c-ros1酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)和功能及其抑制劑的研究進展

c-ros1酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)和功能及其抑制劑的研究進展

隨著腫瘤基因組學的深入，癌癥基因的分子精準治療已成為癌癥治療的重要手段。ROS1融合基因是RIKOVA等1ros1融合氨基酸ROS1是1987年在鳥肉瘤RNA腫瘤病毒(aviansarcomaviruses,UR2)中發(fā)現(xiàn)的原癌基因,是由ROS1基因編碼的孤兒受體酪氨酸激酶,屬于胰島素受體家族。哺乳動物的ROS1基因定位于6號染色體6q12區(qū),由2347個氨基酸組成。ROS1具有典型的酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTKs)結(jié)構(gòu)特征,由含N端糖基化位點的細胞外區(qū)(氨基酸序列1-1861)、跨膜區(qū)(1862-1882)和胞內(nèi)區(qū)(1883-2347)3部分組成ROS1與癌基因融合伴侶(oncogenicfusionpartners)形成的融合蛋白可導(dǎo)致ROS1通路持續(xù)性的異?；罨?是誘導(dǎo)腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)化的主要原因。目前至少有12種ROS1融合蛋白被發(fā)現(xiàn),最早發(fā)現(xiàn)的是ROS1和神經(jīng)腦膠質(zhì)瘤(glioblastoma,FIG)形成的FIG-ROS1融合蛋白,還包括CD74-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、SLC34A2-ROS1、LRIG3-ROS1、TPM3-ROS1、KDELR2-ROS1和GOPC-ROS1等2關(guān)于ros1酪氨酸激酶抑制劑的科學研究2.1非選擇性ros1抑制劑由于ROS1的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)最近才公開,國內(nèi)外關(guān)于ROS1選擇性抑制劑的研究較少,多數(shù)文獻報道的具有ROS1抑制活性的化合物,早期并非作為ROS1的抑制劑進行研究,而是具有其它酪氨酸激酶抑制活性的非選擇性ROS1抑制劑。研究結(jié)果顯示,ROSl基因與ALK基因在激酶區(qū)域序列具有49%的同源性,在腺苷三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)結(jié)合位點則有高達77%的同源性,這可能是絕大多數(shù)ALK抑制劑可抑制ROS1陽性細胞株增殖及對ROS1陽性肺癌患者有效的原因2.1.1ros1激酶抑制劑克唑替尼(1)作為第一代ALK/c-Met抑制劑,對ROS1激酶同樣具有較好的抑制活性,IC克唑替尼的臨床試驗雖然取得成功,但如大多數(shù)抗癌藥物一樣,長期應(yīng)用后導(dǎo)致腫瘤耐藥性的發(fā)生。SHAW等2.1.2-氨基衍生物類化合物克唑替尼的獲得性耐藥的產(chǎn)生,促使了抗克唑替尼耐藥的第二代ALK抑制劑的開發(fā)。其中,2-氨基嘧啶類ALK抑制劑,包括已上市的色瑞替尼(ceritinib2)色瑞替尼(2)Brigatinib(3)AZD-3463(4)基于ALK激酶與ROS1激酶的高度同源性,依據(jù)2-氨基嘧啶類化合物抑制ALK激酶的構(gòu)效關(guān)系,總結(jié)該類化合物抑制ROS1激酶的結(jié)構(gòu)特征如下(以色瑞替尼為例):A環(huán)、B環(huán)以及其氨基上的氮原子是活性必需基團;烷氧基對位甲基的取代有利于降低其新陳代謝速率;而C環(huán)上對位飽和環(huán)取代為其溶劑區(qū)域(圖4)2.1.3大環(huán)3-羧胺類化合物基于對克唑替尼結(jié)構(gòu)中3-芐氧基氨基吡啶骨架的研究,YAMAZAKI等2.1.44-芳氧基磷酸酯化合物第二代4-芳氧基喹啉類c-Met抑制劑foretinib(7)2.1.53-氨基溶膠ARDINI等2.1.6ros1抑制劑2009年,日本Astellas公司除上述介紹的化合物之外,還有一些ROS1抑制劑已經(jīng)進入臨床研究階段,包括WZ-5-126(IC2.2ros1選擇性抑制劑的研究目前,只有PARK等SANEA等2.3在首次活性研究中，ros1添加劑除了以上報道的化合物之外,還有一些結(jié)構(gòu)骨架具有ROS1激酶抑制作用,目前尚處在活性測試階段。包括:芳氨基雜環(huán)內(nèi)酰胺類3選擇性ros1激酶抑制劑近年來,針對非小細胞肺癌的治療中,克唑替尼的出現(xiàn)解決了傳統(tǒng)化療遇到的“瓶頸”問題,但其耐藥性突變又成為了需要攻克的新難題。由于ALK激酶與ROS1激酶的高度同源性,ROS1激酶結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)顯示其作為用于控制非小細胞肺癌的新的有希望的靶蛋白意義。本文作者總結(jié)了不同結(jié)構(gòu)類型的小分子ROS1激酶抑制劑,均發(fā)揮了不同程度的ALK/ROS1激酶雙重抑制作用,但大部分骨架類型的抑制劑不是作為選擇性ROS1抑制劑被設(shè)計開發(fā)。值得一提的是,ROS1共晶結(jié)構(gòu)的闡明和一些選擇性抑制劑(11和12)的發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)更加有效的選擇性ROS1激酶抑制劑,這將有助于推動晚期NSCLC個體化治療的發(fā)展。可以相信,未來對