妊娠糖尿病研究進(jìn)展課件

妊娠糖尿病

湘雅三醫(yī)院內(nèi)分泌科莫朝暉妊娠糖尿病

湘雅三醫(yī)院內(nèi)分泌科莫朝暉1妊娠期糖尿病定義

妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常稱(chēng)為妊娠期糖尿病(GestationalDiabetesMellitus

GDM)妊娠期糖尿病定義

妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常2流行病學(xué)調(diào)查GDM發(fā)生率各家報(bào)道自1%~14%不等糖尿病孕婦中80~90%以上為妊娠糖尿病美國(guó)GDM發(fā)生率4%,每年約超過(guò)135,000GDMGDM4%Non-diabetes96%流行病學(xué)調(diào)查GDM發(fā)生率各家報(bào)道自1%~14%不等GDMN3流行病學(xué)調(diào)查國(guó)內(nèi)1997年調(diào)查結(jié)果為2.9%,2004年北醫(yī)大資料GDM與GIGT的總體發(fā)病率逐年升高,達(dá)７·61%波蘭的研究顯示,1997年GDM的發(fā)生率為3.7%墨西哥資料顯示GDM的發(fā)生率為6.9%GDM發(fā)病率與種族相關(guān),歐美白種人患病率較低,為0.2%~2%,黑人或加勒比海地區(qū)為其3倍;經(jīng)濟(jì)狀況、空腹血糖水平、GDM家族史、肥胖者體重指數(shù)超過(guò)25kg/m2、年齡超過(guò)35歲等方面對(duì)GDM發(fā)生率的影響均有顯著性。妊娠糖耐量出現(xiàn)異常主要發(fā)生在妊娠未3個(gè)月流行病學(xué)調(diào)查國(guó)內(nèi)1997年調(diào)查結(jié)果為2.9%,2004年4GDM病因與發(fā)病機(jī)理GDM是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果與Ⅱ型糖尿病有許多類(lèi)同點(diǎn)遺傳因素：GDM遺傳易感性候選基因如:KCNJ11,Glucokinase[GCK],Hepatocytenuclearfactor-1alpha[HNF1A]，變異的MODY等環(huán)境因素:年齡增加、肥胖、高脂飲食、妊娠GDM產(chǎn)婦將來(lái)發(fā)生Ⅱ型糖尿病的危險(xiǎn)性增加,Ⅰ型糖尿病的危險(xiǎn)也增加GDM病因與發(fā)病機(jī)理GDM是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果5妊娠期高血糖的機(jī)理研究

Mechanismofhighbloodsugarduringpregnancy

胎盤(pán)激素增加Placentalhormonesincrease

孕20周開(kāi)始胎盤(pán)泌乳素（Placentallactogen

HLP）分泌增加，血循環(huán)中濃度升高，促進(jìn)脂肪分解。孕30周后血漿中黃體酮(Progesterone)

，絨毛膜泌乳激素(Chorionicprolactin)及雌激素(estrogen)水平均明顯升高，持續(xù)至分娩。這些激素的增加，使靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低(reducedtissuesensitivitytoinsulin)。

母體的皮質(zhì)醇、PRL增加

妊娠期高血糖的機(jī)理研究

Mechanismofhigh6妊娠期高血糖的機(jī)理研究

Mechanismofhighbloodsugarduringpregnancy

將上述胎盤(pán)激素應(yīng)用于非妊娠個(gè)體如男性，亦可引起胰島素抵抗。取大鼠脂肪組織或骨骼肌，置于上述激素 中，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取率明顯降低。糖尿病妊娠期胰島素劑量增加，分娩后劑量減少

(Diabetesduringpregnancydoseofinsulinincreased,afterdeliveryagentreduced)。妊娠期糖尿病需胰島素控制高血糖，一旦分娩即可停用胰島素，表明胎盤(pán)的產(chǎn)物可使母體產(chǎn)生胰島素抗體。妊娠期高血糖的機(jī)理研究

