無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)

本附錄包含各章節(jié)第一章范圍第二章標(biāo)準(zhǔn)第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章隔離操作技術(shù)第五章吹灌封技術(shù)第六章人員第七章廠(chǎng)房第八章設(shè)備第九章消毒第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三章無(wú)菌藥品最終處理第十四章質(zhì)量控制第十五章術(shù)語(yǔ)無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第1頁(yè)第一章范圍第一條無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有沒(méi)有菌檢驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)制劑和原料藥，包含無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。第二條

本附錄適合用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第2頁(yè)第二章標(biāo)準(zhǔn)明確了無(wú)菌藥品主要污染形式強(qiáng)調(diào)了人員對(duì)確保產(chǎn)品無(wú)菌主要性強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)必須精心設(shè)計(jì)、嚴(yán)格按要求操作，效果應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證氣鎖間設(shè)置于兩個(gè)或數(shù)個(gè)房間之間（如不一樣潔凈度級(jí)別房間之間）含有兩扇或多扇門(mén)隔離空間。設(shè)置氣鎖間目標(biāo)是在人員或物料出入時(shí)，對(duì)氣流進(jìn)行控制。氣鎖間有些人員氣鎖間和物料氣鎖間。確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)級(jí)別應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定結(jié)果，不應(yīng)機(jī)械、教條地執(zhí)行要求。強(qiáng)調(diào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)到達(dá)動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第3頁(yè)

第三章

潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)

這里強(qiáng)調(diào)是潔凈區(qū)設(shè)計(jì)要求關(guān)鍵操作區(qū)要求最高，要求單向流單向流：指空氣朝著同一個(gè)方向，以穩(wěn)定均勻方式和足夠速率流動(dòng)。單向流能連續(xù)去除關(guān)鍵操作區(qū)域顆粒。要求了A級(jí)區(qū)測(cè)試最小采樣量要求了測(cè)試方法ISO14644-1國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16292-中測(cè)試方法同ISO14644-1提醒遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)對(duì)測(cè)試結(jié)果有影響無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第4頁(yè)明確確實(shí)定取樣點(diǎn)位置要求要對(duì)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)確實(shí)定要有依據(jù)確認(rèn)數(shù)據(jù)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定未要求連續(xù)監(jiān)測(cè)，實(shí)際是頻繁監(jiān)測(cè)詳細(xì)解釋了頻繁監(jiān)測(cè)要求要求了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)注意事項(xiàng)要求了出現(xiàn)異常情況時(shí)處理要求了自?xún)魰r(shí)間測(cè)試要求C級(jí)和D級(jí)區(qū)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)基于風(fēng)險(xiǎn)微生物只需監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)，靜態(tài)不需要監(jiān)測(cè)懸浮粒子和微生物監(jiān)測(cè)要設(shè)定警戒程度和糾偏程度，以及糾偏辦法無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第5頁(yè)

第四章

隔離操作技術(shù)

隔離操作技術(shù)是一個(gè)先進(jìn)密閉生產(chǎn)技術(shù)，是勉勵(lì)采取方法因產(chǎn)品暴露環(huán)境與隔離操作器所處環(huán)境相隔離，其背景級(jí)別可降低明確了隔離操作器關(guān)鍵原因吹灌封技術(shù)是另一個(gè)先進(jìn)密閉生產(chǎn)技術(shù)，是勉勵(lì)采取生產(chǎn)方法無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第6頁(yè)

第五章

吹灌封技術(shù)

強(qiáng)調(diào)吹灌封技術(shù)關(guān)鍵注意點(diǎn)。企業(yè)應(yīng)在廠(chǎng)房設(shè)計(jì)時(shí)考慮怎樣在無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區(qū)外進(jìn)行檢驗(yàn)和監(jiān)督大玻璃窗監(jiān)控錄像探頭無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第7頁(yè)第六章

人員強(qiáng)調(diào)對(duì)工作人員和外部人員進(jìn)入潔凈區(qū)培訓(xùn)和指導(dǎo)。為了防止病原體和微生物污染無(wú)菌產(chǎn)品。無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)潔凈工作服應(yīng)能完全包裹人體外露表面，并用無(wú)菌技術(shù)穿著。強(qiáng)調(diào)了潔凈區(qū)工作服清洗和處理方式。無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第8頁(yè)第七章

廠(chǎng)房潔凈區(qū)門(mén)窗、貨架、柜子、設(shè)備等設(shè)計(jì)和擺放。應(yīng)注意在關(guān)鍵設(shè)備排放采取空氣隔斷方式更衣室設(shè)置應(yīng)簡(jiǎn)化，但控制要求更高關(guān)鍵區(qū)域氣流方向是重點(diǎn)煙霧試驗(yàn)要考慮模擬動(dòng)態(tài)操作情況煙霧試驗(yàn)最好采取錄像，僅有照片是不夠強(qiáng)調(diào)送風(fēng)機(jī)組系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，安裝壓差表并定時(shí)統(tǒng)計(jì)。軋蓋操作區(qū)怎樣設(shè)置應(yīng)綜合考慮設(shè)備、產(chǎn)品密封性等原因無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第9頁(yè)第八章

設(shè)備盡可能采取最終滅菌方式，降低無(wú)菌操作盡可能采取保持空氣凈化系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行應(yīng)有相關(guān)研究和驗(yàn)證數(shù)據(jù)作支持，并定時(shí)檢驗(yàn)。無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第10頁(yè)第九章

