全自動旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備GMP驗證要求

全自動旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備GMP驗證要求壓片生產(chǎn)作為固體制劑的一部分，其在整個藥品生產(chǎn)過程中占有相當(dāng)大的份額，而壓片機(jī)設(shè)備則為片劑生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備。片劑生產(chǎn)過程中，為了生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)而穩(wěn)定的產(chǎn)品，規(guī)范操作，防止藥品污染，對藥品生產(chǎn)操作全過程按GMP要求進(jìn)行控制，同時液對壓片生產(chǎn)裝備提出了相應(yīng)的要求。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂），對藥品生產(chǎn)設(shè)備做了專門的規(guī)定，其中第四章第三十一條“設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒和殺菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染”。第三十二條“和藥品直接接觸的設(shè)備表明均應(yīng)光潔、平整，易清洗、消毒，耐腐蝕，不得和藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附所生產(chǎn)的藥品”。一、GMP對壓片機(jī)設(shè)備設(shè)計、制造等各運(yùn)行程序的要求1、GMP對設(shè)計工作程序的要求（1）設(shè)計方案中各項技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合國家、行業(yè)等有關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn);（2）機(jī)器機(jī)構(gòu)中應(yīng)具有必要的調(diào)節(jié)裝置，如手槍、充填調(diào)節(jié)、壓力調(diào)節(jié)、速度調(diào)節(jié)、片厚調(diào)節(jié)等；（3）機(jī)器結(jié)構(gòu)應(yīng)包括必要的安全保護(hù)裝置，如電流過載保護(hù)裝置、除塵裝置等。某些機(jī)電一體化程度較高的機(jī)器還應(yīng)具有批量廢片剔除裝置；（4）機(jī)器壓片室設(shè)計應(yīng)滿足：密閉（和外界隔離），無污染，無死角，易觀察，易清洗，裝拆模具方便等要求；（5）機(jī)器材料選擇和零件表面處理：和物料直接接觸的零件應(yīng)符合GMP要求，采用耐酸、耐堿、不會發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、對人體無害材料制造，表明經(jīng)化學(xué)處理的零件應(yīng)無銹蝕、剝落現(xiàn)象;（6）電氣安全系統(tǒng)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)，并有良好的接地裝置，開關(guān)、按鈕等應(yīng)符合安全標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī);（7）設(shè)計技術(shù)文件符合國家標(biāo)準(zhǔn)，能滿足機(jī)器的制造、安裝、運(yùn)行等需^＜。2、GMP對制造程序的要求（1）機(jī)器應(yīng)按技術(shù)文件（圖樣、加工工藝等）采購、制造、裝配、調(diào)試；（2）采購符合技術(shù)要求的合格的原材料、標(biāo)準(zhǔn)件、配套件；（3）對主要關(guān)鍵零件的原材料，應(yīng)定時進(jìn)行必要的材料化學(xué)分析；（4）對和物料直接接觸的零部件表明化學(xué)處理工藝進(jìn)行必要的控制;（5）提供必要的試車用物料，以保證機(jī)器出廠前的負(fù)荷試驗。3、GMP對安裝程序的要求按使用說明書中的機(jī)器安裝方法和要求進(jìn)行；（1）機(jī)器安裝環(huán)境應(yīng)滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》的第三章“廠房”中的有關(guān)規(guī)定；（2）配制必要的輔助設(shè)施，如電源、壓縮空氣源、加料裝置等；（3）空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗：檢查儀器、儀表的工作可靠性；檢查各調(diào)節(jié)裝置的調(diào)節(jié)范圍的適應(yīng)性；檢查機(jī)器運(yùn)行的穩(wěn)定性。4、GMP對運(yùn)行程序的要求（1）按機(jī)器使用說明書、出廠標(biāo)準(zhǔn)及該機(jī)的性能指標(biāo)進(jìn)行；

