快速起效抗抑郁藥物的研究進展

快速起效抗抑郁藥物的研究進展

臨床療效是抗抑郁藥物治療的明顯不足。傳統(tǒng)抗抑郁藥物包括三環(huán)類(TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和單胺轉(zhuǎn)運體抑制劑(MTIs)如5-HT轉(zhuǎn)運體抑制劑(SSRIs)、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體抑制劑(NRIs)和5-HT/NE轉(zhuǎn)運體雙重抑制劑(SNRIs)等,需要至少3~6周連續(xù)治療才能產(chǎn)生臨床療效1抗高血壓作用：快速有效1.1新型抗抑郁藥物臨床研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸NMDA受體拮抗劑具有快速長效抗抑郁作用。對一般抑郁癥患者和常規(guī)治療抵抗抑郁癥患者,單次靜脈輸注(iv)低于麻醉劑量氯胺酮(Ketamine,KET)0.5mg·kg臨床前動物行為學實驗證實NMDA受體不同位點活性化合物均顯示了快速抗抑郁作用。傳統(tǒng)抗抑郁藥物在不同動物行為學模型上起效時間不同,強迫游泳模型(forcedswimmingtest,FST)需要1d,習得性無助(learnedhelplessness,LH)模型需要6d,新環(huán)境進食抑制(thenoveltysuppressedfeedingtest,NSFT)模型需要21d1.2nmda受體抗劑快速抗抑郁作用機制探討谷氨酸(Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在腦內(nèi)廣泛分布,提示NMDA受體拮抗劑能廣泛調(diào)節(jié)腦功能。為了揭示谷氨酸NMDA受體快速抗抑郁機制,KET作為代表性藥物研究最多,研究內(nèi)容集中在NMDA受體阻斷后誘發(fā)的神經(jīng)元內(nèi)生物化學改變和神經(jīng)突觸功能及形態(tài)改變方面,下面從靶點機制、細胞內(nèi)生化改變、神經(jīng)突觸改變和調(diào)控因素方面概括已報道的NMDA受體快速抗抑郁機制。1.2.1靶點機制KET屬于NMDA受體離子通道阻斷劑,研究證明KET1~50μmol·L1.2.2細胞內(nèi)生化改變KET能夠觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)多種生物化學改變,包括胞內(nèi)[Ca1.2.3神經(jīng)突觸改變神經(jīng)突觸的功能和數(shù)量改變是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的關鍵因素。突觸蛋白表達改變是突觸功能和數(shù)量改變的物質(zhì)基礎,研究發(fā)現(xiàn)KET/Ro25-6981增加突觸后PSD95,GluR1和突觸前synapsinⅠ蛋白表達,在2~6h達到高峰,持續(xù)至72h,同時誘導活動調(diào)節(jié)細胞骨架相關蛋白(Arc)短暫表達1.2.4調(diào)控因素NMDA受體拮抗劑的快速抗抑郁作用受到多種因素調(diào)控,干預這些因素能夠阻斷NMDA受體拮抗劑快速抗抑郁作用。已報道的調(diào)控因素包括:1AMPA受體,預先給予AMPA受體拮抗劑NBQX后,KET,MK801和Ro25-6981在動物模型上的抗抑郁作用均減弱,但不影響丙咪嗪(IMI)抗抑郁作用2抗抑郁藥2.1心理評價及基線水平臨床采用雙盲、隨機、安慰劑對照和交叉實驗方法考察乙酰膽堿M受體拮抗劑東莨菪堿(scopolam-ine,SCO)抗抑郁作用,實驗設計包括7個給藥段(session),每個session均采用iv,15min給藥,在導入實驗1中所有患者均接受安慰劑生理鹽水并在iv前、后分別進行心理評價獲得2個基線水平;隨后患者隨機接受6個session:(SCO4.0μg·kg2.25-ht選擇性5-HT2.35-ht