Mechanismofhigh7胚胎胰腺內(nèi)分泌發(fā)育

PancreasDevelopment首次檢測(cè)到胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞約在胚胎7–8wk(Thefirstpancreaticendocrinecellsaredetectedaround7–8wkofhumandevelopment)胰島形成約在１２周，１６周血管化(Isletformationbeginsat12wkandbecomesvascularizedfromthe16thweek)

孕中期，有神經(jīng)支配，細(xì)胞種類(lèi)分化，合成單一的激素(Innervationstartsaroundhalf-gestation,andindividualcelltypesdifferentiatetosynthesizeasinglepancreatichormone)在孕未三月的早期出現(xiàn)成熟的胰島，正常新生兒出生時(shí)在胰腺中占４％(Matureisletsareachievedbyearlythirdtrimesterandaccountforabout4%ofthetotalpancreasinthenormalhumaninfantatbirth).

孕晚期胎兒的?細(xì)胞能對(duì)糖和氨基酸水平迅速作出變化

Duringlategestation,thefetal?-cellsrespondreadilytochangesintheglucoseandaminoacidlevels

胚胎胰腺內(nèi)分泌發(fā)育

PancreasDevelopmen8宮內(nèi)糖尿病環(huán)境對(duì)胎兒發(fā)育的影響

Abnormalorgandevelopmentinoffspringexposedtoadiabeticintrauterineenvironment新生兒并發(fā)癥的程度依賴(lài)母親發(fā)生糖尿病時(shí)胚胎細(xì)胞所處的分化時(shí)期。孕前血糖水平與胎兒畸形、自然流產(chǎn)的發(fā)生率增高相關(guān)，HbA1C接近10%時(shí),胎兒畸形發(fā)生率高達(dá)20%~25%孕前血糖高可引起神經(jīng)管缺陷、心、腎、胃腸畸形等。

可有胰島功能缺陷(?-cell減少很可能發(fā)生在妊娠中期，因?yàn)檫@期是胰內(nèi)分泌增殖分化的關(guān)鍵時(shí)期)影響血管發(fā)生這可影響胰腺發(fā)育高胰島素血癥影響長(zhǎng)期的代謝,不同種系可能不同親本印記改變：代謝程序性控制（Theconceptofmetabolicprogramming）宮內(nèi)改變和出生后環(huán)境在后來(lái)的生命中易發(fā)生某些異常,也可能為代謝程序性控制的結(jié)果宮內(nèi)糖尿病環(huán)境對(duì)胎兒發(fā)育的影響

Abnormalorgan9GlucoseInsulinMotherFetusPlacentaFetalHyperglycemiaFetalHyperinsulinemiaStimulatesfetalpancreasGlucoseInsulinMotherFetusPlace10妊娠糖尿病對(duì)胎兒的影響TheinfantsofwomenwithGDM

25%～85%的GDM患者會(huì)出現(xiàn)各種母嬰并發(fā)癥妊娠糖尿病對(duì)胎兒的影響25%～85%的GDM患者會(huì)出11妊娠糖尿病的新生兒

TheinfantsofwomenwithGDM

新生兒體重超過(guò)4kg謂之巨大兒(macrosomia)，在妊娠糖尿病中較為多見(jiàn)。母體血循環(huán)中，葡萄糖、氨基酸及酮體可自由通過(guò)胎盤(pán)，胰島素及胰高血糖素是不能通過(guò)胎盤(pán)的。母體血糖較高，20周以后的胎兒胰島β細(xì)胞相應(yīng)合成與分泌適量胰島素，β細(xì)胞亦肥大，胎兒生長(zhǎng)較快，皮下脂肪較多。新生兒低血糖癥，低鈣血癥，紅細(xì)胞增多癥，肺透明膜病及高膽紅素血癥的發(fā)生率均較正常多。妊娠糖尿病的新生兒

