重組細(xì)胞因子藥物課件

第十六章細(xì)胞因子類藥物1編輯ppt第十六章細(xì)胞因子類藥物1編輯ppt第一節(jié)概述

細(xì)胞因子（cytokine）是由免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性、多功能的多肽分子，不包括免疫球蛋白、補(bǔ)體和一般生理性的細(xì)胞產(chǎn)物。細(xì)胞因子通常由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生。2編輯ppt第一節(jié)概述

細(xì)胞因子（cytokine）是由免疫細(xì)胞及相重組細(xì)胞因子是利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的細(xì)胞因子產(chǎn)品，作為藥物用于治療腫瘤、感染、造血障礙等，可收到良好的療效。近十多年來，重組細(xì)胞因子類藥物的研制有較快發(fā)展，相關(guān)的新藥陸續(xù)上市。

3編輯ppt重組細(xì)胞因子是利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的細(xì)胞因子產(chǎn)品，作為藥物用4編輯ppt4編輯ppt第二節(jié)白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子。由于最初是由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，所以由此得名，現(xiàn)仍一直沿用。白細(xì)胞介素(interleukin)縮寫為IL。白細(xì)胞介素5編輯ppt第二節(jié)白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)一、白細(xì)胞介素的生物學(xué)功能1.參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)2.刺激造血細(xì)胞發(fā)育、分化和參與損傷組織的修復(fù)3.參與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間的信號傳遞4.參與細(xì)胞凋亡和抗腫瘤5.參與炎癥和免疫病理性損傷6編輯ppt一、白細(xì)胞介素的生物學(xué)功能1.參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)6編輯p二、白細(xì)胞介素類藥物

白細(xì)胞介素用品7編輯ppt二、白細(xì)胞介素類藥物白細(xì)胞介素用品7編輯ppt1.重組人白介素-2（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-2）8編輯ppt1.重組人白介素-2（RecombinantHuman1)IL-2的生物活性(1)

IL-2對T細(xì)胞的作用

IL-2是T細(xì)胞生長因子，能使T細(xì)胞在試管內(nèi)長期存活，刺激T細(xì)胞進(jìn)人細(xì)胞分裂周期。IL-2能增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷活性。（2）IL-2對NK細(xì)胞的作用

IL-2可促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖，維持NK細(xì)胞長期生長。9編輯ppt1)IL-2的生物活性(1)

IL-2對T細(xì)胞的作用9編（3）IL-2對LAK、TIL細(xì)胞的作用

IL-2可促進(jìn)LAK（即淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞lymphokineactivatedkillercells）,TIL（腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞）細(xì)胞的體外存活、擴(kuò)增及活化LAK。LAK是淋巴細(xì)胞與IL-2接觸后產(chǎn)生的一種具有高效抗腫瘤效應(yīng)的殺傷細(xì)胞，只有在IL-2的存在下LAK才能產(chǎn)生，亦只有在IL-2存在下，LAK才能發(fā)揮其效果。

10編輯ppt（3）IL-2對LAK、TIL細(xì)胞的作用10編輯ppt（4）IL-2對B細(xì)胞的作用

IL-2可促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)IL-2R，促使B胞增殖和產(chǎn)生免疫球蛋白，并刺激巨噬細(xì)胞，提高其吞噬能力。11編輯ppt（4）IL-2對B細(xì)胞的作用

11編輯ppt（5）IL-2對腫瘤細(xì)胞的作用IL-2的抗腫瘤作用與LAK,TIL有關(guān)。

12編輯ppt（5）IL-2對腫瘤細(xì)胞的作用12編輯ppt重組人白介素-2（rhIL-2）主治疾病1）抗病毒感染乙肝2）抗細(xì)菌感染分支桿菌引起的慢性感染：麻風(fēng)病、肺結(jié)核胞內(nèi)寄生菌感染性疾病、白色念球菌感染

3）抗寄生蟲感染治療瘧疾4）艾滋病的治療13編輯ppt重組人白介素-2（rhIL-2）主治疾病1）抗病毒感染13編5）腫瘤治療腎細(xì)胞癌、黑色素癌、乳腺癌、

膀胱癌、

肝癌、直腸癌、

淋巴癌

、肺癌、惡性腫瘤、

癌性胸腹水6）抗血壓作用7）免疫佐劑14編輯ppt5）腫瘤治療14編輯ppt2.重組人白介素-11（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11）IL-11由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，分子量約為23kd，是造血微環(huán)境中一個多功能的調(diào)節(jié)因子。15編輯ppt2.重組人白介素-11（RecombinantHumaIL-11可刺激漿細(xì)胞增殖及T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞發(fā)育；促進(jìn)巨核細(xì)胞的形成及成熟，提高外周血血小板數(shù)目；與IL-3和IL-4協(xié)同作用刺激休止期造血干細(xì)胞的增殖；影響紅細(xì)胞的生成及分化；調(diào)節(jié)肝細(xì)胞血漿蛋白基因的表達(dá)，誘導(dǎo)急性期蛋白生成。

