基于比例失衡法和綜合標準法的塞瑞替尼不良事件信號挖掘分析

基于比例失衡法和綜合標準法的塞瑞替尼不良事件信號挖掘分析

造成不良事件關(guān)聯(lián)性信號較多根據(jù)2019年全球癌癥死亡率的統(tǒng)計報告，癌癥是發(fā)病率和死亡率之首要癥狀。塞瑞替尼在中國上市僅2年，目前關(guān)于其不良事件的報告極其有限，僅局限于一些臨床試驗，尚無基于大量數(shù)據(jù)的不良事件信號挖掘研究，其安全性仍需更多大樣本臨床數(shù)據(jù)進一步完善。為探討塞瑞替尼的臨床安全性，本研究基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDAAdverseEventReportingSystem,FAERS）的有關(guān)數(shù)據(jù)，采用比例失衡法分析塞瑞替尼可疑的藥品不良事件（AdverseDrugEvent,ADE）風(fēng)險信號，挖掘其潛在ADE，以期為優(yōu)化患者的治療方案與臨床安全合理用藥提供參考。1數(shù)據(jù)和方法1.1信息報告的來源收集FAERS數(shù)據(jù)庫中2015年第一季度至2020年第二季度共22個季度的塞瑞替尼相關(guān)ADE數(shù)據(jù)，包括患者的基本信息、藥品使用情況、ADE名稱、患者結(jié)果、報告來源、報告日期和報告國家等。研究數(shù)據(jù)以FDA官網(wǎng)批準和維基百科上所有關(guān)于塞瑞替尼的商品名及通用名為關(guān)鍵檢索詞，從FAERS數(shù)據(jù)庫下載對應(yīng)季度的ASCII數(shù)據(jù)包，導(dǎo)入MySQL5.7軟件，經(jīng)demo表去重后對drugname項符合“塞瑞替尼”的ADE進行分析。1.2數(shù)據(jù)標準化處理1.4ade報告特征選擇及創(chuàng)建條件根據(jù)本研究采用MicrosoftExcel2016軟件進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計上述標準化后的術(shù)語，排除ADE報告中信息缺失、信息異常的報告。根據(jù)表1篩選出報告數(shù)≥3的數(shù)據(jù)，同時計算相應(yīng)的PT值和對應(yīng)的ROR值、PRR值、MHRA值及相應(yīng)的95%CI下限（表2）。為避免出現(xiàn)假陽性信號，數(shù)據(jù)應(yīng)同時滿足發(fā)生例數(shù)（a）≥3、95%CI下限>1、PRR的評分>2、χ2結(jié)果2.1ade信號分析獲得2015年第一季度至2020年第二季度的ADE背景信號共24359117個，從中篩選出用藥名稱為塞瑞替尼且為首要懷疑藥物的報告共5790個，ADE種類共849個。在1456例患者的報告中，女性（47.25%）所占比例略高于男性（36.95%），男女比例約為0.78；主要集中于60～74歲（21.70%);2015年至2020年第二季度分別報告了194、378、314、298、194、78個信號，大致呈逐年下降趨勢；報告國家前5位分別是美國、日本、法國、德國、英國、澳大利亞，其中美國報告數(shù)占34.07%；醫(yī)生和消費者為主要上報人群，分別占39.01%、28.85%（表3）。2.2ade信號排序通過ROR、PPR和MHRA法對以塞瑞替尼為首要懷疑藥物的ADE信號進行篩選，最終獲得151個有統(tǒng)計學(xué)意義的信號。分別按照ADE的發(fā)生頻次（a值）、信號強度（ROR值的95%CI下限）進行PT排序，取前50位。其中包括塞瑞替尼說明書中常見的腹瀉、惡心、肝毒性（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高）等，也包括一些說明書中未收錄的新信號，如獲得性肝內(nèi)膽管擴張、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、凝血酶原時間比率升高等（表4）。2.3瘤含囊狀和臟器報告?zhèn)€數(shù)根據(jù)MedDRA對有信號的PT進行SOC排序，發(fā)現(xiàn)17個有信號的SOC（表5）。在3539份報告中，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）報告數(shù)最多（惡性腫瘤進展、NSCLCⅣ期、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移等），共計1021份，占比28.85%。