Theinfantsofwomen12GDM子代發(fā)生糖尿病危險(xiǎn)性

agreaterriskofT2DpresentinoffspringofwomenwithGDMGDM婦女子代成年后,出現(xiàn)肥胖、糖耐量異常及糖尿病的危險(xiǎn)增加．

PimaIndian中研究報(bào)告：15~19歲52%體重超過(guò)40%妊娠期DM婦女子代20–24歲患DM約45%，相對(duì)9%個(gè)體母親妊娠后發(fā)生DM(Atage20–24yr,45%ofindividualswhosemotherswerediabeticduringpregnancydevelopeddiabetescomparedwith9%ofsubjectsforwhomthemothersbecamediabeticafterpregnancy)宮內(nèi)糖尿病環(huán)境中出生者25–34歲糖尿病發(fā)生率達(dá)70%，非糖尿病母親的子代不到１５％妊娠未３個(gè)月的２小時(shí)血糖（ＯＧＴＴ）與其子代的２型糖尿病的危險(xiǎn)性相關(guān)，既使為ＮＧＴ的母親．

GDM子代發(fā)生糖尿病危險(xiǎn)性

agreaterrisko13孕未３個(gè)月的２小時(shí)血糖水平與其子代２型糖尿病的累積發(fā)病率關(guān)系GestationalGlucoseToleranceandRiskofType2DiabetesinYoungPimaIndianOffspringDiabetes55:460-465,2006

PimaIndianOffspring

研究孕未３個(gè)月的２小時(shí)血糖水平與其子代２型糖尿病的累積發(fā)病率關(guān)系14妊娠未３個(gè)月的２小時(shí)血糖水平與新生兒體重關(guān)系

Diabetes55:460-465,2006

PimaIndianOffspring

研究妊娠未３個(gè)月的２小時(shí)血糖水平與新生兒體重關(guān)系Diabete15血糖水平與發(fā)生巨大胎兒macrosomia的風(fēng)險(xiǎn)BG1hourafterbeginningthemeal(mg/dL)%RiskofMacro-somiaJovanovicLetal.Maternalpostprandialbloodglucoselevelsandinfantbirthweight:TheDiabetesinEarlyPregnancyStudy.AmJObstetGynecol.1991;164:103.80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 1806050403020100血糖水平與發(fā)生巨大胎兒macrosomia的風(fēng)險(xiǎn)BG1h16體重與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系:

TheU-ShapedCurve05101520251500250035004500Birthweight(grams)Percent體重與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系:

17宮內(nèi)代謝因素在成年后糖尿病發(fā)生中的作用研究

成年后發(fā)生糖尿病除基因因素，宮內(nèi)糖尿病環(huán)境增加了肥胖和２型糖尿病的危險(xiǎn)．GDM婦女子代發(fā)生糖尿病危險(xiǎn)較其母親出現(xiàn)ＧＤＭ之前出生的同胞增加3.7倍動(dòng)物模型的研究：Intrauterinegrowth-retarded(IUGR)ratsdevelopdiabetesGestationalDiabetesLeadstotheDevelopmentofDiabetesinAdulthoodintheRatDiabetes51:1499-1506,2002宮內(nèi)代謝因素在成年后糖尿病發(fā)生中的作用研究成年后發(fā)生糖尿病18GDM動(dòng)物模型研究妊娠１９天大鼠誘發(fā)子宮胎盤(pán)機(jī)能不全出生的子代生長(zhǎng)遲緩，在８周齡與雄鼠繁殖育種這些動(dòng)物妊娠期漸漸出現(xiàn)高血糖、高胰島素血癥并糖耐量和胰島素抵抗妊娠糖尿病的鼠崽(IDMs)后來(lái)發(fā)展為糖尿病GDM動(dòng)物模型研究妊娠１９天大鼠誘發(fā)子宮胎盤(pán)機(jī)能不全19A–C:Bloodglucoselevelsduringanintraperitonealglucosetolerancetestperformedsequentiallyat1week(A),7weeks(B),and15weeks(C)ofageinIDMandcontrolrats.Valuesarethemeans±SEfromeightanimalsfromeachgroup.*P<0.05vs.

control.