16編輯pptIL-11可刺激漿細(xì)胞增殖及T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞發(fā)育；16編輯重組人白細(xì)胞介素-11(RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11)

奧培夫金

重組人白介素-11

白細(xì)胞介素-11

巨和粒

邁格爾

注射用重組人白介素－11

吉巨芬

依星

注射用重組人白細(xì)胞介素-11

注射用重組人白介素11

特爾康

欣美格

Oprelvekin

17編輯ppt重組人白細(xì)胞介素-11(RecombinantHumarhIL-11主要治療的疾病1）實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療2）骨髓造血功能障礙性血小板減少癥的治療，可縮短血小板減少的持續(xù)時間3）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎18編輯pptrhIL-11主要治療的疾病1）實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ第三節(jié)腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF)由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白。TNF-α主要由單核－巨噬細(xì)胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，兩者有相似致熱性。19編輯ppt第三節(jié)腫瘤壞死因子（tumornecrosisfact兩類TNF基本的生物學(xué)活性相似，除具有殺傷腫瘤細(xì)胞外，還有免疫調(diào)節(jié)、參與發(fā)熱和炎癥的發(fā)生。大劑量TNF-α可引起惡液質(zhì)，因而TNF-α又稱惡液質(zhì)素（cachectin)。20編輯ppt兩類TNF基本的生物學(xué)活性相似，除具有殺傷腫瘤細(xì)胞外，還有免TNF的生物學(xué)活性1.抗腫瘤活性2.免疫調(diào)節(jié)作用3.炎癥活性4.促凝血活性5.抗病毒、抗細(xì)菌、抗真菌作用6.熱原質(zhì)作用7.參與骨質(zhì)吸收21編輯pptTNF的生物學(xué)活性1.抗腫瘤活性21編輯pptTNF與臨床1.用于臨床診斷活動期腫瘤患者血清中TNF水平高，而非活動期則低2.用于評價預(yù)后患者血中的TNF水平與某些疾病的死亡率呈正相關(guān)。22編輯pptTNF與臨床1.用于臨床診斷22編輯ppt3.檢測腎移植排斥反應(yīng)腎移植出現(xiàn)排斥反應(yīng)時血清中TNF增高，因而檢測患者血中的TNF水平有助于監(jiān)測腎移植排斥反應(yīng)。4.用于臨床治療腫瘤rhTNF-α臨床上主要用于治療腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌及黑色素瘤等。23編輯ppt3.檢測腎移植排斥反應(yīng)23編輯ppt第四節(jié)干擾素干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質(zhì)（主要是糖蛋白），是一種由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。它們在同種細(xì)胞上具有廣譜的抗病毒、影響細(xì)胞生長，以及分化、調(diào)節(jié)免疫功能等多種生物活性。24編輯ppt第四節(jié)干擾素干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質(zhì)（主要是干擾素的分類

根據(jù)干擾素蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)、抗原性和細(xì)胞來源，可將其分為：IFN-α、IFN-β、IFN-γ。

IFN-ω屬于IFN-α家族，其結(jié)構(gòu)和大小與其它IFN-α稍有差異，但抗原性有較大的不同。現(xiàn)在公認(rèn)IFN-β和IFN-γ只有一個亞型，而IFN-α有約二十余個亞型。

25編輯ppt干擾素的分類25編輯ppt干擾素的功能1.抑制病毒繁殖2.抑制細(xì)胞分裂和生長，抗腫瘤3.免疫調(diào)節(jié)活性26編輯ppt干擾素的功能26編輯ppt干擾素的臨床應(yīng)用1、主要適應(yīng)癥

●毛細(xì)胞白血病

α-干擾素已是國際公認(rèn)的治療毛細(xì)胞白血病的首選藥物，該病是一種少見的慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病（占成人白血病的2%），其特征是脾腫大，全血細(xì)胞減少及機(jī)體反復(fù)感染。外周血和骨髓檢查發(fā)現(xiàn)有特征性的"毛細(xì)胞"。過去對毛白唯一有效的治療措施是脾切除，脾切除后如病情再惡化則要化療，但療效較差。α-干擾素治療毛白的有效率達(dá)60%，且付作用輕。27編輯ppt干擾素的臨床應(yīng)用1、主要適應(yīng)癥