（2）選擇一種或幾種實物試車數(shù)據(jù)：壓制片劑的形狀、大小、厚度，確定和之相適應(yīng)的轉(zhuǎn)速。所壓制的片劑質(zhì)量，符合成品要求；（3）機(jī)器的操作應(yīng)簡便、可靠（4）機(jī)器應(yīng)清洗方便、無死角、無泄漏；（5）機(jī)器維護(hù)保養(yǎng)簡便，模具、加料器等零部件拆裝容易（6）機(jī)器壓片工作室無異常常漏粉或金屬屑、粒剝落現(xiàn)象。（7）壓片機(jī)設(shè)備的GMP驗證要求（一）、驗證目的壓片機(jī)設(shè)備GMP驗證，是指對機(jī)器的設(shè)計制造、安裝及運(yùn)行各個環(huán)節(jié)進(jìn)行評估和考察，以證實機(jī)器是否符合設(shè)計要求，符合藥品生產(chǎn)對設(shè)備的要求，也就是GMP要求。（二）、驗證內(nèi)容1、設(shè)計確認(rèn)2、安裝確認(rèn)3、允許確認(rèn)4、性能確認(rèn)（三）驗證要求及驗證方法1、設(shè)計確認(rèn)（設(shè)計確認(rèn)要求及驗證方法見表1）設(shè)計確認(rèn)也等于設(shè)備的預(yù)確認(rèn)，是從設(shè)備的價格、性能及設(shè)定的參數(shù)方面，參照說明書加以考查，考查它是否適合生產(chǎn)工藝、校正、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，并提出書面報告，主要考慮因素有：（1）設(shè)備性能參數(shù)。如速度、壓力、填充范圍等；

（2）符合GMP要求的材質(zhì)；（3）便于清洗的結(jié)構(gòu)；（4）設(shè)備零件、計量儀表的通用性和標(biāo)準(zhǔn)化程度（5）合格的供應(yīng)商2、安裝確認(rèn)（安裝確認(rèn)要求及驗證方法見表2）安裝確認(rèn)應(yīng)包括計量及性能參數(shù)的確認(rèn)。對安裝進(jìn)行考察的目的在于保證工藝設(shè)備及輔助設(shè)備在規(guī)定的限度和承受能力下能正常持續(xù)運(yùn)行。在設(shè)計或選擇了工藝設(shè)備后進(jìn)行評估和確認(rèn)以便確認(rèn)在工藝所要求的允許限度內(nèi)設(shè)備性能良好，并檢查影響工藝及生產(chǎn)的關(guān)鍵部位的性能，用這些測得的數(shù)據(jù)制定設(shè)備的校正、維護(hù)保養(yǎng)、操作的書面規(guī)程即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案，為運(yùn)行確認(rèn)提供基礎(chǔ)。其主要內(nèi)容有：（1）設(shè)備的規(guī)程是否符合設(shè)計要求；（2）設(shè)備上計量儀表的準(zhǔn)確性和精確度；（3）設(shè)備安裝的地點；（4）設(shè)備和提供的工程服務(wù)系統(tǒng)是否匹配。安裝確認(rèn)可以制造商和用戶一起進(jìn)行，也可以用戶單獨進(jìn)行。3、運(yùn)行確認(rèn)（運(yùn)行確認(rèn)要求及驗證方法見表3）在完成設(shè)備安裝確認(rèn)后，我們要根據(jù)草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。這過程中有可能要對標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充和修改以及對設(shè)備的某些調(diào)整（所有這些資料匯總后，由驗證小組進(jìn)行分析提出意見，報請有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批）。期間主要考慮因素有以下幾方面:（1）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案的適用性；（2）設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動性；（3）儀表的可靠性（確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗）（4）設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性。4、性能確認(rèn)（性能確認(rèn)要求及驗證方法見表4）性能確認(rèn)的目的是用戶確認(rèn)，也是設(shè)計確認(rèn)的再確認(rèn)。是機(jī)器在用戶處正式模擬實際生產(chǎn)情況來檢驗機(jī)器的使用性能。性能確認(rèn)可以制造商和用戶一起進(jìn)行，也可以用戶單獨進(jìn)行。