妊娠糖尿病的大鼠子代（ＩＤＭ）糖耐量的變化GestationalDiabetesLeadstotheDevelopmentofDiabetesinAdulthoodintheRatDiabetes51:1499-1506,2002GDM動(dòng)物模型研究A–C:Bloodglucoselevelsduri20at1week(A)and15weeks(B)ofageinIDMandcontrolratsinsulintolerancetests.GDM動(dòng)物模型研究妊娠糖尿病的大鼠子代（ＩＤＭ）胰島素耐受試驗(yàn)–胰島素抵抗Diabetes51:1499-1506,2002at1week(A)and15weeks(B)21

妊娠糖尿病的大鼠子代（ＩＤＭ）從出生到２６周齡的體重變化Diabetes51:1499-1506,2002GDM動(dòng)物模型研究妊娠糖尿病的大鼠子代（ＩＤＭ）從出生到２６周齡的體重變化D22therateof?-cellproliferationwassignificantlyreducedinIDManimalsandcontinuedtodeclineastheanimalsagedGDM動(dòng)物模型研究妊娠糖尿病的大鼠子代（ＩＤＭ）?-cell增殖率Diabetes51:1499-1506,2002therateof?-cellproliferati23GlucoseuptakeinisolatedepitrochlearismusclefromIDMsandcontrolsat5weeksofage

妊娠糖尿病的大鼠子代（ＩＤＭ）骨骼肌葡萄糖攝取率GDM動(dòng)物模型研究Diabetes51:1499-1506,2002Glucoseuptakeinisolatedepi24糖尿病與妊娠——惡性循環(huán)糖尿病與妊娠——惡性循環(huán)25GDM婦女中2型糖尿病發(fā)生的預(yù)測(cè)

Cheung文章薈萃分析發(fā)現(xiàn)GDM遠(yuǎn)期發(fā)生糖尿病的總的相對(duì)危險(xiǎn)度是6.0GDM在產(chǎn)后的5~16年內(nèi)約有17%~63%發(fā)展為2型糖尿病種族差異:印第安人最高孕期空腹血糖>5.8mmol/L未來(lái)發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)是空腹血糖<5.8mmol/L病人的11倍孕前BMI>26.4kg/m2、GDM發(fā)生的孕周早及孕期需要胰島素治療未來(lái)糖尿病的發(fā)生率增高GDM孕婦的年齡和產(chǎn)次在與糖尿病發(fā)病的關(guān)系在不同的研究中顯示不同的結(jié)果GDM婦女中2型糖尿病發(fā)生的預(yù)測(cè)

Cheung文章薈萃分析發(fā)26妊娠糖尿病篩查目前臨床上,最廣泛應(yīng)用的GDM篩查方法為50gGCTADA及第四屆GDM國(guó)際會(huì)議均建議：篩查對(duì)象：對(duì)于年齡≥25歲或年齡<25歲但肥胖、一級(jí)親內(nèi)有糖尿病者或?yàn)楦呶７N群的孕婦必需在妊娠24－28周中進(jìn)行糖尿病篩查。篩查方法：任意時(shí)間進(jìn)行50g葡萄糖篩查試驗(yàn)1小時(shí)，大于7.8（7.2）mmol/L者應(yīng)進(jìn)行75g葡萄糖診斷試驗(yàn)。妊娠糖尿病篩查目前臨床上,最廣泛應(yīng)用的GDM篩查方法為5027妊娠糖尿病篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn):符合下述任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),即可診斷為GDM。妊娠期兩次或兩次以上FPG≥5·8mmol/L;50gGCT1h血糖≥11·1mmol/L同時(shí)伴一次FPG≥5·8mmol/LOGTT各點(diǎn)血糖兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上達(dá)到或超過(guò)異常的標(biāo)準(zhǔn)。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用的OGTT標(biāo)準(zhǔn)不一致。妊娠糖尿病篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn):符合下述任何一項(xiàng)標(biāo)28妊娠糖尿病篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)(ADA)妊娠糖尿病篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)(ADA)29妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)

