αβ受體阻滯劑在高血壓治療中的應(yīng)用前景課件

αβ受體阻滯劑在高血壓治療中的應(yīng)用前景上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院高血壓科上海市高血壓研究所郭冀珍αβ受體阻滯劑在高血壓治療中的應(yīng)用前景上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞1高血壓治療中的兩個(gè)值得研究的亮點(diǎn)高血壓治療中的兩個(gè)值得研究的亮點(diǎn)2亮點(diǎn)1:與降壓治療有關(guān)的新發(fā)DM

遏止逐年上升新發(fā)糖尿病的患病率

1.高血壓非糖尿病人群約50%有胰島素抵抗，BMI≥30ATPIII：(1)腹型肥胖（男性腹圍>102cm；女性腹圍>89cm）(2)IGT（空腹血糖≥6.1mmol/l）(3)BP≥130/85mmHg(4)TG≥1.70mmol/l（或男性HDLC<1.04mmol/l；女性<1.30mmol/l）其中3條符合為“X”代謝綜合征糖尿病的后備軍：10-20%→糖尿?。↗NCⅫ2003）JNCⅦ2003亮點(diǎn)1:與降壓治療有關(guān)的新發(fā)DM

遏止逐年上升新發(fā)糖尿病的3與降壓治療有關(guān)的新發(fā)糖尿?。?1)LIFE研究:LOSARTANINTERVENTIONFORENDPOINTREDUCTIONINHYPERTENSIONSTUDY(n=7466)

Losartan組比Atenolol組新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)性下降38%(P=0.04)

αβ受體阻滯劑在高血壓治療中的應(yīng)用前景課件4（2）輕中度高血壓非DM伴腦梗塞病人藥物例數(shù)（n）服藥時(shí)間（月）發(fā)病例數(shù)新發(fā)DM比率西拉普利3616月3/368.3%美托洛爾1716月5/1729.4%總病例（n＝53）郭冀珍等：中國臨床藥理雜志2002.18(2):94-97（2）輕中度高血壓非DM伴腦梗塞病人藥物例數(shù)（n）服藥時(shí)間發(fā)5(3)氨氯地平組和賴諾普利組的新發(fā)糖尿病率比氯噻嗪組更低（ALLHAT）病人數(shù)%氯噻酮氨氯地平賴諾普利P值基數(shù)6766(100%)3954(100%)4096(100%)氨氯地平vs氯噻酮賴諾普利vs氯噻酮2年后3074(45.4%)1787(45.2%)1737(42.4%)4年后2666(40.3%)1567(39.6%)1464(35.7%)≥126mg/dl數(shù)(%)2年后295(9.6%)132(7.4%)101(5.8%)0.006<0.014年后302(11.6%)164(9.8%)119(8.1%)0.04<0.001(3)氨氯地平組和賴諾普利組的新發(fā)糖尿病人數(shù)%氯噻酮氨氯地6(4)ALPINE(AntihypertensivetreatmentandLipidProfileinaNorthofSwedenEfficacyevaluation)北瑞典降壓藥對血脂作用評價(jià)試驗(yàn)對象：n=392，平均年齡55歲，新診斷高血壓病人，治療12個(gè)月藥物降壓幅度（SBP/DBP)mmHg新發(fā)DM％“X”征例數(shù)（n）①HCT(β阻滯劑)23/134.1%18②ARB(CCB)21/130.5%5①比②TG↑,HDLC↓JHypertension.2003,2(8:563-74)(4)ALPINE(Antihypertensivetr7亮點(diǎn)（2）

高血壓病患者交感激活狀態(tài)如何選擇用藥，抑制交感的同時(shí)減少對糖脂代謝的不良影響，避免藥物引起新發(fā)糖尿病亮點(diǎn)（2）

高血壓病患者交感激活狀態(tài)如何選擇用藥，抑制交感的8αβ受體阻滯劑—一種既能抑制交感有無代謝不良反應(yīng)的新型降壓藥αβ受體阻滯劑—一種既能抑制交感有無代謝不良反應(yīng)的新型降壓藥9一、交感激活的臨床表現(xiàn):

壯年的心動過速、應(yīng)激狀態(tài)工作時(shí)高血壓；老年人心肌順應(yīng)性差、舒張功能減退，當(dāng)外界環(huán)境改變，如情緒激動時(shí)，甚至心衰、腎衰促使交感激活心率加快，應(yīng)當(dāng)選擇減慢心率降低心肌耗氧量的藥物。一、交感激活的臨床表現(xiàn):10心衰的病理生理改變：交感神經(jīng)及RAS↑→RH↑，室性心律不齊（室速），減慢心率，治療心律紊亂必須抑制交感，挽救生命。

