醫(yī)學(xué)微生物學(xué)：第32章 皰疹病毒

學(xué)習(xí)要求1.熟悉皰疹病毒的種類、共同特點(diǎn)。2.掌握單純皰疹病毒種類、致病性；水痘-帶狀皰疹病毒的潛伏感染特性；巨細(xì)胞病毒感染特點(diǎn)；EB病毒引起的疾病。3.熟悉皰疹病毒與腫瘤的關(guān)系；EB病毒致病機(jī)理；皰疹病毒防治原則。4.了解皰疹病毒微生物學(xué)檢查方法。第32章皰疹病毒概述皰疹病毒(HHV)是一群中等大小的雙鏈DNA病毒,現(xiàn)有114個(gè)成員，其中8個(gè)對(duì)人致?。喝祟惏捳畈《?型:單純皰疹病毒I型（HSV–1）人類皰疹病毒2型:單純皰疹病毒II型（HSV–2）人類皰疹病毒3型:水痘–帶狀皰疹病毒（VZV）人類皰疹病毒4型:EB病毒（EBV）人類皰疹病毒5型:巨細(xì)胞病毒（CMV）人類皰疹病毒6型（HHV–6）人類皰疹病毒7型（HHV–7）人類皰疹病毒8型（HHV–8）皰疹病毒分為三個(gè)亞群：

亞群（HSV–1，HSV–2，VZV）：病毒增殖快，復(fù)制周期短；迅速破壞宿主細(xì)胞，宿主細(xì)胞范圍廣。

亞群（CMV，HHV–6）：病毒增殖慢，復(fù)制周期長(zhǎng)；宿主細(xì)胞范圍局限。亞群（EBV）：宿主細(xì)胞范圍極受局限。1.形態(tài)結(jié)構(gòu)：球形，直徑為120~300nm。核衣殼的結(jié)構(gòu)包括雙股線形DNA和呈20面體對(duì)稱排列的蛋白衣殼；核衣殼外有雙層脂類糖蛋白包膜，包膜上有小刺突。

皰疹病毒的共同特點(diǎn)：2.除EBV，HHV–6外,均能在人二倍體細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，通過核膜出芽，由胞吐或細(xì)胞溶解方式釋放病毒。核內(nèi)有嗜酸性包涵體。病毒可通過細(xì)胞間橋直接擴(kuò)散。感染細(xì)胞與鄰近未感染的細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞。HSVinclusionbodyCMVinclusionbody3.感染特點(diǎn)病毒感染宿主細(xì)胞，主要表現(xiàn)為：顯性感染：病毒增殖，細(xì)胞破壞，出現(xiàn)臨床癥狀。潛伏感染：病毒不增殖，也不破壞細(xì)胞，病毒與宿主細(xì)胞處于暫時(shí)平衡狀態(tài)。整合感染：病毒基因組的一部分可整合于宿主細(xì)胞的DNA中，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。先天性感染：病毒經(jīng)胎盤感染胎兒，造成胎兒畸形。立即早期蛋白(immediateearlyprotein或α蛋白):調(diào)節(jié)蛋白，起動(dòng)和調(diào)節(jié)β和γ基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；早期蛋白(earlyprotein

或β蛋白):DNA復(fù)制有關(guān)的酶和調(diào)節(jié)因子，如DNA聚合酶，胸苷激酶等；晚期蛋白(lateprotein

或γ蛋白):結(jié)構(gòu)蛋白。轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物：皰疹病毒的潛伏感染部位：HSV–1

三叉神經(jīng)節(jié)，頸上和迷走神經(jīng)節(jié)HSV–2

骶神經(jīng)節(jié)VZV

脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)的感覺神經(jīng)節(jié)CMV

唾液腺、乳腺、腎臟等EBVB淋巴細(xì)胞Q:簡(jiǎn)述人類皰疹病毒的種類、潛伏部位。

HSV1HSV2VZVEBVCMV第一節(jié)單純皰疹病毒(herpessimplexvirus)第二節(jié)水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus)第三節(jié)EB病毒（Epstein–Barvirus)第四節(jié)人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus)單純皰疹病毒單純皰疹病毒：由于在感染急性期發(fā)生水皰性皮疹即所謂單純皰疹而得名包括兩個(gè)血清型HSV-1HSV-2基因組：150

kb,編碼70多種蛋白與病毒增殖有關(guān)：DNA聚合酶、TK等與細(xì)胞相互作用有關(guān)：

粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH

融合蛋白：gB等

gD:誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體一、生物學(xué)性狀免疫逃逸：gC，gE/gI復(fù)合物；與結(jié)構(gòu)有關(guān)：