75g葡萄糖OGTT,FPG≥7.0mmol/L和/或OGTT2h血漿葡萄糖≥7.8mmol/L即DM、IGT可診斷為GDMIDF的診斷標(biāo)準(zhǔn)與WHO相同中華糖尿病學(xué)會(huì)(CDS)建議使用WHO的診斷標(biāo)

妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)75g葡萄糖OGTT,30目前常用的不同OGTT標(biāo)準(zhǔn)目前常用的不同OGTT標(biāo)準(zhǔn)31妊娠期糖尿病篩選和診斷孕婦且有高危因素首次產(chǎn)前檢查時(shí)篩選孕婦無(wú)高危因素妊娠24-28周間篩選篩選試驗(yàn)50克葡萄糖激惹試驗(yàn)異常？24-28周間再次篩選無(wú)需進(jìn)一步檢查如正常無(wú)需進(jìn)一步檢查如異常作75克OGTT一項(xiàng)值異常或任何一項(xiàng)高限監(jiān)測(cè)血糖并進(jìn)行飲食計(jì)劃平均FBG

5.5mmol/L平均2hrPPBG

7mmol/L一項(xiàng)值異?；蛉魏我豁?xiàng)高限監(jiān)測(cè)血糖并進(jìn)行飲食計(jì)劃平均FBG

5.5mmol/L平均2hrPPBG

7mmol/L確診妊娠期糖尿病診斷篩選試驗(yàn)陽(yáng)性者于3天內(nèi)作75克OGTT2項(xiàng)值異常？年齡<25歲孕前BMI<25無(wú)糖尿病家族史無(wú)大于胎齡兒分娩史否否否否否否否是是是是是是妊娠期糖尿病篩選和診斷孕婦首次產(chǎn)前檢查時(shí)篩選32GDM的分類(lèi)A1級(jí):FBG<5·8mmol/L,經(jīng)飲食控制,餐后2h血糖<6·7mmol/L。A2級(jí):經(jīng)飲食控制,FBG≥5·8mmol/L,餐后2h血糖≥6·7mmol/L,妊娠期需加用胰島素控制血糖。GDMA1級(jí)者,母兒合并癥較低,產(chǎn)后糖代謝異常多能恢復(fù)正常。GDMA2級(jí)孕婦,母兒并發(fā)癥的發(fā)生率較高,胎兒畸形發(fā)生率增加GDM的分類(lèi)A1級(jí):FBG<5·8mmol/L,經(jīng)飲食控制33妊娠糖尿病的治療治療的目標(biāo)是保證母親和胎兒的健康。血糖維持在正常水平，空腹血糖≤5.8mmol/L餐后2小時(shí)血糖≤6.7mmol/LHbA1C<6%同時(shí)避免低血糖及酮癥的發(fā)生TheFifthInternationalWorkshopConferenceonGestationalDiabetes36currentlyrecommendsthefollowing:Fastingplasmaglucose–90-99mg/dL(5.0–5.5mmol/L)andOne-hourpostprandialplasmaglucoselessthan140mg/dL(7.8mmol/L)orTwo-hourpostprandialplasmaglucoselessthan120-127mg/dL(6.7–7.1mmol/L)

妊娠糖尿病的治療治療的目標(biāo)是保證母親和胎兒的健康。34營(yíng)養(yǎng)治療(一)為供給孕婦及胎兒充足的營(yíng)養(yǎng),要合理控制總熱量。妊娠全過(guò)程分為三個(gè)時(shí)期，妊1期是1～3月，妊2期是4～6個(gè)月，妊3期是7～9個(gè)月。妊1期的熱量攝取與孕前相同。妊2期開(kāi)始，按其孕前理想體重給予30-38Kcal/kg/日的熱量。Forobesewomen(BMI>30kg/m2),a30–33%calorierestriction(to25kcal/kgactualweightperdayorless