HR↑,LVH→心肌缺血→MI

舒張功能↓

收縮功能↓心

衰二、交感激活的病理生理改變：1.心

心衰的病理生理改變：交感神經(jīng)及RAS↑→RH↑，HR↑,LV112.腎腎交感神經(jīng)腎血管α2AR腎小管上皮α1AR腎小球旁器細(xì)胞βAR入球小動脈出球小動脈腎血管收縮腎血流量CFR腎素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水鈉重吸收近端小管Na+-K+交換β阻滯劑β/α阻滯劑高血壓2.腎腎交感神經(jīng)腎血管α2AR腎小管上皮α1AR腎小球旁123.對代謝的病理生理改變交感激活是高血壓的始動因素→血兒茶酚胺↑

肝糖原分解↑

胰島β細(xì)胞分泌胰島素↓血糖↑

骨骼肌周圍組織對葡萄糖利用↓

及

受體在組織中的分布：

1受體：血管、腎（小管上皮）

受體

2受體：腎血管、肝胰、血管

1受體：心、脂肪

受體

2受體：肝、骨骼肌、支氣管、心、腎（球旁細(xì)胞）3.對代謝的病理生理改變及受體在組織中的分布：13交感激活b2受體b1受體a1受體靶器官損傷及代謝紊亂美多心安比索洛爾

卡維地洛a：b1,2=1：8三、高血壓患者交感激活狀態(tài)選擇用藥心得安氨酰心安

a1：b1,2=1：8拉貝洛爾a1：b1,2=1：3(v),1:7(p)貝凡洛爾

a1：b1=1：14（一）概述交感激活b2b1a1靶器官損傷及代謝紊亂美多心安卡維地洛14第一代

受體阻滯劑：非選擇性

1

2，如心得安（普奈洛爾）第二代

受體阻滯劑：選擇性

1，如美托洛爾、比索洛爾第三代

受體阻滯劑：

+

受體阻滯劑，如拉貝洛爾、卡維地洛、阿爾馬爾、貝凡洛爾第一代受體阻滯劑：非選擇性12，如心得安（普奈洛151、心衰的治療藥名降低心衰死亡率ACEI20%β受體阻滯劑（美多心安）34%αβ受體阻滯劑（卡維地洛）65%1、心衰的治療藥名降低心衰死亡率ACEI20%β受體阻滯劑（16單純的β阻滯劑

腎內(nèi)血管收縮

腎血流量和

腎小球?yàn)V過率下降

全腎血管阻抗增加2、對合并腎功能不全的原發(fā)性高血壓療效

αβ阻滯劑

擴(kuò)張腎血管

腎血流量增加

肌酐上升緩慢

從肝臟排泄

透析患者無蓄積

高血壓合并腎功不全病理生理

腎血流量下降

腎小球?yàn)V過量減少

腎血管阻力增加單純的β阻滯劑2、對合并腎功能不全的原發(fā)性高血壓療效αβ阻17抗腎上腺素能治療對高血壓腎臟的作用腎交感神經(jīng)腎血管α2AR腎小管上皮α1AR腎小球旁器細(xì)胞βAR入球小動脈出球小動脈腎血管收縮腎血流量CFR腎素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水鈉重吸收近端小管Na+-K+交換β阻滯劑β/α阻滯劑高血壓抗腎上腺素能治療對高血壓腎臟的作用腎交感神經(jīng)腎血管α2AR183、對代謝的作用第一、第二代β受體阻滯劑缺點(diǎn)代謝的不良反應(yīng)：影響胰島素分泌、糖原分解、血糖升高等；并引起甘油三脂升高，HDLC下降等脂質(zhì)代謝紊亂。（α受體阻滯劑能激活脂蛋白酶活性，對消β受體阻滯劑阻斷脂蛋白酶活性的不良作用）肝胰α1受體激動可引起血糖升高，骨骼肌β2受體↑引起周圍組織對葡萄糖利用降低，導(dǎo)致血糖升高因此，α及β受體同時(shí)阻滯互相抵消不良反應(yīng)，對代謝呈中性作用

