病毒種類DNA病毒皰疹科病毒乳多空病毒-PMLE痘病毒腺病毒-某些腸道病毒細(xì)小病毒組RNA病毒無包膜病毒:小RNA腸道病毒披膜病毒：正粘病毒-感冒病毒副粘病毒-麻疹病毒、腮腺炎病毒蟲媒病毒-黃病毒等風(fēng)疹病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒-HIV/RNAoncovirus沙粒病毒及彈病毒病毒種類慢病毒尋常性病毒：SSPEPRP、PMLE、SDL非尋常因子感染：朊蛋白病疑似病毒感染邊緣葉腦炎、Rasmussen腦炎其它：HIV感染12（二）皰疹科病毒分類(1)α-HV屬于立即早期型;

常見的嗜神經(jīng)病毒特點：繁殖周期極短、迅速破壞宿主細(xì)胞、潛伏于感覺神經(jīng)節(jié)；包括HSV-I；HSV-II；VSV等。β-HV屬于早期型特點：只侵犯人類器官；繁殖周期長；有形成巨細(xì)胞的特性；潛伏于分泌腺、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織及腎臟包括：CMVΓ-HV屬于晚期型特點：感染某些靶細(xì)胞；常潛伏于淋巴樣組織，可在體外淋巴母細(xì)胞中復(fù)制包括：EBV根據(jù)病毒復(fù)制的基因表達(dá)特性分α、β、γ三型13人皰疹科病毒分類(2)14皰疹科病毒CNS感染（1）單純皰疹病毒herpessimplexvirusHSV：是一種嗜神經(jīng)病毒，感染CNS后常侵犯大腦額葉顳葉及邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血壞死。稱為單純皰疹病毒性腦炎herpessimplexencephalitisHSE，又稱包涵體腦炎。流行病學(xué)：國外統(tǒng)計為0.4-1/10萬；國內(nèi)約占病腦的20%-68%；占全部腦炎的5%-20%。病因及發(fā)病機(jī)制：90%為HSV-Ⅰ感染，HSV-Ⅱ感染只占6%-15%；HSV的核心為雙鏈線狀DNA，其包膜為典型類脂雙層膜，膜的糖蛋白具有獨特抗原性，決定病毒株的特異性。15HSV-Ⅰ侵犯CNS的機(jī)制潛伏與復(fù)制逆神經(jīng)播散HSE免疫力降低↓口咽部原發(fā)感染HSV侵犯CNS的機(jī)制（1）原發(fā)感染16HSV-Ⅱ侵犯CNS的機(jī)制復(fù)制與潛伏骶神經(jīng)節(jié)新生兒感染新生兒HSE分娩生殖器粘膜原發(fā)感染HSV侵犯CNS的機(jī)制（2）17HSE的臨床聯(lián)系18臨床表現(xiàn)（1）急性或亞急性起病發(fā)生于任何年齡、性別無差異可能出現(xiàn)的癥狀：前驅(qū)癥狀：上感、發(fā)熱、頭痛、肌痛、乏力?患者皰疹，尤其是口唇發(fā)熱：約90％的病例，可達(dá)40℃～41℃，退熱藥效果差，也有不發(fā)熱者（10％）以局灶性腦炎為特征：局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害（1/3病例有偏癱）、涉及顳葉的局灶性癇性發(fā)作、頭痛、行為改變、人格改變、發(fā)熱、意識障礙（意識模糊）19臨床表現(xiàn)（2）可能出現(xiàn)的癥狀：精神癥狀：達(dá)70％～85％，表現(xiàn)為人格改變、緘默、懶散、不主動進(jìn)食、煩躁、記憶力減退、行為異常、幻覺、妄想意識障礙：定向力障礙、嚴(yán)重者昏迷抽搐：多種形式偏癱高顱壓，甚至腦疝錐體外系癥狀腦膜刺激征、腦干炎20【輔助檢查】血常規(guī)：WBC↑、中性粒細(xì)胞↑，ESR↑CSF：壓力↑；2/3患者細(xì)胞數(shù)↑，一般為50～150