此外，報告數(shù)較多的SOC還有胃腸系統(tǒng)疾病（腹瀉、惡心、嘔吐等）、各類實驗室檢查指標異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血肌酐升高等）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（死亡、疾病進展、全身狀況惡化），分別為997、433、306份（表5）。3討論3.2賽瑞尼ade信號分析3.2.1ade信號編碼本研究通過比例失衡法中的ROR法和PRR法以及MHRA法進行分析，排除與患者原發(fā)疾病相關(guān)的ADE信號，發(fā)現(xiàn)塞瑞替尼最主要的ADE信號是胃腸系統(tǒng)疾病。既往研究3.2.2新的信號和新的ade信號本研究還發(fā)現(xiàn)了43種未在塞瑞替尼說明書中收錄的新的ADE信號。其中，在發(fā)生頻次居前50位的ADE中，新的信號有16種（37.21%）；在信號強度居前50位的ADE中，新的信號有27種（62.79%）。排除與患者本身病情有關(guān)的信號，ADE報告數(shù)較多的是各類實驗室檢查指標異常，例如C反應(yīng)蛋白升高、凝血酶原時間比率升高、腎小球濾過率升高，提示臨床使用塞瑞替尼時應(yīng)注意監(jiān)測各類檢查指標的變化3.3研究結(jié)果的誤差首先，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中的ADE報告可能存在主觀差異性，同一術(shù)語出現(xiàn)不同的描述，即使標準化統(tǒng)一后，也會影響后續(xù)統(tǒng)計結(jié)果，使研究結(jié)果出現(xiàn)誤差。其次，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫存在信息缺失的情況，數(shù)據(jù)來源大多為歐美人群，亞洲人群較少，塞瑞替尼不良事件與種族、地域等因素的關(guān)系需要更多的研究進行驗證。另外，本研究為減少遺漏的信號，聯(lián)用ROR、PRR、MHRA法以減少假陽性和假陰性信號，但臨床實踐中判斷目標藥物與目標不良事件的關(guān)聯(lián)性尚需進一步評估。4ade的描述本研究基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫，利用比例失衡法挖掘了塞瑞替尼上市后的所有ADE信號，獲得的結(jié)果與過往研究較為一致。胃腸系統(tǒng)疾病、各類實驗室檢查指標異常、肝膽系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、代謝及營養(yǎng)類疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病等的發(fā)生率較高。同時，本研究也挖掘出了一些新的ADE信號，如獲得性肝內(nèi)膽管擴張、心臟瓣膜贅生物、腸套疊等。塞瑞替尼作為FDA批準的ALK陽性NSCLC一線治療藥物，在國內(nèi)上市僅2年，其安全性備受臨床關(guān)注。本研究在一定程度上彌補了藥品上市前臨床樣本的不足，提供了真實世界研究的補充結(jié)論，提示臨床工作者關(guān)注塞瑞替尼ADE高危風(fēng)險人群并及早采取干預(yù)措施，為該藥更安全有效地應(yīng)用于臨床提供了客觀資料。由于FAERS數(shù)據(jù)庫中對ADE的描述用語具有多樣性，本研究采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會編寫的《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities,MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類（systemor-ganclass,SOC）和首選術(shù)語（preferredterm,PT）對ADE進行統(tǒng)一分類描述。下載MedDRA23.0版，對PT、高位語（highlevelterm,HLT）、高位組語（highlevelgroupterm,HLGT）、SOC編碼及語言進行漢化。應(yīng)用比例失衡法中的報告比值比法（reportingoddsratio,ROR）和比例報告比值法（proportionalreportingratio,PRR）以及綜合標準法（medicinesandhealthcareproductsregulatoryagen-cy,MHRA）進行信號挖掘1.3實驗室檢查指標本研究獲得的塞瑞替尼ADE信號與已知的安全性信息基本一致，主要集中于良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤、胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位反應(yīng)、實驗室檢查