一般在妊娠中、晚期孕婦體重的增加應(yīng)保持在1·5kg/月以?xún)?nèi)整個(gè)孕期妊娠期的體重增加不宜超過(guò)9(12)kg。營(yíng)養(yǎng)治療(一)為供給孕婦及胎兒充足的營(yíng)養(yǎng),要合理控制總熱量。35營(yíng)養(yǎng)治療(二)碳水化合物攝取量每日200～300g(Carbohydratesshouldaccountfornomorethan50%ofthediet)

碳水化合物過(guò)少易發(fā)生酮癥。在原有蛋白質(zhì)攝取量基礎(chǔ)上，增加15～25g/日(其中優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)至少占1/3)。鼓勵(lì)孕婦多食用綠色新鮮蔬菜，以補(bǔ)充維生素；及食用豬肝、豬血制品以補(bǔ)充鐵；并注意食用含碘食物。全天總熱量應(yīng)分5～6次進(jìn)餐，少量多餐有助于穩(wěn)定控制血糖，減少餐后高血糖及餐前低血糖的機(jī)會(huì).

Avoidingsinglelargemealsandfoodswithalargepercentageofsimplecarbohydrates.Atotalof6feedingsperdayispreferred,with3majormealsand3snackstolimittheamountofenergyintakepresentedtothebloodstreamatanyinterval.

營(yíng)養(yǎng)治療(二)碳水化合物攝取量每日200～300g(Carb36胰島素治療孕婦的血糖不能維持在正常范圍時(shí)，應(yīng)予以胰島素治療。胰島素制劑宜選用基因重組人胰島素，短效人胰島素每日注射3～4次。必要 時(shí)睡前增加一次中效胰島素以控制凌晨高血糖。Insulinslispro,aspart,regularandNPHarewell-studiedinpregnancyandregardedassafeandefficacious.Insulinglargineislesswell-studied

Whenmorethan20%ofpostprandialbloodglucoselevelsexceed130mg/dL,administerlisproinsulin(4-8USCinitially)beforemeals.Ifmorethan10Uofregularinsulinisneededbeforethenoonmeal,adding8-12UofNPHinsulinbeforebreakfasthelpsachievecontrol.Whenmorethan10%offastingglucoselevelsexceed95mg/dL,initiate6-8UNPHinsulinhs.Titratedosesasneededaccordingtobloodglucoselevels.胰島素治療孕婦的血糖不能維持在正常范圍時(shí)，應(yīng)予以胰島素治療。37Useofaninsulinpumpmayimproveglycemiccontrolwhileenhancingpatientconvenience.

隨孕周增加,胰島素用量不斷增加,可比非孕期增加50%~100%甚至更高。胰島素用量高峰時(shí)期在孕32~33w,部分患者于孕晚期胰島素用量減少。Useofaninsulinpumpmayimp38OralhypoglycemicagentsGlyburide許多研究提示格列本脲安全、有效，涉及775例妊娠者前瞻性及回顧性研究均顯示格列本脲與胰島素同樣安全、有效（Allstudiescomparingglyburidetotraditionalinsulinhavedemonstratedsimilarlevelsofglycemiccontrol.Moststudiesshownodifferencesinmaternalorneonataloutcomeswithglyburide）。格列本脲很少通過(guò)胎盤(pán)，可能因?yàn)槠渑c血漿蛋白結(jié)合（Glyburideisminimallytransportedacrossthehumanplacenta）格列本脲使血糖成功控制比率79-86%.存在下例情況不易控制：advancedmaternalage,earliergestationalageatdiagnosis,highergravidityandparity,andhighermeanfastingglucose

格列本脲即便用，不建議妊娠前三個(gè)月使用。Glyburideshouldnotbeusedinthefirsttrimesterbecauseitseffects,ifany,ontheembryoareunknown.Researchinthisarea,thoughneeded,hasbeendifficultgiventheknownteratogeniceffec