采用滲透微泵sc連續(xù)給藥3d,5-HT2.45-ht選擇性5-HT2.5不同給藥劑量fst-1和lac-lac對fst不動時間和lh模型的影響大鼠雙側(cè)海馬齒狀回單次微注射BDNF0.25μg,1.0μg,或NT-30.25μg,術后3d顯著降低了FST不動時間和LH模型潛伏期和錯誤次數(shù),效果持續(xù)至術后10d,但同樣條件下NGF0.25μg無效L-乙酰肉毒堿(LAC)100mg·kg2.7體外細胞生化檢測中速抗抑郁機制包括乙酰膽堿M受體、5-HT2.7.1乙酰膽堿M受體機制乙酰膽堿M受體抗抑郁機制研究借鑒了谷氨酸NMDA受體機制研究思路,在細胞生化方面,采用自由活動動物腦內(nèi)微透析方法發(fā)現(xiàn)SCO25μg·kg2.7.25-HT特定受體亞型機制雖然5-HT受體亞型較多,但具有中速抗抑郁作用的受體亞型目前報道的只有3種:15-HT2.7.3TrkB受體機制BDNF激活TrkB受體引起MAPK通路的功能增強。在海馬齒狀回注射BDNF0.25μg及腦室注射BDNF1.0μg后,MAPK通路的關鍵節(jié)點ERK的磷酸化水平增加3ket的作用機制快速起效抗抑郁藥物研究提示抑郁癥藥物治療具有克服臨床起效緩慢不足的潛力。NMDA受體機制在數(shù)小時內(nèi)迅速改善嚴重抑郁癥癥狀,尤其對有自殺意念的患者具有重要臨床意義,因此成為了研究熱點之一。乙酰膽堿M受體、特定5-HT受體亞型和TrkB受體機制7d之內(nèi)起效,雖然慢于NMDA受體機制,但快于傳統(tǒng)抗抑郁藥物機制,這些中速起效機制為抑郁癥臨床治療提供了多樣化選擇方案。KET作為快速起效抗抑郁藥物研究典范,為后續(xù)快速抗抑郁藥物研究提供了借鑒,如KET研究集中在對NMDA受體作用-細胞生化反應-神經(jīng)突觸改變-動物行為改變和調(diào)控因素等方面;但CIT研究結果對KET研究提出了反證,由于CIT在動物行為學未改變情況下誘發(fā)了部分KET引起的細胞生化和神經(jīng)重塑改變,提示KET快速抗抑郁機制研究特異性有待進一步確認;同時值得注意的是,KET抗抑郁特征包含快速啟動和長效作用雙重含義,但現(xiàn)有研究尚未嚴格區(qū)分兩者在機制上的不同,當與CIT研究結果比較,提示細胞生化和神經(jīng)突觸改變既可能是快速啟動機制也可能是持續(xù)作用機制,因此特異性快速啟動抗抑郁機制有待進一步考察。綜合考察已知抗抑郁藥物作用機制(見表1),本文提出抗抑郁行為學改變的啟動扳機假說解釋不同抗抑郁藥物起效速度存在差別現(xiàn)象。抗抑郁行為改變啟動扳機的神經(jīng)生物學基礎在理論上包括多個層面內(nèi)涵,如特定的神經(jīng)環(huán)路-神經(jīng)突觸可塑性-細胞生物化學通路/反應-分子表達改變等,是引發(fā)抗抑郁行為學改變的關鍵。NMDA受體機制起效最快可能與谷氨酸系統(tǒng)在腦內(nèi)分布廣泛密切相關,NMDA受體拮抗劑能夠廣泛影響腦功能,在數(shù)小時內(nèi)迅速觸發(fā)啟動扳機引起動物行為學改變;中速機制包括特定神經(jīng)遞質(zhì)的特異受體亞型,乙酰膽堿能和5-HT能神經(jīng)元在腦內(nèi)有特異性神經(jīng)核團和神經(jīng)纖維投射范圍,而且只有乙酰膽堿M受體、5-HTKET和SCO均屬于麻醉劑,KET麻醉首次劑量為2mg·kg快速和中速抗抑郁藥物目前只有KET和SCO進行過臨床觀察,其他藥物尚處于臨床前藥物研發(fā)階段。相比于現(xiàn)有抗抑郁藥物的不良反應,KET作為麻醉/鎮(zhèn)痛劑量時典型不良反應包括用量過大、注射速度過快能引起抽搐、呼吸抑制/暫停等反應,多次使用或濫用會引起成癮性,長期使用會造成夢幻、譫語、精神障礙、甚至慢性中毒死亡綜上所述,根據(jù)起效時間抗抑郁藥物可分為快、中、慢速3類,相對于傳統(tǒng)抗抑郁藥物慢速起效,快速和中速抗抑郁藥物屬于廣義快速抗抑郁藥物。至今發(fā)現(xiàn)的快速抗抑郁藥物包括NMDA受體拮抗劑、乙酰膽堿M受體拮抗劑、特殊類