左乙拉西坦治療兒童癲癇164例：開放性研究課件

左乙拉西坦治療兒童癲癇164例：開放性研究左乙拉西坦治療兒童癲癇164例：開放性研究前言對于兒童而言，癲癇治療的藥理學(xué)特征與成人不同，毒性、藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)在這兩個群體中也各不相同。并且更為需要關(guān)注的是藥物對兒童患者的智力、注意力持續(xù)時間及行為的潛在影響。前言對于兒童而言，癲癇治療的藥理學(xué)特征與成人不同，毒前言多數(shù)新型抗癲癇藥物在成人中的應(yīng)用已經(jīng)趨于成熟，但在兒童患者（尤其低齡兒童）中的應(yīng)用尚在探索中，兒童的用藥推薦也只是成人療效研究結(jié)果的簡單演變。因此必需開展專門針對兒童設(shè)計的研究，才能制定出針對兒童的專科用藥指南。前言多數(shù)新型抗癲癇藥物在成人中的應(yīng)用已經(jīng)趨于成熟前言左乙拉西坦(Levetiracetam,Lev,商品名為開浦蘭Keppra)是一種吡咯烷衍生物。作為近年新研發(fā)的抗癲癇藥，具有獨(dú)特的抗癲癇作用機(jī)制、較好的藥理特性及良好的耐受性。前言左乙拉西坦(Levetiracetam,研究目的本研究評估Lev作為單藥治療或添加治療不同類型兒童癲癇的臨床療效和耐受性。研究目的本研究評估Lev作為單藥治療或添加治療不同類方法

這是一項在3所成都三甲醫(yī)院(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川省人民醫(yī)院和成都市兒童醫(yī)院)小兒神經(jīng)科完成的前瞻性、多中心、入組連續(xù)的開放性研究。2007年11-2009年3月門診或住院的確診為癲癇患兒164例。男100例，女64例；年齡7個月～14歲，平均年齡6.3歲。起病年齡2個月～9歲，平均2.8歲。方法這是一項在3所成都三甲醫(yī)院(四川大學(xué)華西第二醫(yī)方法納入及排除標(biāo)準(zhǔn)均按照GCP中“兒童神經(jīng)科專業(yè)受試者篩選SOP”嚴(yán)格執(zhí)行方法納入及排除標(biāo)準(zhǔn)均按照GCP中“兒童神經(jīng)科專業(yè)受試方法圖1.受試者各年齡組的頻數(shù)分布方法圖1.受試者各年齡組的頻數(shù)分布表1.受試者分布情況(按癲癇發(fā)作類型分類)

表1.受試者分布情況(按癲癇發(fā)作類型分類)

