新型生物和靶向制劑治療難治性類風濕關節(jié)炎的研究進展

新型生物和靶向制劑治療難治性類風濕關節(jié)炎的研究進展

異常炎（ra）可能發(fā)生在所有年齡。這是一種以侵蝕性炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。RA的基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關節(jié)軟骨和骨破壞，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失，同時可并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤和抑郁癥等腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種促進關節(jié)炎癥的信使蛋白，具有多種細胞效應。TNF-α由活化的單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞產(chǎn)生，通過TNF受體1和2發(fā)揮促炎作用。TNF-α及其受體的相互作用可以激活關鍵信號通路，如核因子κB(NF-κB）通路、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）信號通路、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路以及促凋亡信號轉(zhuǎn)導通路等，TNFi可通過阻斷上述信號通路的信號轉(zhuǎn)導而阻止炎癥細胞聚集，從而快速緩解RRA患者癥狀1.1阿達穆斯-邦阿達木單抗可以與TNF-α特異性結合，通過阻斷TNF-α與細胞表面TNF受體的相互作用而抑制其生物學功能1.2tnf-生物活性英夫利西單抗是一種人-鼠嵌合單克隆抗體，能與可溶形式和跨膜形式的TNF-α以高親和力結合，抑制TNF-α與受體結合，從而使TNF-α失去生物活性1.3免疫膠原蛋白g戈利木單抗是首個采用轉(zhuǎn)基因小鼠制備的全人源的針對TNF的免疫球蛋白G(IgG）單克隆抗體，已在全球多個國家和地區(qū)上市，可用于各類RA患者，包括經(jīng)MTX以及其他TNFi治療失敗的RA患者1.4其他下游分子依那西普是細胞表面TNF受體的競爭性抑制劑，可以抑制TNF的生物活性，從而阻斷TNF介導的炎癥反應；依那西普可能還參與調(diào)控由TNF誘導或調(diào)節(jié)的其他下游分子（如細胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反應，從而發(fā)揮治療作用TNFi是較早應用于改善RRA癥狀的生物制劑類抗風濕藥物，現(xiàn)有臨床證據(jù)較為充分，應用較為廣泛。目前，阿達木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、依那西普等TNFi均已在我國上市銷售，并已被納入基本醫(yī)療保險藥品目錄2疫調(diào)節(jié)及造血IL是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子，在細胞相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，RA患者外周血和關節(jié)液中高表達的IL-1、IL-6參與了RA發(fā)病早期進行性炎癥的發(fā)生和晚期骨破壞的形成，因此阻斷IL-1、IL-6的生物作用可有效抑制關節(jié)炎癥2.1il-1抗劑IL-1是一種具有免疫和促炎作用的細胞因子，可通過激活破骨細胞、刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的生成來阻止軟骨恢復，加速關節(jié)破壞2.2il-6受體抗劑IL-6是RA炎癥反應的一個關鍵遞質(zhì)，RA患者的血清和滑膜室組織?？梢奍L-6水平升高，局部IL-6的高表達能刺激白細胞在關節(jié)處聚集，從而促進破骨細胞的成熟和活化，抑制軟骨細胞增殖，刺激滑膜增生，最終導致關節(jié)損傷西魯庫單抗是一種以高親和力直接結合IL-6的人單克隆抗體，在RRA的臨床治療中顯示出了較好的效果。一項有關西魯庫單抗治療RRA的3期臨床試驗納入了20個國家的878例患者，其中523例（約占60%）患者接受過包括TNFi在內(nèi)的2種或2種以上生物制劑的治療，結果顯示，在TNFi和其他生物制劑治療效果不佳或無法耐受的RA患者中，西魯庫單抗的兩種給藥方案（50mg，每4周1次或100mg，每2周1次）均可顯著改善患者的癥狀體征，且患者耐受性良好目前，IL受體拮抗劑相關研究大多集中于IL-6受體拮抗劑，其中托珠單抗已被廣泛用于臨床治療RRA，臨床證據(jù)充足，并已被納入醫(yī)保藥品目錄；而阿那白滯素和西魯庫單抗尚未在我國獲批上市。