●毛細(xì)胞白血病

α-干慢性粒細(xì)胞白血病

慢粒（發(fā)病率為3/10萬）是一種多能干細(xì)胞克隆異常的疾病。該病最突出的臨床表現(xiàn)是脾腫大及外周血中白細(xì)胞增加。傳統(tǒng)的常規(guī)化療雖然改善病情，但對Ph染色體抑制率低，療程短，不能延長病人生存期，也不能阻止病情進(jìn)展。骨髓移植（BMT）是目前唯一的根治慢粒的方法，但受骨髓供體的來源費(fèi)用昂貴以及易引起嚴(yán)重的合并癥等因素所限，使BMT難以在臨床中廣泛應(yīng)用。28編輯ppt慢性粒細(xì)胞白血病

慢粒（發(fā)病率為3/10萬）是一種多能干α-干擾素的應(yīng)用使慢粒的治療上了新臺階，干擾素可抑制有Ph染色體的腫瘤細(xì)胞克隆，其中1/3患者Ph染色體明顯減少，甚至消失，恢復(fù)正常的造血功能。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為α-干擾素治療慢粒慢性期病人療效好于晚期病人；大劑量長療程好于間斷給藥；聯(lián)合用藥好于單一用藥，常用的聯(lián)合用藥有馬利蘭、羥基脲和阿糖胞苷。國內(nèi)慢粒協(xié)作組采用α-干擾素聯(lián)合羥基脲治療慢粒70例，有效率94.3%。29編輯pptα-干擾素的應(yīng)用使慢粒的治療上了新臺階，干擾素可抑制有Ph染慢性乙型肝炎

目前根據(jù)臨床應(yīng)用療效分析，干擾素仍為治療乙型肝炎的一線藥物，其療效早已肯定。我國已批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎的重組IFN包括IFNα-1b，α-2a及α-2b。30編輯ppt慢性乙型肝炎目前根據(jù)臨床應(yīng)用療效分析，干擾素仍為治療乙型IFNα對伴有血清轉(zhuǎn)氨酶升高及明顯病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎具有較好的效果，HBeAg及HBVDNA轉(zhuǎn)換率約為30-40%。長期隨訪中，多數(shù)（80%以上）有應(yīng)答的病例可獲得持續(xù)效果，可改善生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，提高存活率。干擾素治療慢性乙型肝炎的療效從30-60%不等。31編輯pptIFNα對伴有血清轉(zhuǎn)氨酶升高及明顯病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎具有慢性丙型肝炎

多數(shù)丙型肝炎病情隱匿進(jìn)展，經(jīng)過10-20年約20%病人發(fā)展成肝硬化，20年后約1-5%患者發(fā)展成肝細(xì)胞性肝癌。丙型肝炎的慢性化與持續(xù)性病毒血癥有密切的關(guān)系。因此，及時應(yīng)用有效的抗病毒藥物清除病毒，對于阻斷病情的進(jìn)展具有重要意義。32編輯ppt慢性丙型肝炎多數(shù)丙型肝炎病情隱匿進(jìn)展，經(jīng)過10-20年約慢性丙型肝炎

干擾素雖然不是理想的治療丙型肝炎的藥物，但目前仍然是唯一有效藥物。各種類型天然及重組干擾素對丙型肝炎的療效基本相似，不同劑量和用藥時間長短以及病情或病毒基因的差異與干擾素的療效有很大區(qū)別，影響療效的主要是藥物的劑量和療程。目前最常用于慢性丙型肝炎的治療方案是干擾素3百萬單位，皮下注射，每周3次，療程6個月。33編輯ppt慢性丙型肝炎干擾素雖然不是理想的治療丙型肝炎的藥物，但目注射用干擾素應(yīng)用市場的潛力①適應(yīng)癥廣泛，已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥臨床應(yīng)用療效確切，目前尚無哪種新藥可以取代干擾素。根據(jù)新藥開發(fā)研制周期的特點(diǎn)，至少未來3-5年內(nèi)國內(nèi)干擾素的市場不會受到大的沖擊，甚至?xí)粩嘣鲩L。2000年全國干擾素市場銷售額接近10億元人民幣。②國內(nèi)干擾素市場容量巨大

34編輯ppt注射用干擾素應(yīng)用市場的潛力①適應(yīng)癥廣泛，已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥臨③國內(nèi)干擾素價格已降至比較合理的水平，對干擾素的應(yīng)用能取得比較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價值和廣泛的社會效益。