衣殼蛋白

包膜糖蛋白：gC，gL，gE等與分型有關(guān)：

血清型：gG（型特異性糖蛋白）gG-1代表HSV-1，gG-2為HSV-2

一、生物學(xué)性狀生物學(xué)性狀在多種細(xì)胞增殖，病毒復(fù)制快（8h），出現(xiàn)細(xì)胞腫脹變圓和核內(nèi)嗜酸性包涵體CPEHSV感染較普遍

經(jīng)粘膜和破損皮膚上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，水皰漿液充滿病毒顆粒、細(xì)胞碎片，基底部多核巨細(xì)胞；神經(jīng)細(xì)胞則為潛伏感染。皮膚損傷性水皰二、致病性與免疫性傳播途徑HSV-1：密切接觸、呼吸道、胎盤HSV-2：性接觸、產(chǎn)道機(jī)體絕大多數(shù)：隱性感染(80~90%)少數(shù)：皮膚粘膜局部皰疹極少數(shù)：全身性感染，死亡致病特點(diǎn)HSV-1主要引起生殖器以外的皮膚、粘膜和器官感染HSV-2則主要引起生殖器皰疹，宮頸癌原發(fā)感染潛伏感染和復(fù)發(fā)性感染HSV-1：三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)HSV-2：骶神經(jīng)節(jié)先天性感染感染形式

原發(fā)感染

表現(xiàn)：粘膜與皮膚的局部皰疹

HSV-1：腰以上感染為主唇皰疹齦口炎角膜結(jié)膜炎等

二、致病性與免疫性HSV-2：腰以下及生殖器感染為主

生殖系統(tǒng)皰疹、新生兒皰疹等

潛伏感染

原發(fā)感染后,HSV由感覺神經(jīng)

感覺神經(jīng)節(jié)

HSV-1:三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)

HSV-2:骶神經(jīng)節(jié)

潛伏的HSV不復(fù)制，對(duì)抗病毒藥物不敏感二、致病性與免疫性復(fù)發(fā)性感染

非特異性刺激：發(fā)熱、月經(jīng)、感染等

激活潛伏病毒

沿感覺神經(jīng)纖維

下行到末梢（原發(fā)部位）

感染粘膜或皮膚上皮細(xì)胞

免疫記憶反應(yīng)

病程短,組織損傷輕,感染更局限HSV再發(fā)往往是在同一部位

二、致病性與免疫性先天性感染及新生兒感染：

HSV-1：胎盤→胎兒流產(chǎn)，早產(chǎn)，死胎，先天畸形

HSV-2：產(chǎn)道感染→新生兒皰疹（死亡率50%）免疫性

體液免疫：HSV機(jī)體中和抗體細(xì)胞免疫(為主)：對(duì)細(xì)胞內(nèi)病毒起作用1周清除游離病毒阻止病毒擴(kuò)散對(duì)潛伏于細(xì)胞內(nèi)病毒無作用干擾素和NK細(xì)胞：限制原發(fā)感染發(fā)展檢測(cè)核酸

PCR或原位雜交檢測(cè)HSV的DNA檢測(cè)抗原刮取皰疹基底部組織熒光素或酶標(biāo)記抗體染色檢查細(xì)胞內(nèi)皰疹病毒抗原分離病毒：金標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)本：水皰液、唾液或CSF

細(xì)胞：BHK-21，Vero

CPE：細(xì)胞腫脹；融合細(xì)胞；包涵體三、微生物學(xué)檢查法防治原則尚無特殊預(yù)防方法。與癌癥的發(fā)生可能有關(guān)，不主張用全病毒做疫苗抗病毒藥物：碘苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋第一節(jié)單純皰疹病毒(herpessimplexvirus)第二節(jié)水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus)第三節(jié)EB病毒（Epstein–Barvirus)第四節(jié)人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus)水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）在兒童初次感染時(shí)引起水痘（Varicella），恢復(fù)后病毒潛伏在體內(nèi)，青春期或成年以后少數(shù)人復(fù)發(fā)可引起帶狀皰疹（Zoster）生物學(xué)性狀典型的皰疹病毒結(jié)構(gòu)只有一個(gè)血清型與HSV相似：①潛伏神經(jīng)細(xì)胞，引起復(fù)發(fā)感染②細(xì)胞免疫限制和防止重癥水痘③皮膚損傷以水皰為特征④編碼TK等,對(duì)抗病毒藥物敏感與HSV不同：