106/L，可達(dá)1000106/L，以淋巴細(xì)胞為主，有時可見中性粒細(xì)胞增多；少數(shù)可有紅細(xì)胞，離心可見黃變；蛋白含量多數(shù)↑；糖和氯化物多數(shù)正常，少數(shù)↓EEG：彌漫性高幅慢波，或局灶性異常頭MRI:額顳葉損害最常見。21其它皰疹科病毒CNS感染（2）帶狀皰疹病毒性腦炎：臨床較少見。常見于老年患者，見于Ⅴ1支眼部及Ⅷ感染后逆神經(jīng)播散至腦。前者一般癥狀重，死亡率高。臨床以呈節(jié)段分布的水泡樣皮疹+神經(jīng)根痛+腦損害，少數(shù)并發(fā)節(jié)段性脊髓炎和腦血管炎為特點。（3）巨細(xì)胞病毒性腦炎：發(fā)生于免疫功能缺陷的人群，成人常表現(xiàn)為彌漫性腦功能損害，有的出現(xiàn)偏癱及癲癇發(fā)作。而視網(wǎng)膜損害具有特異性。（4）Epstein-BarrEBV病毒感染:即傳染性單核細(xì)胞增多癥。是EBV自然狀態(tài)下只感染人的B淋巴細(xì)胞后潛伏，常見于青少年，發(fā)病后可見發(fā)熱頭痛，全身淋巴器官腫大非典型淋巴細(xì)胞增多，馬RBC異嗜性抗體及輕度一過性肝炎。（5）Mollaret腦膜炎：一般認(rèn)為是與病毒感染有關(guān)，多種文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)其與HSV病毒潛伏于三叉神經(jīng)半月節(jié)或脊神經(jīng)節(jié)中反復(fù)感染復(fù)發(fā)有關(guān)。225、細(xì)小病毒感染細(xì)小病毒家族包括：貓瘟病毒、犬細(xì)小病毒、阿留申群島水貂病病毒、豬細(xì)小病毒、腺病毒以及細(xì)小病毒B19等。病毒屬于帶衣殼的DNA病毒。寄生在RBC中造成急慢性感染癥狀。細(xì)小病毒B19感染引起的常見疾病是第十五?。‵ifthdisease），表現(xiàn)為雙頰部掌摑樣皮疹、關(guān)節(jié)炎、一過性肝炎以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。CNS累及表現(xiàn)為：無菌性腦膜炎、腦炎而出現(xiàn)豐富的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。23（三）RNA病毒感染241、腸道病毒感染腸道病毒71感染：屬于小RNA腸道病毒，結(jié)構(gòu)類似于CoxA16病毒。主要累及手足口臀四部位的皮疹，并且皮疹具有“四不”特征。是目前手足口病最常見的致病病毒。但少數(shù)病人出現(xiàn)CNS累及，導(dǎo)致無菌性腦膜炎、急性弛緩性麻痹和菱腦膜腦炎。并且可以出現(xiàn)肌陣攣、震顫和共濟(jì)失調(diào)。注：引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種(型)，柯薩奇病毒A組的16、4、5、9、10型，B組的2、5型，以及腸道病毒71型均為手足口病較常見的病原體，其中以柯薩奇病毒A16型(CoxA16)和腸道病毒71型(EV71)最為常見。

25NeurologicComplicationsinChildrenwithEnterovirus71Infection(NEnglJMed1999;341:936-42.)