3、對代謝的作用第一、第二代β受體阻滯劑缺點(diǎn)19(二)常用的各種αβ受體阻滯劑介紹柳胺芐心定卡維地洛貝凡洛爾阿爾馬爾機(jī)理α1：β12＝1：3(i.v)α1：β12＝1：7(p.o)α1：β12＝1：8α1：β1＝1：14α1：β12＝1：8作用起效時(shí)間5-10min(i.v)0.5-2h(p.o)1-2h2h0.5-2h維持時(shí)間3-6h(i.v)8-12h(p.o)12-24h12-24h12-24h溶解性脂溶性脂溶性水溶性水溶、脂溶各半適應(yīng)癥及注意點(diǎn)降壓，圍手術(shù)期急癥，老年人、妊高（心衰可用）降壓、心衰降壓、抗心律失常（孕婦、哺乳期不用）降壓、抗心絞痛、抗心律失常、呼吸睡眠暫停、抗震顫（孕婦慎用）常用劑量20－80mgiv2mg/miniv維持25-50mgqdp.o10-20mgbidp.o50-100mgqd-bidp.o5-10mgqd-bidp.o(二)常用的各種αβ受體阻滯劑介紹柳胺芐心定卡維地洛貝凡洛爾20血壓（SBP/DBP）服藥前（mmHg）血壓（SBP/DBP）4周（mmHg）心率（次/分）服藥前心率（次/分）4周美托洛爾100-150mg/d(n=58)152±15/101±6145±17/93±1176±1266±9拉貝洛爾50mgbid(n=100)161±15/102±1143±15/90±880±873±7卡維地洛20mgbid(n=100)157±14/101±5141±4/87.8±778±772±9阿爾馬爾5mgbid(n=35)151±13/100±6139±8/71±783±1171±7貝凡洛爾100-200mg/d(n=62)150±14/101±5139±13/93±1177±769±8各種αβ受體阻滯劑的降壓療效鄭平渝等，中國新藥雜志2000年第9卷第8期，556－58郭冀珍等，中國新藥雜志2000年第19卷第8期，181－184李一石等，中國循環(huán)雜志2003年第18卷第2期，123－125阿爾馬爾降舒張壓效果較好，減慢心率作用接近與β阻滯劑美托洛爾血壓（SBP/DBP）血壓（SBP/DBP）心率（次/分）心21阿爾馬爾24小時(shí)ABPM曲線

明顯降低工作時(shí)高血壓平穩(wěn)降低二十四小時(shí)舒張壓阿爾馬爾24小時(shí)ABPM曲線明顯降低工作時(shí)高血22(三)高血壓病人α及/或β阻滯劑對糖脂代謝作用比較1.心選性β阻滯劑是否比非選擇性對代謝影響小？一項(xiàng)隨機(jī)雙盲定義研究（n＝42，原發(fā)性高血壓病人）方法：正糖高胰島素鉗夾及IVGFT，測定胰島素介導(dǎo)的GS生成（M），胰島素敏感指數(shù)（M/I）劑量MM/IHbA1cβ2激動劑（dilevalol）400mg/day↑19%*↑10%→β阻滯劑(metopronalol)200nmg/day↓10%↓22%*↑5.4%**與服藥前比p＜0.05結(jié)論：阻斷β2受體可能對糖脂代謝有不利作用，β1阻滯劑可能優(yōu)于β1,2阻滯劑Metabolism1994,43(4):455-61(三)高血壓病人α及/或β阻滯劑對糖脂代謝作用比較1.心選性232、α+β阻滯劑能對抗β阻滯劑引起的高血壓DM病人血糖受損？時(shí)間月nBPmmHgHbA1c(%)MeanSE時(shí)間月nBPmmHgHbA1c(%)MeanSE服“p”后015208/1058.10.38113198/928.30.38Prazosin315/7.50.31415192/907.70.27Atenolol310/9.3*0.56411187/849.7*0.60Prazosin+Atenolol314/8.30.32414179/788.60.58

測定1測定2結(jié)論：α＋β阻滯劑可能對消β阻滯劑代謝的不良反應(yīng)HormMetabResSuppl.1990:22-42-62、α+β阻滯劑能對抗β阻滯劑引起的高血壓DM病人血糖受損？24αβ阻斷劑與β阻滯劑對糖脂代謝作用比較研究一項(xiàng)比較Carvedilol與Metoprolol方法：正糖高胰島素鉗夾法（soglycemichyperinslinemicglucosclamp）對象：n＝72，原發(fā)性高血壓，服藥12周胰島素敏感性HDL-CTGMetoprolol↓(約14％)↓↑Carvedilol↑→→結(jié)論：長期服αβ阻斷劑通過α阻斷對GS代謝有益作用，提示周圍血流在調(diào)節(jié)GS攝取有重要作用，對代謝綜合癥高血壓的病人尤其適用。JHypertens.1996,14(11):1382αβ阻斷劑與β阻滯劑對糖脂代謝作用比較研究一項(xiàng)比較Carve2525卡維地洛美多心安

GIR MCRISIRelativechange(%)GIR=葡萄糖利用率;MCR=代謝清楚率;

ISI=胰島素敏感指數(shù)

*

*

*20151050-5-10-15-20-25*p<0.05vsbaselineJacob(1996)非糖尿病高血壓患者胰島素敏感性的改變

卡維地洛vs美多心安25卡維地洛GIR MCR26高血壓糖尿病病人血糖和糖化血紅蛋白:氨酰心安vs卡維地洛-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4Carvedilol(n=23)Atenolol(n=22)Patientstreatedfor24weeks*p=0.01vsBL;?p<0.005vs