①呼吸道感染

②通過病毒血癥播散至皮膚一、生物學(xué)性狀人是VZV的唯一自然宿主皮膚是病毒的主要靶細(xì)胞可由同一種病毒引起兩種不同的病癥兒童初次感染引起水痘;潛伏體內(nèi)的病毒受到某些刺激后復(fù)發(fā)引起帶狀皰疹，多見于成年人和老年人Q:帶狀皰疹與什么病毒感染有關(guān)？水痘(ChickenPox)病毒經(jīng)呼吸道、結(jié)膜、皮膚等處侵入人體先在局部淋巴結(jié)增殖2次病毒血癥病毒大量復(fù)制，擴(kuò)散至全身皮膚廣泛發(fā)生丘疹，水皰疹和膿皰疹帶狀皰疹（Shingles）兒童時(shí)期患過水痘愈合病毒潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或腦感覺神經(jīng)節(jié)中機(jī)體免疫力下降等條件刺激病毒沿感覺神經(jīng)軸索下行該神經(jīng)所支配的皮膚細(xì)胞內(nèi)增殖在皮膚上沿著感覺神經(jīng)的通路發(fā)生串聯(lián)的水皰疹，形似帶狀免疫力低下的成人和老人多見致病性傳染源主要是患者，病毒借飛沫經(jīng)呼吸道或接觸傳播好發(fā)年齡為3～9歲，多在冬季春季流行兒童患水痘后，機(jī)體產(chǎn)生持久免疫，極少再患水痘潛伏于神經(jīng)節(jié)中的病毒，不能阻止病毒被激活而發(fā)生帶狀皰疹免疫性

水痘和帶狀皰疹的臨床表現(xiàn)都較典型，一般不依賴實(shí)驗(yàn)室診斷。必要時(shí)可從皰疹基底部細(xì)胞取材涂片染色，檢查核內(nèi)嗜酸性包涵體，亦可用單克隆抗體免疫熒光法檢查VZV抗原，有助于快速診斷。

微生物學(xué)檢查防治原則VZV減毒活疫苗——防止或限制感染VZVIg——緊急預(yù)防和減輕水痘的癥狀

無環(huán)鳥苷阿糖腺苷緩解水痘和帶狀皰疹的局部癥狀干擾素。第一節(jié)單純皰疹病毒(herpessimplexvirus)第二節(jié)水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus)第三節(jié)EB病毒（Epstein–Barvirus)第四節(jié)人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus)第三節(jié)EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）Epstein和Barr于1964年首次成功地從非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，故名形態(tài)結(jié)構(gòu)與其它皰疹病毒相似主要侵犯B細(xì)胞在B細(xì)胞內(nèi)引起兩種形式的感染增殖性感染潛伏感染不同感染狀態(tài)時(shí)表達(dá)的抗原不同EBV的增殖性感染病毒增殖，感染細(xì)胞溶解死亡增殖性感染相關(guān)抗原

EBV早期抗原（EA）非結(jié)構(gòu)蛋白，具DNA多聚酶活性EBV衣殼抗原（VCA）與病毒DNA組成EBV的核衣殼EBV膜抗原（MA）EBV的中和抗原（gp320）

EBV感染B細(xì)胞或上皮細(xì)胞,可形成潛伏感染:

細(xì)胞含EBV基因組(游離或整合)選擇性表達(dá)潛伏期抗原，刺激B細(xì)胞增生或永生化EBV的潛伏感染(1)核抗原（EBnuclearantigen，EBNA）

B細(xì)胞核內(nèi)，為DNA結(jié)合蛋白

維持EBV基因組在感染細(xì)胞內(nèi)

感染細(xì)胞逃避CTL殺傷

與細(xì)胞永生化有關(guān)