消毒強(qiáng)調(diào)了應(yīng)采取各種消毒劑進(jìn)行消毒。明確了環(huán)境監(jiān)測(cè)目標(biāo)。消毒劑和清潔劑也可能有微生物污染。進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)使用消毒劑和清潔劑應(yīng)無(wú)菌或經(jīng)無(wú)菌處理一些消毒劑無(wú)須經(jīng)無(wú)菌處理，如過(guò)氧乙酸常見(jiàn)熏蒸方法有甲醛熏蒸。熏蒸不是必須采取方法，國(guó)外無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠(chǎng)房極少進(jìn)行甲醛熏蒸。無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第11頁(yè)第十章

生產(chǎn)管理這是無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理基本要求，是第三條標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)表達(dá)。明確要求企業(yè)應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)明確了進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮原因，目標(biāo)是能真實(shí)評(píng)定無(wú)菌灌裝操作微生物污染水平明確要求了進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)頻次明確要求了何時(shí)應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)有些驗(yàn)證需進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)這些驗(yàn)證如在生產(chǎn)線(xiàn)上進(jìn)行，會(huì)帶來(lái)重大微生物污染風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第12頁(yè)明確了注射用水用途對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)不但限于注射用水潔凈區(qū)內(nèi)各種活動(dòng)會(huì)干擾無(wú)菌生產(chǎn)從源頭物料開(kāi)始就控制微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原污染強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)控制微粒污染明確了對(duì)包裝材料、容器和設(shè)備清洗、干燥、滅菌、貯存要求，關(guān)鍵是預(yù)防污染。盡管有滅菌工藝，也要控制滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平。不一樣滅菌工藝，滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)不一樣。微生物污染水平數(shù)量種類(lèi)，如是否耐熱無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第13頁(yè)強(qiáng)調(diào)進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)物品都應(yīng)無(wú)菌，滅菌處理是更加好方式采取雙扉滅菌柜是物品進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)很好方式明確了各類(lèi)無(wú)菌產(chǎn)品劃分產(chǎn)品批次規(guī)則無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第14頁(yè)第十一章

滅菌工藝明確了滅菌首選方法采取流通蒸汽處理、F0值小于8分鐘工藝不能視為最終滅菌，這類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)采取無(wú)菌工藝生產(chǎn)說(shuō)明了滅菌可采取方法因?yàn)闇缇に噷?duì)確保產(chǎn)品無(wú)菌主要性，強(qiáng)調(diào)必須與注冊(cè)同意要求一致，滅菌效果應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證明確了滅菌工藝驗(yàn)證要求滅菌工藝即使沒(méi)有變更，也應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證，不能用回顧分析或回顧性驗(yàn)證來(lái)代替待滅菌物品處理包含清潔、包裝、過(guò)濾等滅菌裝載方式應(yīng)有書(shū)面要求，并納入操作規(guī)程無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第15頁(yè)明確了生物指示劑管理要求質(zhì)量確認(rèn)貯存管理明確了預(yù)防混同標(biāo)識(shí)要求滅菌統(tǒng)計(jì)應(yīng)包含滅菌溫度曲線(xiàn)圖或其它打印統(tǒng)計(jì)滅菌統(tǒng)計(jì)是產(chǎn)品放行審核主要內(nèi)容之一無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第16頁(yè)第十二章

滅菌方法強(qiáng)調(diào)必須有兩個(gè)獨(dú)立溫度探頭監(jiān)控溫度，因?yàn)闇囟仁菬崃W(xué)滅菌關(guān)鍵工藝參數(shù)強(qiáng)調(diào)必須有兩個(gè)獨(dú)立溫度探頭監(jiān)控溫度，因?yàn)闇囟仁菬崃W(xué)滅菌關(guān)鍵工藝參數(shù)物理測(cè)試主要指溫度監(jiān)測(cè)控制升溫時(shí)間和開(kāi)始計(jì)算滅菌時(shí)間是為了確保全部被滅菌產(chǎn)品或物品都能滅菌完全采取無(wú)菌冷卻介質(zhì)是為了預(yù)防已滅菌產(chǎn)品或物品再被污染不一樣濕熱滅菌工藝有不一樣滅菌參數(shù)采取呼吸袋包扎是很好方式明確了干熱滅菌關(guān)鍵控制點(diǎn)以及驗(yàn)證、統(tǒng)計(jì)要求適合用于隧道烘箱、干熱烘箱無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第17頁(yè)只有注冊(cè)同意生產(chǎn)工藝中有輻射滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌，才能有對(duì)應(yīng)操作中藥制劑、中藥材、化學(xué)藥品輻照和環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)參考管理輻射滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌工藝也應(yīng)與注冊(cè)同意工藝一致除菌過(guò)濾是有風(fēng)險(xiǎn)操作，如采取流通蒸汽處理且F0小于8分鐘，一旦改用無(wú)菌工藝生產(chǎn)，提議依然保留流通蒸汽處理，以確保產(chǎn)品安全性過(guò)濾器完整性檢驗(yàn)至關(guān)主要，最少在使用后應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)無(wú)菌藥品專(zhuān)題知識(shí)第18頁(yè)第十三章

無(wú)菌藥品最終處理因未軋蓋產(chǎn)品密封性不能得到可靠確保，仍屬需要嚴(yán)格保護(hù)產(chǎn)品產(chǎn)品密封性驗(yàn)證中應(yīng)包含微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，并涵蓋產(chǎn)品使用期應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)缺