新伐他汀的合成

新伐他汀的合成

抗高血壓藥物也被稱為抗動脈硬化藥物。20世紀90年代國外研究已證實了他汀類藥治療冠心病血脂代謝紊亂有良好效果(BlumC,1996;MAASInvestigator,1994)。新伐他汀為無活性內(nèi)酯,口服吸收后主要水解為相應的β-羥基結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)是催化膽固醇合成的早期限速酶——3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑(CoreshTetal.,1993)。新伐他汀較其它他汀類藥物療效顯著。隨著在臨床上的深入研究和廣泛應用,新伐他汀將給人類的健康帶來更多的益處。新伐他汀結(jié)構(gòu)上僅在丁酸酯的α-碳原子上比洛伐他汀多一個甲基,可采用保護基保護羥基,堿催化條件下進行甲基化反應引入甲基。Alberts等(1991)、Stouffville等(1995)分別用叔丁基二甲基氯硅烷和苯基硼酸作保護基,任素梅等(2003)則用三甲基氯硅烷為保護基合成了新伐他汀。由于文獻中均用四氫吡咯和正丁基鋰反應生成的吡咯烷鋰作甲基化試劑,不僅成本高、操作難度大,而且腐蝕性強、設備要求更嚴格。本文將在三甲基氯硅烷的基礎上,用活潑的、體積小的強親核試劑叔丁基鋰取代吡咯烷鋰,反應較理想,實驗總收率達78%。1實驗部分1.1合成路徑以洛伐他汀為原料,通過開環(huán)、上保護基、甲基化、脫保護基、脫丁胺成銨鹽和環(huán)化等六步合成新伐他汀,其合成路線如下:1.2實驗方法1.2.1充業(yè)時代保護將19.6ml正丁胺加入干燥三口燒瓶中,攪拌,充N2保護。加20.2g洛伐他汀,78～80℃回流反應50min后,降溫至35～45℃,反應液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮3～4h,得粘稠狀的洛伐氮。1.2.2甲基氯硅烷的制備用30mlDMF溶解洛伐氮,轉(zhuǎn)入干燥三口燒瓶中,并用10mlDMF洗滌濃縮瓶,并入三口燒瓶,攪拌,充N2保護。加4.8g咪唑,升溫至30～35℃,再加16.9g三甲基氯硅烷,60～65℃保溫反應3h后降溫至15℃,加15ml甲醇,保溫0.5h。反應液用100ml環(huán)己烷、100mlNaHCO3(5%)混合液萃取,分出水相;再用100ml環(huán)己烷、100mlNaHCO3(5%)混合液萃取水相,分出水相。將兩次萃取的有機相合并,再用100ml蒸餾水萃取,分出有機相,減壓濃縮,真空度為0.09MPa,溫度為60～65℃,至80ml左右降溫。濃縮液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器繼續(xù)濃縮至粘稠且無明顯溶劑蒸出時,再濃縮3h以上,得洛伐氮硅,密封保存?zhèn)溆谩?.2.3ch3i的合成用100ml環(huán)己烷溶解洛伐氮硅,轉(zhuǎn)入干燥三口燒瓶中,并用80mlTHF洗滌保存洛伐氮硅的試劑瓶,一并倒入三口燒瓶,攪拌,充N2保護。降溫至-30℃,加3.8g叔丁基鋰,再降溫至-35℃,30min后緩慢滴加5.6mlCH3I,-35℃保溫反應1h。然后升溫至-10℃繼續(xù)保溫20min。反應畢,反應液用100ml蒸餾水萃取,分出有機相,水相再用50ml環(huán)己烷萃取,兩次有機相合并,用100mlHCl(1mol/L)洗滌,分出有機相并減壓濃縮,真空度為0.09MPa,溫度為60～65℃。當濃縮至50ml左右時降溫,得到新伐氮硅。1.2.4反應i：脫保護基往新伐氮硅中加100ml甲醇、6.7ml甲磺酸,28～32℃保溫反應4h,生成新伐氮。1.2.5u3000反應將120mlNaOH(2mol/L)加入上步的反應液,攪拌,充N2保護。常壓蒸餾,當溫度至78～80℃時改為回流,反應3h后減壓濃縮,真空度為0.09MPa,溫度為60～65℃。當濃縮至有固體析出時,降溫,加30ml蒸餾水稀釋,用3mol/LHCl調(diào)pH值至6～7。然后加150ml乙酸乙酯,用3mol/LHCl調(diào)pH值至3～4,分出有機相。有機相降溫至0～5℃后通NH3至飽和,靜置2h后抽濾,濾餅干燥,得18.8g銨鹽。1.2.6新伐他汀的制備將銨鹽和200ml甲苯加入帶分水器的干燥三口燒瓶中,攪拌,充N2保護。105℃回流反應5h,不時從分水器放出產(chǎn)生的混濁液。反應畢,減壓濃縮,真空度為0.09MPa,溫度為60～65℃,至50～60ml時置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器繼續(xù)濃縮,至粘稠時迅速抽入30ml環(huán)己烷再濃縮,重復此步驟至少4次,最后加30ml環(huán)己烷,于8℃左右析晶5h,抽濾,濾餅干燥,得16.9g新伐他汀粗品。粗品重結(jié)晶,并用活性炭脫色,干燥,得純新伐他汀16.4g,總收率為78.5%,取樣用HPLC檢測其純度。2表面分析和產(chǎn)品分析2.1關(guān)于屬性熔點:131～133℃,比旋光度:+290°2.2TLCGF硅膠薄層板,展開劑中苯∶丙酮=5∶2(體積比),254nm紫外燈下觀察,中間體及產(chǎn)品均應為一點,無拖尾。2.3mt-nmrcdcl3元素分析:計算值(%)C71.74,H9.15,O19.11、測定值(%)C71.84,H9.10,O19.06;UV(nm):230.7,237.0,245.8;IR(KBr壓片,cm-1):3538,3400,3005,2975,2930,2853,1709,1258;MS(m/z):419(M+1);1H-NMR(CDCl3):0.85(3H),0.90(3H),1.06(1H),1.09(2H),1.12(1H),1.13(2H),1.42(2H),1.57(2H),1.72(1H),1.98(2H),2.33(3H),2.37(2H),2.42(3H),2.72(3H),2.92(1H),3.69(1H),4