EBNA抗體：感染晚期,持續(xù)存在(2)潛伏膜蛋白（latentmembraneprotein,LMP）

在B細(xì)胞表面,致癌蛋白

改變細(xì)胞功能,抑制細(xì)胞凋亡

阻止?jié)摲《炯せ?/p>

傳染性單核細(xì)胞增多癥

EBV

唾液,接吻,共用杯子和牙刷等

口咽部上皮細(xì)胞增殖

感染淋巴組織中的B細(xì)胞

入血

全身性EBV感染

表現(xiàn)單核細(xì)胞增多：T細(xì)胞增殖二、致病性與免疫性致病性EB病毒在人群中廣泛感染90%以上成人有抗EB病毒的抗體主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染EB病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞感染B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身性感染病毒可長(zhǎng)期潛伏所致疾病傳染性單核細(xì)胞增多癥非洲兒童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌傳染性單核細(xì)胞增多癥一種急性淋巴組織增生性疾病，多見于青春期初次感染EBV后發(fā)病三個(gè)典型癥狀:發(fā)熱、咽炎和頸淋巴結(jié)腫大隨病情發(fā)展可出現(xiàn)肝脾腫大、肝功能異常，外周血單核細(xì)胞增多，并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞（可殺傷表面有EBV抗原表達(dá)的B細(xì)胞）非洲兒童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）于中非、新幾內(nèi)亞和美洲溫?zé)釒У貐^(qū)呈地方性流行多見于5～12歲兒童好發(fā)部位為顏面、腭部所有BL病人血清均含EBV抗體，其中80%以上滴度高于正常人在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)EBV基因組免疫性EBV在人群中廣泛存在，成人抗體的陽(yáng)性率達(dá)90%以上出現(xiàn)中和抗體，能阻止外源性病毒再感染細(xì)胞和體液免疫不能清除體內(nèi)已經(jīng)潛伏的EBV防治原則我國(guó)用基因工程方法構(gòu)建的同時(shí)表達(dá)EBVgp320和HBsAg的疫苗，重點(diǎn)使用在鼻咽癌高發(fā)區(qū)第一節(jié)單純皰疹病毒(herpessimplexvirus)第二節(jié)水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus)第三節(jié)EB病毒（Epstein–Barvirus)第四節(jié)人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus)人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）1956年Smith等首先用組織培養(yǎng)方法從患者腺體組織培養(yǎng)中分離出病毒。是巨細(xì)胞包涵體病的病原體CMV多為潛伏感染形態(tài)結(jié)構(gòu)：與HSV極相似宿主范圍：

較窄，不感染其它動(dòng)

物；僅成纖維細(xì)胞中

增殖。一、生物學(xué)性狀生物學(xué)性狀HCMV只能感染人。復(fù)制周期為36～48h，其特點(diǎn)是細(xì)胞變圓、膨脹、核變大、形成巨大細(xì)胞，核內(nèi)出現(xiàn)周圍繞有一輪鷹眼狀大型嗜酸性包涵體（Owl’seyeinclusionbody）

人是HCMV唯一宿主，成人感染率高達(dá)90%，原發(fā)感染多發(fā)生于兒童時(shí)期，常呈隱性感染。1.傳染源

患者；隱性感染者二、致病性與免疫性2.傳播途徑

母嬰傳播水平傳播胎盤：早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎、畸形產(chǎn)道：新生兒感染母乳：嬰兒感染接觸傳播：密切接觸，性傳播醫(yī)源性傳播：輸血、手術(shù)、器官移植HCMV傳播增殖:各種腔管道上皮細(xì)胞內(nèi)

血、唾液、乳液、尿、陰道分泌物等傳播:通過胎盤至胎兒、產(chǎn)道至新生兒

乳液和唾液至兒童

輸血和器官移植傳播

接觸性感染，包括性接觸先天性疾?。和ㄟ^胎盤引起胎兒感染、死胎或先天性疾病巨細(xì)胞包涵體?。焊纹⒛[大、黃疸、溶血性貧血等；神經(jīng)系統(tǒng)損傷：耳聾和智力低下等二、致病性與免疫性新生兒感染：經(jīng)產(chǎn)道感染或出生后數(shù)周由母體的病毒（尿或乳汁中的病毒）或護(hù)理人員排出的病毒所引起的感染。原發(fā)感染

兒童和成人通常隱性感染；單核細(xì)胞增多癥潛伏感染

多