26EV71病毒感染CNS累及表現(xiàn)為菱腦膜腦炎272、正粘病毒-流感病毒流感病毒：屬于正粘病毒，呈球形，自外而內(nèi)可分為包膜、基質(zhì)蛋白以及核心三部分。根據(jù)其包膜上兩種非常重要的糖蛋白-血凝素和神經(jīng)氨酸酶命名為HnNn。根據(jù)核蛋白分為甲乙丙型；其中香港流感病毒為H3N2甲型，而目前流行的高致病型禽流感病毒為H5N1。流感病毒感染后CNS累及主要表現(xiàn)為感染中毒性腦病，一般死亡率很高。28近百年流感病毒流行情況29流行性感冒病毒與禽流感病毒303、風(fēng)疹病毒披膜病毒科，是限于人類的病毒。電鏡下多呈球形，直徑50～70nm的核心，風(fēng)疹病毒的抗原結(jié)構(gòu)相當(dāng)穩(wěn)定，現(xiàn)知只有一種抗原型。風(fēng)疹病毒可在胎盤或胎兒體內(nèi)生存增殖，產(chǎn)生長期，多系統(tǒng)的慢性進(jìn)行性感染。CNS累及表現(xiàn)為：進(jìn)行性風(fēng)疹性全腦炎，是少見的風(fēng)疹病毒感染后致死性疾病。一般于感染4-14年才出現(xiàn)癥狀，發(fā)病年齡多在10-14歲。表現(xiàn)為進(jìn)行性智能減退、行為異常、錐體束及錐體外系癥狀，最后發(fā)展至完全性癡呆和痙攣狀態(tài)。314、蟲媒病毒感染以蚊和蜱為主要傳播媒介；人畜共患，具有潛在流行危險；病原體為節(jié)肢動物源性病毒；流行特征具有區(qū)域性，但目前隨著經(jīng)濟(jì)全球化，人員流動性加大，疾病擴(kuò)散的區(qū)域性被弱化。32蟲媒病毒腦炎及地理分布：中國常見乙腦和蜱傳腦炎33黃病毒感染及地理分布34黃病毒腦炎的流行病學(xué)35流行性乙型腦炎國際上稱為日本乙型腦炎，我國統(tǒng)一稱為流行性乙型腦炎。是乙腦病毒引起的CNS急性傳染病，簡稱乙腦。俗稱大腦炎。流行病學(xué)：溫帶見于7-9月份，熱帶常年發(fā)??；兒童最多，但隨著疫苗接種的普及，兒童患者明顯下降而老年患者發(fā)病率增高。大部分為隱性感染，少數(shù)發(fā)病，日本統(tǒng)計為500:1。臨床表現(xiàn)：以高熱、意識障礙、抽搐、呼吸衰竭和腦膜刺激征等。分四期：初熱期、極期、恢復(fù)期和后遺癥期；按病情可分四型：輕型、普通型、重型和爆發(fā)型。常遺留帕金森綜合癥。病因?qū)W診斷：急性期特異性血清IgM抗體+;CSF及腦組織在部分死亡患者可以分離出病毒。36流行性乙型腦炎病原學(xué)及臨床聯(lián)系37三種黃病毒腦炎基底節(jié)損害的區(qū)別38蜱傳腦炎——森林腦炎在我國東北及西北原始森林地區(qū)，多在5-7月春雨季節(jié)發(fā)病，又稱為伐木者腦炎。病原體是蟲媒病毒B組蜱傳腦炎病毒復(fù)合群的一型，嚙齒動物與蜱均可為病毒宿主，全溝硬蜱是其傳播媒介。本病常為隱性感染，發(fā)病率約20/10萬，感染后累及CNS，病變涉及大腦、腦干及上頸髓的廣泛炎性病變，感染后期表現(xiàn)為增殖性病變。臨床表現(xiàn)：高熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征、意識障礙伴頸部、肩胛部及上肢近端弛緩性癱瘓。延髓累及迅速出現(xiàn)呼吸衰竭。病死率高達(dá)20-25%。20-30歲年輕男性常見。395、逆轉(zhuǎn)錄病毒——RNAoncovirusandHIVHTLV-Ⅰ：熱帶痙攣性截癱HTLV-Ⅱ：慢性T淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤HTLV-Ⅲ：淋巴瘤相關(guān)病毒