35編輯ppt③國內(nèi)干擾素價格已降至比較合理的水平，對干擾素的應(yīng)用能取得④國際市場干擾素的銷量居生物技術(shù)藥品前列。據(jù)1996年美國藥物研究和制藥工業(yè)協(xié)會（phrma）生物技術(shù)組織的報告，1995年十六種重要現(xiàn)代生物技術(shù)藥品的銷售額為68億美元，其中促紅素（rhEPO）銷售額為16.5億美元，占全年銷售額的24%，乙型肝炎疫苗銷售額為10億美元，干擾素銷售額為7億美元，名列第三，占全年銷售額的10%。

36編輯ppt④國際市場干擾素的銷量居生物技術(shù)藥品前列。36編輯ppt第五節(jié)集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF可刺激骨髓未成熟細(xì)胞分化成熟并在體外刺激集落形成的細(xì)胞因子。人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

37編輯ppt第五節(jié)集落刺激因子colony-stimulatingf根據(jù)細(xì)胞因子刺激不同造血細(xì)胞系或不同分化階段的細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成不同細(xì)胞集落，分別命名為粒細(xì)胞CSF（G-CSF）、巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF）、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）、多重集落刺激因子（multi-CSF,又稱IL-3）、干細(xì)胞因子（SCF）、紅細(xì)胞生成素（EPO）。38編輯ppt根據(jù)細(xì)胞因子刺激不同造血細(xì)胞系或不同分化階段的細(xì)胞在半固體培[重組]人粒細(xì)胞集落刺激因子

HumanGranulocyteColonyStimulatingFactor（G-CSF）【異名】惠爾血等。

【主要成分】基因重組產(chǎn)生的糖蛋白造血因子。

39編輯ppt[重組]人粒細(xì)胞集落刺激因子

HumanGranul【藥理作用】本品促進(jìn)粒細(xì)胞集落的形成，促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞增殖、分化。對成熟的中性粒細(xì)胞可促進(jìn)游走、吞噬、產(chǎn)酶、釋放活性氧、殺菌能力和對外來異物的黏著作用。還可動員成熟中性粒細(xì)胞從骨髓進(jìn)入外周。能使早期多能造血干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，連日應(yīng)用可促使骨髓造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血。與SCF及IL－3并存時可刺激較早期的造血干細(xì)胞增殖。40編輯ppt【藥理作用】本品促進(jìn)粒細(xì)胞集落的形成，促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒【臨床應(yīng)用】骨髓移植后促進(jìn)中性粒細(xì)胞的升高；腫瘤、白血病化療后的中性粒細(xì)胞減少癥；骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥；先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥。

41編輯ppt【臨床應(yīng)用】骨髓移植后促進(jìn)中性粒細(xì)胞的升高；41編輯ppt第六節(jié)促紅細(xì)胞生成素（EPO）EPO是促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin）的英文簡稱。人體中的促紅細(xì)胞生成素是由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質(zhì)，能夠促進(jìn)紅細(xì)胞生成?！緞e名】促血紅細(xì)胞生長素,紅細(xì)胞生成素，重組人紅細(xì)胞生成【外文名】Erythropoetin,Erythropoietin,r-HuEPO,RecombinantHumanErythropoietin,Epoetinalfa

42編輯ppt第六節(jié)促紅細(xì)胞生成素（EPO）EPO是促紅細(xì)胞生成素（E促紅細(xì)胞生成素功能1）促進(jìn)多能造血干細(xì)胞向紅系祖細(xì)胞分化增殖2）促進(jìn)紅系祖細(xì)胞分化增殖3）控制紅細(xì)胞產(chǎn)生的速率4）促進(jìn)紅細(xì)胞成熟5）促進(jìn)某些非紅系祖細(xì)胞，如粒細(xì)胞核血小板祖細(xì)胞的分化增殖43編輯ppt促紅細(xì)胞生成素功能1）促進(jìn)多能造血干細(xì)胞向紅系祖細(xì)胞分化增殖臨床應(yīng)用1）治療慢性腎功能衰竭引起的貧血2）治療HIV感染患者3）結(jié)締組織病貧血4）癌性貧血5）早產(chǎn)嬰兒的應(yīng)用6）骨髓增生性異常綜合征貧血44編輯ppt臨床應(yīng)用1）治療慢性腎功能衰竭引起的貧血44編輯ppt促紅細(xì)胞生成素-市場前景1985年科學(xué)家應(yīng)用基因重組技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)室獲得重組人EPO（rhEPO），1989年安進(jìn)（Amgen）公司的第一個基因重組藥物Epogen獲得FDA的批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血、惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