性能確認(rèn)一般用空白顆粒模擬確認(rèn)機(jī)器的使用性能，也可根據(jù)實際情況采用相近似的生產(chǎn)批號用顆粒確認(rèn)。驗證的批次及成品的規(guī)格，可根據(jù)機(jī)器特點或?qū)嶋H生產(chǎn)情況來確定。性能確認(rèn)試驗的時間一般為1小時。取樣以每15分鐘一次，每次每出口取樣5片。表1 設(shè)計確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法性能指標(biāo)符合國家、行業(yè)或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容電氣安全指標(biāo)符合 《工業(yè)機(jī)械電氣設(shè)備第一部分通用技術(shù)條件》按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容各調(diào)節(jié)裝置性能應(yīng)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象按技術(shù)要求檢查各安全保護(hù)裝置性能應(yīng)動作靈敏，可靠、無失效、失控現(xiàn)象按技術(shù)要求檢查壓片工作室狀況密閉，無污染，無死角，易拆卸，易清洗按 要求檢查材料質(zhì)量和物料直接接觸的零件采用耐酸、耐堿、不會發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、對人體無害的材料制造材料質(zhì)保書或化分報告主要零件質(zhì)量主要尺寸公差和形位公差符合技術(shù)要求，表明經(jīng)化學(xué)處理的零件應(yīng)無銹蝕、剝落現(xiàn)象目測和檢驗報告主要標(biāo)準(zhǔn)件、配套件應(yīng)符合技術(shù)要求及合格的，通用化程度高的兀器件合格證和檢驗報告技術(shù)文件能滿足技術(shù)性能要求及符合國家標(biāo)準(zhǔn)的工藝性和標(biāo)準(zhǔn)化審查產(chǎn)品包裝符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的包裝方法：包裝箱上標(biāo)志、內(nèi)容清晰，完整，無破損現(xiàn)象；包裝箱內(nèi)物件齊全，并備有必要的技術(shù)文件；產(chǎn)品使用說明書，合格證，裝箱單按標(biāo)準(zhǔn)檢查表2 安裝確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法機(jī)器安裝情況安裝部位、安裝形式應(yīng)符合技術(shù)要求和保養(yǎng)維修要求按使用說明書環(huán)境狀況機(jī)器安裝環(huán)境應(yīng)符合生產(chǎn)要求按 規(guī)范中的“廠房”要求輔助設(shè)施配套情況輔助設(shè)施應(yīng)齊全、完備，如電、氣、液及加料裝置等按使用說明書運(yùn)行確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法機(jī)構(gòu)調(diào)整情況壓力調(diào)節(jié)、速度調(diào)節(jié)、充填調(diào)節(jié)、片厚調(diào)節(jié)等裝置應(yīng)滿足調(diào)整要求。按技術(shù)要求檢查機(jī)器空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗空運(yùn)轉(zhuǎn)小時，并檢查機(jī)器各部分傳動情況。應(yīng)運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無異常噪聲；各調(diào)節(jié)裝置工作正常；各儀器、儀表工作可靠。按技術(shù)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)檢查表性能確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法片劑質(zhì)量外觀光潔，無缺陷片劑厚度片重差異：土 （平均重量 ）土 （平均重量 3片劑硬度：大于目測測量法稱量法硬度計測定運(yùn)行質(zhì)量有較高的除塵效果目測無不可調(diào)整的異常漏粉現(xiàn)象目測運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無異常振動現(xiàn)象目測清洗方便，無死角，無泄漏加料器、料斗、模具等裝拆方便目測2、試車時間：連續(xù)負(fù)荷運(yùn)行1小時，每隔15分鐘取樣一次，共取4次。3、片劑和轉(zhuǎn)速確定：當(dāng)壓制片厚4毫米的016毫米斜邊形片時，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘；當(dāng)壓制片厚3毫米的05.5毫米斜邊形片時，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘。（三）評定規(guī)則1、設(shè)計性能評定各性能指標(biāo)符合設(shè)計要求，屬機(jī)器合格，反之屬機(jī)器不合格。2、片劑成品質(zhì)量評定（1）片劑重量差異評定a、計算公式（Gmin—G20）+/G2X（Gmax—G20）+/G2X其中：（）式 片劑最大重量差異限度公式；（）式 片劑最大重量差異限度公式；Gmin---—被檢片劑最小重量；Gmax---—被檢片劑最大重量；G20 被檢片劑20片平均重量。b、片劑重量差異在規(guī)定范圍內(nèi)，屬合格；反之就屬不合格。C、允許經(jīng)過調(diào)整后再測定一次，如仍不合格，則該機(jī)器為不合格。（2）片劑硬度評定從20片片劑中任意抽取四片，測定片劑硬度，符合規(guī)定的屬合格，反之不合格。允許經(jīng)過調(diào)整后再測定一次，如仍不合格，則該機(jī)器為不合格。（3）片劑外觀外觀光潔，無缺陷，屬合格，松片、裂片、麻點屬不合格。允許經(jīng)過調(diào)整后再測定一次，如仍不合格，則該機(jī)器為不合格。3、電氣安全評定電氣安全批示合格，屬機(jī)器合格，反之屬機(jī)器不合格。4、調(diào)節(jié)裝置評定各調(diào)節(jié)裝置性能合格，屬機(jī)器合格，反之屬機(jī)器不合格。允許經(jīng)過調(diào)

整后再測定一次，如仍不合格，則該機(jī)器為不合格。5、安全保護(hù)裝置評定各安全保護(hù)裝置性能合格，屬機(jī)器合格，反之屬機(jī)器不合格。6、壓片工作室評定壓片工作室符合功能要求，屬機(jī)器合格，反之屬機(jī)器不合格。允許進(jìn)行修整。7、材料質(zhì)量評定材料符合GMP要求的，屬機(jī)器合格，反之屬機(jī)器不合格。8、主要零件質(zhì)量評定主要零件質(zhì)量符合技術(shù)要求和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的，屬機(jī)器合格，允許有不影響機(jī)器性能的若干項指標(biāo)超標(biāo)。9、主要標(biāo)準(zhǔn)件、配套件質(zhì)量評定主要標(biāo)準(zhǔn)件、配套悠揚(yáng)質(zhì)量符合要求的，屬機(jī)器合格，反之，屬機(jī)器不合格。允許進(jìn)行調(diào)整，使之達(dá)到要求。10、技術(shù)文件質(zhì)量評定技術(shù)文件種類和質(zhì)量滿足要求的，屬機(jī)器合格，如不符則需改進(jìn)。11、產(chǎn)品包裝質(zhì)量評定產(chǎn)品包裝質(zhì)量符合要求的，屬產(chǎn)品包裝合格。12、機(jī)器安裝評定機(jī)器安裝、環(huán)境狀況、設(shè)施配套符合要求，屬機(jī)器安裝情況符合，可以進(jìn)入空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗，反之則需整改，以達(dá)到要求。13、空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗評定

機(jī)器空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗達(dá)到要求，屬機(jī)器合格，反之需整修，如整修后仍達(dá)不到要求，則機(jī)器不合格，退回制造商。14、機(jī)器性能評定a、片劑質(zhì)量評定按表4第2項進(jìn)行；b、機(jī)器允許質(zhì)量評定機(jī)器允許質(zhì)量符合要求的，屬機(jī)器合格，反之則需整修，如整修后仍達(dá)不到要求，則機(jī)器不合格，退回制造商。c、機(jī)器維護(hù)保養(yǎng)評定機(jī)器維護(hù)保養(yǎng)狀況得到用戶滿意的，屬機(jī)器合格，如有意見的，則需在改進(jìn)設(shè)計予以糾正。表5設(shè)計確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法性能指標(biāo)最大工作壓片力最大壓片直徑（按機(jī)型確定）實物壓制最大片劑厚度實物壓制最大壓片產(chǎn)量萬片時根據(jù)轉(zhuǎn)速計算最高轉(zhuǎn)速測速儀測定軸承在傳動中的溫升>℃溫度計測定空載噪音》聲級計測定轉(zhuǎn)臺工作端面跳動不大于百分表測定量片劑成品質(zhì)量片劑外觀外觀光潔、無缺陷目測片劑厚度規(guī)定要求卡尺測定片重差異± （平均重量＜ ）± （平均重量N3天平稱測定片劑硬度>硬度計測量電氣安全指標(biāo)電氣系統(tǒng)絕緣電阻*n搖表電氣系統(tǒng)耐壓試驗分鐘 ，無擊穿、閃絡(luò)現(xiàn)象耐壓試驗儀電氣系統(tǒng)接地電阻*n接地電阻測試儀調(diào)節(jié)裝置性能序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法物料流量調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效失控現(xiàn)象目測充填調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效失控現(xiàn)象目測片厚調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效失控現(xiàn)象目測速度調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效失控現(xiàn)象目測安全保護(hù)裝置性能電流過載保護(hù)裝置當(dāng)電流超過額定值時，電源自動切斷，停機(jī)目測壓片工作室狀況密閉，無污染，無死角，易拆卸，易清洗按 要求檢查材料質(zhì)量和物料直接接觸的零件采用不銹鋼、聚四乙烯等耐酸堿、無毒材料制造材料質(zhì)保書、化分報告或檢驗報告

主要零件質(zhì)量轉(zhuǎn)臺主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測上導(dǎo)軌曲面粗糙度和表明硬度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測下導(dǎo)軌曲面粗糙度和表明硬度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測主軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測壓輪主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測壓輪軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測主要標(biāo)準(zhǔn)件、配套件應(yīng)符合技術(shù)要求及合格的，通用化程度高的兀器件合格證和檢驗報告技術(shù)文件技術(shù)圖樣滿足性能要求及符合國家標(biāo)準(zhǔn)校核及標(biāo)準(zhǔn)化審查序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法工藝文件能指導(dǎo)制造、裝配、調(diào)試的工藝性審查采購文件能滿足技術(shù)要求及符合國家標(biāo)準(zhǔn)的校核及標(biāo)準(zhǔn)審查產(chǎn)品包裝包裝箱符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的包裝方法：包裝箱上標(biāo)志、內(nèi)容清晰，完整，無破損現(xiàn)象按圖樣及標(biāo)準(zhǔn)檢查箱內(nèi)物品物品齊全按裝箱單檢查表6安裝確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法機(jī)器安裝情況機(jī)器防震墊安裝就位，并校準(zhǔn)機(jī)器水平，機(jī)器按使用說明書檢四周及高空留出大于米的空間環(huán)境狀況環(huán)境溫度溫度： ℃相對濕度：溫、濕度計空氣潔凈度潔凈級別：萬級顆粒計數(shù)儀測定輔助設(shè)施配套情況配置電源，吸粉箱，篩片機(jī)，真空上料器等按使用說明書檢表7 運(yùn)行確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法機(jī)構(gòu)調(diào)整片厚調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象目測充填調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象目測平移調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象目測變頻調(diào)速裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象目測機(jī)器空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗空運(yùn)轉(zhuǎn)小時空運(yùn)轉(zhuǎn)狀況運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無異常噪聲按技術(shù)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)檢查儀器儀表工作狀況工作可靠目測表8性能確認(rèn)序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法片劑片劑外觀外觀法潔，無缺陷目測片劑