RNAoncovirus即RNA致腫瘤病毒——人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒（HTLV）HIV感染——慢病毒40熱帶痙攣性截癱-tropicalspasticparaparesisTSP是HTLV-Ⅰ感染導(dǎo)致慢性進(jìn)行性自身免疫疾病，又稱為HTLV相關(guān)性脊髓病(HTLV-ⅠassociatedmyelopathyHAM)。因TSP與HAM是同一疾病，故統(tǒng)一命名為HAM/TSP。由于HTLV-Ⅰ是RNA病毒，具有嗜T淋巴細(xì)胞及神經(jīng)組織的雙重特性，性接觸是其主要的傳播途徑，另外母嬰傳播、輸血及惡劣的居住環(huán)境也是其傳播的重要條件。本病發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為可能是HTLV-Ⅰ直接侵襲神經(jīng)組織，或HTLV-Ⅰ感染后改變其自身抗原性在神經(jīng)組織引起免疫反應(yīng)。臨床特點：隱襲性起病、多于中年發(fā)病、進(jìn)行性加重而無緩解復(fù)發(fā)，出現(xiàn)痙攣性截癱或輕截癱伴括約肌障礙。感覺異?？梢灾饾u緩解。診斷：CSF淋巴細(xì)胞增多、CSF檢測出新碟呤、血和CSF抗HTLV-Ⅰ抗體效價升高、CSF寡克隆帶+、皮質(zhì)激素有效等。41（四）慢病毒感染常見慢病毒感染分類尋常性病毒非尋常因子疑似病毒HIV感染包括RNA及DNA病毒感染亞急性硬化性全腦炎進(jìn)行性風(fēng)疹性全腦炎進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病綿羊脫髓鞘性白質(zhì)腦病朊蛋白感染亞急性海綿狀腦病Kuru病致死性家族性失眠癥Gerstmann-----Straussler綜合癥未確定病因的疑似病毒邊緣葉腦干小腦炎Rasmussen腦炎逆轉(zhuǎn)錄嗜神經(jīng)病毒原發(fā)性CNS感染繼發(fā)性CNS感染繼發(fā)CNS腫瘤繼發(fā)腦血管病AIDS癡呆綜合癥AIDS脊髓病AIDS藥物相關(guān)疾病42慢病毒感染（1）尋常性病毒：1、亞急性硬化性全腦炎——麻疹缺陷病毒感染所致，多為麻疹變異菌株，一般為衣殼M蛋白突變造成變異病毒不能出芽，人體不能通過B細(xì)胞及T細(xì)胞免疫機(jī)制清除病毒而蓄積致病。病理損害一般開始于皮層灰質(zhì)，進(jìn)而累及皮層下灰白質(zhì)。臨床特征：好發(fā)于兒童及青少年，隱匿性起病，典型者2年前多有麻疹感染史。極少數(shù)報道有的無感染史并且正常疫苗接種后發(fā)病。慢性進(jìn)行性進(jìn)展的臨床癥狀，一般初期表現(xiàn)為性格異常，學(xué)習(xí)成績下降；隨之出現(xiàn)行為異常及智能障礙、運動障礙。晚期以去大腦/皮層強直狀態(tài)。診斷：血清及CSF麻疹病毒IgG抗體滴度明顯升高；EEG：進(jìn)行性加重慢波至特征性的周期性4-20s暴發(fā)-抑制性高波幅慢波或尖慢波；腦組織活檢部分病人能夠分離出麻疹病毒。43SSPE患者早期頭MRI表現(xiàn)為杏仁核、扣帶回和額下回灰質(zhì)容積下降。K.Aydinetal“ReducedGrayMatterVolumeintheFrontotemporalCortexofPatientswithEarlySubacuteSclerosingPanencephalitis”AmericanJournalofNeuroradiology30:271-275,February200944慢病毒感染（1）尋常性病毒：2、進(jìn)行性風(fēng)疹性全腦炎：如前（略）3、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(progressivemultifocalleukoencephalopathyPML)：成人罕見疾病；是乳頭多瘤空泡病毒對免疫抑制患者腦星形細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞雙重感染引起的亞急性脫髓鞘性疾病。70%健康患者體內(nèi)存在JCV抗體，但免疫抑制患者病毒被激活而造成腦損害。雖然血尿腎中也可分離出病毒，但目前尚未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外組織出現(xiàn)損害依據(jù)。