此外，近期有研究發(fā)現(xiàn)，IL-23受體編碼基因的表達可能與RA的發(fā)生相關，現(xiàn)已成為IL受體拮抗劑的研究熱點之一3tnf-易致?lián)p傷利妥代雙抗B細胞在RA中起著重要作用，其產(chǎn)生的抗體（如RF、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體）以及分泌的細胞因子、趨化因子等沉積在關節(jié)滑膜內(nèi)，可引發(fā)關節(jié)炎癥；同時，其還可充當抗原遞呈細胞活化抗原特異性T細胞，產(chǎn)生TNF-α，進一步促進關節(jié)炎癥，最終導致關節(jié)組織炎性損傷利妥昔單抗在我國被批準用于非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的治療，其用于RRA屬超適應證用藥范圍，故臨床使用需持謹慎態(tài)度，用藥過程中應密切觀察患者的療效和不良反應。國外有研究顯示，另一種B細胞耗竭劑——貝利尤單抗在治療RRA方面也具有較好的效果，有進一步開發(fā)的價值4調(diào)節(jié)t細胞活性T細胞在RA發(fā)病機制中起著關鍵作用，患者不正常的T細胞庫是RA發(fā)病的內(nèi)在因素，T細胞通過直接接觸或分泌介質(zhì)的方式調(diào)節(jié)其他致病細胞的作用，控制RA的發(fā)生和發(fā)展。因此，通過阻斷協(xié)同刺激信號來調(diào)節(jié)T細胞活性被學者認為可以抑制炎癥并改善RA患者的預后。阿巴西普是一種通過重組DNA技術產(chǎn)生的合成蛋白質(zhì)，為選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑，其可通過與抗原呈遞細胞上的CD80和CD86結合，阻斷兩者與T細胞上CD28的相互作用，從而抑制T細胞的激活，減少促炎性細胞因子的產(chǎn)生，可被用于治療經(jīng)1種或多種抗風濕藥（如MTX、TNFi等）治療應答不足的中、重度RA患者，可延緩疾病帶來的結構性損傷進程，改善患者的軀體功能，減輕患者的癥狀阿巴西普是全球第一個也是目前唯一一個選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑，該藥于2020年1月在我國獲批上市，用于治療中、重度活動性RA5對宿主的保護作用JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其中4個成員（JAK1、JAK2、JAK3和TYK1）在宿主防御、造血功能、機體生長、神經(jīng)發(fā)育和免疫反應中發(fā)揮了重要作用。JAK可轉(zhuǎn)導來自于細胞表面受體的相關信號，這些信號可作用于參與炎癥和免疫調(diào)節(jié)的各種細胞因子和生長因子，因此JAK抑制劑也是一類有效的抗RRA藥物，近些年受到了學界較多的關注5.1托法替布的臨床治療效果托法替布2017年3月在我國獲批上市，用于MTX療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中、重度活動性RA成年患者。目前，已有隨機、雙盲、對照、多中心的3期臨床試驗證實，托法替布對不同類型的RA患者（包括非生物制劑型DMARDs治療失敗的RRA患者）均有較好的治療效果：口服托法替布5mg或10mg單藥治療或與傳統(tǒng)DMARDs（主要為MTX）聯(lián)合治療，均可使患者體征、癥狀、軀體功能持續(xù)改善，且起效迅速5.2動期ra患者巴瑞替尼是一種口服高選擇性JAK1和JAK2抑制劑，適用于中、重度活動期RA患者，特別適用于對至少1種TNFi反應不足或耐受不良的患者。一項3期臨床試驗結果表明，與安慰劑相比，RRA患者口服巴瑞替尼2mg或4mg治療后，其生理功能、疲勞、疼痛和生活質(zhì)量等方面均有顯著改善5.3非戈替尼的臨床研究非戈替尼是一種口服的小分子JAK1抑制劑，目前已在歐洲和日本獲得上市批準。美國的一項隨機對照研究表明，給予常規(guī)抗風濕藥物治療無效的RRA患者非戈替尼100mg或200mg,qd，其療效顯著優(yōu)于安慰劑，該藥常見的不良反應包括鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，表明非戈替尼的有效性和安全性均良好5.4烏帕替尼烏帕替尼也是一種JAK1抑制劑，目前在治療多種自身免疫性疾病及炎癥性疾病的臨床試驗中表現(xiàn)出了很好的效果。一項在26個國家開展的雙盲、隨機、對照3期臨床試驗顯示，與安慰劑相比，RRA患者接受烏帕替尼緩釋制劑15mg或30mg,qd，治療12周后，其癥狀得以顯著改善，但其出現(xiàn)嚴重感染、帶狀皰疹和導致停藥的不良事件發(fā)生率隨著烏帕替尼劑量的增加而升高目前在我國獲批上市的JAK抑制劑有托法替布和巴瑞替尼，其中托法替布的上市時間較早，已積累了較多的臨床使用數(shù)據(jù)；而巴瑞替尼是2019年才被批準上市的，其臨床應用還不夠廣泛，療效和安全性尚有待進一步觀察。6新型生物和靶向制劑的應用據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，RRA發(fā)病率呈快速上升趨勢，且經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs治療失敗的患者占6%～21%。RRA的誘發(fā)因素包括治療延遲、基線疾病活動水平、女性、吸煙、肥胖和較低的社會經(jīng)濟地位等總之，新型生物和靶向制劑的臨床應用為RRA的治療提供了新的方法與思路，隨著更多臨床有效性和安全性