方法Lev用藥方法:以Lev單藥或與其他抗癲癇藥物聯(lián)合治療均可。平均起始劑量平均為15.8±7.4mg／(kg?d)，分2次服用，以每2-4周增加10mg／(kg?d)的平均劑量逐漸加量，最終增加至平均維持劑量為47±11.6mg／(kg?d)，分2次服用。方法Lev用藥方法:以Lev單藥或與其他抗癲癇藥物聯(lián)方法觀察內(nèi)容：Lev的療效、不良反應(yīng)及耐受性。通過測定發(fā)作頻率的改變評估Lev的效用。規(guī)定使用Lev治療前3個月的平均發(fā)作頻率作為比較發(fā)作頻率改變的基線，將治療后發(fā)作頻率的改變分為以下5類：控制：發(fā)作減少100％，即無發(fā)作；顯效：發(fā)作減少75％～99％；有效：發(fā)作減少50％～74％；無效：發(fā)作減少<50％；加重：發(fā)作頻率增加>25％。方法觀察內(nèi)容：Lev的療效、不良反應(yīng)及耐受性。通過測方法描述性統(tǒng)計用于闡明下列變量的分布情況：年齡、癲癇類型，以及起始劑量、最終劑量(維持劑量)及不良事件。分析性統(tǒng)計將對研究開始和結(jié)束時的癲癇發(fā)作頻率進(jìn)行對照比較，并按癲癇發(fā)作類型、單藥或多藥方案等因素進(jìn)行分類、對照檢驗，評價治療效果。方法描述性統(tǒng)計用于闡明下列變量的分布情況：年齡、癲癇結(jié)果表2.年齡、起始劑量和最終劑量和結(jié)束時癲癇發(fā)作頻率的總體數(shù)據(jù)結(jié)果表2.年齡、起始劑量和最終劑量和結(jié)束時癲癇發(fā)作頻率的結(jié)果表5.研究開始和結(jié)束時癲癇發(fā)作次數(shù)的組內(nèi)比較(按癲癇發(fā)作類型)結(jié)果表5.研究開始和結(jié)束時癲癇發(fā)作次數(shù)的組內(nèi)比較結(jié)果表6.研究開始和結(jié)束時癲癇發(fā)作次數(shù)的組內(nèi)比較(按治療方案類型)結(jié)果表6.研究開始和結(jié)束時癲癇發(fā)作次數(shù)的組內(nèi)比較結(jié)果表6.研究開始和結(jié)束時癲癇發(fā)作次數(shù)的組內(nèi)比較(按治療方案類型)結(jié)果表6.研究開始和結(jié)束時癲癇發(fā)作次數(shù)的組內(nèi)比較結(jié)果表7.單藥和多藥治療組患者最大給藥劑量和不良事件數(shù)的比較結(jié)果表7.單藥和多藥治療組患者最大給藥劑量和不良事件數(shù)的比結(jié)果圖2.Lev治療效果散點(diǎn)圖結(jié)果圖2.Lev治療效果散點(diǎn)圖患者編號不良事件最大劑量(mg/kg/d)中止Lev治療的原因1輕度煩躁不安60繼續(xù)參加研究3輕度煩躁不安20繼續(xù)參加研究5發(fā)作加重50發(fā)作加重7輕度煩躁不安35繼續(xù)參加研究14輕度嗜睡30繼續(xù)參加研究24發(fā)作加重10發(fā)作加重25輕度煩躁不安、嗜睡10繼續(xù)參加研究26輕度煩躁不安10繼續(xù)參加研究27輕度煩躁不安、乏力、倦意25無效35輕度學(xué)習(xí)困難10繼續(xù)參加研究39輕度行為異常30繼續(xù)參加研究40無20經(jīng)濟(jì)因素45無30無效51輕度乏力、倦意25繼續(xù)參加研究67發(fā)作加重25發(fā)作加重86輕度認(rèn)知減退30繼續(xù)參加研究91發(fā)作加重20發(fā)作加重100輕度乏力、倦意17繼續(xù)參加研究105發(fā)作加重40發(fā)作加重109輕度嗜睡30繼續(xù)參加研究134無30經(jīng)濟(jì)因素155無20經(jīng)濟(jì)因素患者編號不良事件最大劑量(mg/kg/d)中止Lev治療的原討論左乙拉西坦(開浦蘭Keppra)是一種吡咯烷衍生物，與其他抗癲癇藥物相比，具有獨(dú)特的抗癲癇機(jī)制、較好的藥代動力學(xué)特點(diǎn)且高效、安全。討論左乙拉西坦(開浦蘭Keppra)是一種吡咯烷討論Lev具有血漿蛋白結(jié)合率低、不經(jīng)肝臟代謝、不誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶、主要經(jīng)腎臟迅速排出(其中66%以原型從尿液中排出,27%以非活性代謝產(chǎn)物形式被排出)以及與其他AEDs間無藥代動力學(xué)相互作用等優(yōu)點(diǎn)。且Lev起效快，副作用小，易于被臨床醫(yī)生和家屬接受。討論Lev具有血漿蛋白結(jié)合率低、不經(jīng)肝臟代謝、不誘導(dǎo)唯一選擇性結(jié)合突觸

小泡蛋白SV2A的AED

調(diào)節(jié)神經(jīng)地質(zhì)釋放，發(fā)揮抗癲癇作用全新機(jī)制，添加治療更合理中樞選擇性，避免不必要的副作用唯一選擇性結(jié)合突觸