45進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病頭顱MRI:46慢病毒感染（2）朊蛋白病：自從美國StanleyPrusiner研究證實朊蛋白病是由于一種既具有傳染性又缺乏核酸的非病毒性致病因子朊蛋白（Prionprotein）PrPsc或PrPcjd所致以來，Prion來源于“proteinaceousinfectiousparticle”即“蛋白質(zhì)傳染性顆粒”。是指不依賴于核酸的信息傳遞而具有自我復(fù)制與傳遞感染因子功能，從而導(dǎo)致傳染性海綿狀腦病的一類感染因子。是由StanleyPrusiner（USA）提出，并在1997年獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。47Prion的基本生物學(xué)屬性正常人的CNS也存在少量PrionProtein，稱為PrPC.是一種單基因編碼的膜結(jié)合性糖蛋白，具有3個α螺旋和2個β折疊結(jié)構(gòu)。分子量約30-33Kd，能輕易地被蛋白激酶K(PK)所消化。但病理性的PrionProtein卻不能被PK消化，因此病理性Prions又稱為PrPres。目前公認(rèn)的幾種病理性Prions主要有：PrPsc和PrPCJD。結(jié)構(gòu)上主要是β折疊，分子量約27-30Kd。病理性Prions能夠引起腦海綿狀變性是因為其能夠?qū)е翪NS進(jìn)行性退變，從而在CNS形成淀粉樣斑塊(amyloidplaques)48PrPC可能具有的功能49PrPsc的致病機(jī)制PrPsc的致病機(jī)制目前尚不清楚；PrPC的功能：具有促進(jìn)神經(jīng)突起的生長維持有髓纖維髓鞘完整性促進(jìn)突觸形成和突觸功能對神經(jīng)元抗氧化應(yīng)激和抗凋亡。PrPsc可能促進(jìn)PrPC轉(zhuǎn)化為PrPsc，人類對β片層十分敏感，約半數(shù)人感染外來PrPsc可以發(fā)病。基因敲除小鼠（PrPC-/-）對PrPSC感染最敏感，往往迅速發(fā)病，并且病情最嚴(yán)重。50人類朊蛋白病Creutzfeldt-Jakobdisease(CJD)Gerstmann-Straussler-Scheinkersyndrome(GSS)fatalfamilialinsomnia(FFI)KuruDesease51Creutzfeldt-Jakobdisease(CJD)CJD又稱為克雅病。1920年由Creutzfeldt從一例酷似MS的病人腦活檢標(biāo)本證實為海綿狀變性，病變主要累及皮質(zhì)、基底節(jié)和脊髓，因此又稱為皮質(zhì)基底節(jié)脊髓變性?；颊咧饕獮槔夏耆?，平均發(fā)病年齡60歲，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、肌陣攣以及錐體束和錐體外系損害。發(fā)病率1/100萬，我國1980年首先由中山醫(yī)大報道，目前全國各地均有報道。一般于發(fā)現(xiàn)明顯癥狀的數(shù)月至1年死亡。病理表現(xiàn)：海綿狀變性、大腦皮質(zhì)NC彌漫性脫失、膠質(zhì)細(xì)胞增生、白質(zhì)改變和淀粉樣斑塊。診斷：典型臨床表現(xiàn)、EEG特征性改變、CSF14-3-3蛋白陽性及130腦蛋白升高、血清S100蛋白持續(xù)升高。頭顱MRI對稱性尾狀核殼核T2WI高信號T1WI正常。52CJD的特征性表現(xiàn)臨床特征：MillerFisher認(rèn)為：臨床獨特的表現(xiàn)是對診斷CJD具有重要作用。主要有：迅速進(jìn)展的癡呆，常常是一天比一天加重；癡呆形式多樣；幻覺；驚嚇性肌陣攣等。EEG：彌漫性慢活動伴周期性高波幅棘慢波或尖波發(fā)放；周期性發(fā)放的三相波（periodicsharp-wavecomplexes）具有特征性。病理診斷：活檢標(biāo)本見典型淀粉樣斑塊，并且經(jīng)PK消化和高溫高壓預(yù)處理后，斑塊增多。其它輔助檢查：CSF14-3-3蛋白陽性的特異性95%，但敏感性只有45%-85%；血S100等53根據(jù)病理性朊蛋白的不同結(jié)構(gòu)對CJD分4型geneticCJD：即家族性CJD。是由于PrP基因突變導(dǎo)致大量PrPSC