小泡蛋白SV2A的AED

調(diào)節(jié)神經(jīng)地質(zhì)釋討論Lev與傳統(tǒng)的抗癲癇藥作用機(jī)制不同，其作用機(jī)制可能是：①與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合；②抑制海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N2型鈣通道；③通過解除負(fù)性變構(gòu)劑(β2carbolines和鋅)對GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制,間接增強(qiáng)中樞抑制作用；④阻斷大腦皮層GABA受體下調(diào),并將下調(diào)的受體滯留于海馬而增強(qiáng)GABA對神經(jīng)元回路的抑制作用[6]。討論Lev與傳統(tǒng)的抗癲癇藥作用機(jī)制不同，其作用機(jī)制可討論2000年一項針對904例14～70歲的患者開展的3個大規(guī)模多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照左乙拉西坦療效及安全性研究,結(jié)果顯示左乙拉西坦對癲癇全面性及部分性發(fā)作均有良好的有效性和安全性。另外還有大型的RCT研究發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦均能較好的治療各種類型癲癇討論2000年一項針對904例14～70歲的患者開展討論由本研究的結(jié)果我們可以得出這樣一個結(jié)論：盡管患者的癲癇類型各不相同，但開浦蘭治療都可有效降低患者癲癇發(fā)作頻率。研究結(jié)束時一半的患者無癲癇發(fā)作，69.5%的患者癲癇發(fā)作頻率下降幅度達(dá)75%以上。5(3%)例患者因發(fā)作加重退出研究，2(1%)例因無效退出研究，3(2%)例因經(jīng)濟(jì)因素退出研究討論由本研究的結(jié)果我們可以得出這樣一個結(jié)論：盡管患者討論本研究發(fā)現(xiàn)無論是在總體上還是按癲癇發(fā)作類型比較，無論是單藥治療還是聯(lián)合治療，研究結(jié)束時的平均癲癇發(fā)作頻率都有顯著降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。討論本研究發(fā)現(xiàn)無論是在總體上還是按癲癇發(fā)作類型比較，討論開浦蘭的不良反應(yīng)少而輕微。國外文獻(xiàn)報道的常見不良反應(yīng)為嗜睡、無力、頭暈、情緒異常、行為異常和胃腸道反應(yīng)。有報道認(rèn)為左乙拉西坦可導(dǎo)致情緒障礙,甚至自殺傾向。本組出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、頭痛、情緒異常及行為異常，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。討論開浦蘭的不良反應(yīng)少而輕微。國外文獻(xiàn)報道的常見不良討論總而言之，開浦蘭單藥治療或聯(lián)合治療多種癲癇發(fā)作類型均有效，有助于降低癲癇發(fā)作頻率，尤其對于全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、繼發(fā)全身性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、復(fù)雜局限性發(fā)作等具有較好治療效果，且不良事件發(fā)生率低，是一種安全性好，療效佳的抗癲癇新藥。討論總而言之，開浦蘭單藥治療或聯(lián)合治療多種癲癇發(fā)作類討論本研究尚存在一些不足之處，如：觀察時間較短，樣本量少等。有待進(jìn)一步研究完善左乙拉西坦治療情況的研究。討論本研究尚存在一些不足之處，如：觀察時間較短，樣本參考文獻(xiàn)1.GilmanJT,DuchownyM,CampoAE:Pharmacokineticconsiderationsinthetreatmentofchildhoodepilepsy.PediatrDrugs2003;5:267-277.2.FrenchJA,KannerAM,BautistaJ,etal:EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsI:Treatmentofrefractoryepilepsy:ReportofthetherapeuticsandTechnologyAssessmentSubcommitteeandQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurologyandtheAmericanEpilepsySociety.Neurology2004;62:1252-1260.3.FrenchJA,KannerAM,BautistaJ,etal:EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsII:Treatmentofrefractoryepilepsy:ReportofthetherapeuticsandTechnologyAssessmentSubcommitteeandQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurologyandtheAmericanEpilepsySociety.Neurology2004;62:1261-1273.4.LabateA，ColosimoE，GambardellaA，eta1．Levetiracetaminpatientswithgeneralizedepilepsyandmyoclonicseizures：Anopenlabelstudy[J]．Seizure，2006；15(3)：214-218．5.周宏，孫妍萍．妥泰治療小兒癲癇療效觀察[J]．濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，29(4)：294-296.6.王學(xué)禹,李明霞.左乙拉西坦在癲癇治療中的應(yīng)用進(jìn)展.山東醫(yī)藥.2008;48(11):110-1117.KearnsGL,Abdel2RahmanSM,AlanderSW,BloweyDL,LeederJS,KauffmanRE.Developmentalpharmacology:drugdisposition,action,andtherapyininfantsandchildren[J].NEnglJMed,2003,349(12):1157-1167.8.吳洵,洪震,吳遜等.多中心雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照評價左乙拉西坦添加治療難治性部分性癲癎發(fā)作的療效及安全性[J].中華神經(jīng)科雜志,2007,40(3):149-153.9.ShorvonSD,LowenthalA,JanzD,etal.Multicenterdoubleblind,randomized,placebo2controlledtrialoflevetiracetamasaddontherapyinpatientswithrefractorypartialseizures[J].Epilepsia,2000,41(9):1179-1186.10.StrianoP,GoppolaA,PezzellaM,etal.Anopenlabeltrialoflevetiracetaminseveremyoclonicepilepsyofinfancy[J].Neurology,2007,69(3)