顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診治

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診斷與治療

(Germinoma)

內(nèi)分泌科

葉小珍起源●生殖細(xì)胞腫瘤是發(fā)生于生殖腺或生殖腺外的腫瘤，由原始生殖細(xì)胞或多能胚細(xì)胞轉(zhuǎn)型而形成●胚胎發(fā)育第4周在卵黃囊區(qū)可見(jiàn)未分化的、無(wú)性別差異的胚胎性生殖腺，此后原始的生殖腺?gòu)穆腰S囊移行至后腹膜的生殖脊，受性染色體信息指令調(diào)控發(fā)育成熟為卵巢或睪丸，并分別下降至盆腔、陰囊●在此過(guò)程中，原始生殖腺也可發(fā)生異位移行，如移行至松果體、縱隔、后腹膜、骶尾部等起源-部位●生殖細(xì)胞性腫瘤可發(fā)生于任何一個(gè)原始生殖腺正?；虍愇灰菩械牟课弧裨l(fā)于性腺：卵巢和睪丸●原發(fā)于性腺外，多位于中線(xiàn)附近，如松果體，骶尾椎、縱膈腔、后腹腔等起源-組織類(lèi)型●原始生殖細(xì)胞未分化時(shí)可發(fā)生無(wú)性細(xì)胞瘤/精原細(xì)胞瘤/生殖細(xì)胞瘤●生殖細(xì)胞未分化可發(fā)生胚胎癌●如發(fā)生胚胎分化則可形成畸胎瘤●胚外組織分化可發(fā)生絨毛膜癌，內(nèi)胚竇瘤概述▲生殖細(xì)胞瘤起源于發(fā)育過(guò)程中原始生殖細(xì)胞的殘余組織，多見(jiàn)于性腺；生殖細(xì)胞腫瘤>90％原發(fā)于睪丸▲性腺外常見(jiàn)發(fā)病部位包括縱隔、腹膜后、骶尾區(qū)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線(xiàn)部位（松果體或鞍上區(qū)）等，縱隔原發(fā)占所有生殖細(xì)胞腫瘤的2％－5％，于性腺外最為多見(jiàn)概述▲雖然生殖細(xì)胞瘤的組織學(xué)所見(jiàn)均相同，但是生長(zhǎng)于不同部位的腫瘤名稱(chēng)各異。例如：位于睪丸者稱(chēng)精原細(xì)胞瘤（sernimoma），位于卵巢者稱(chēng)無(wú)性細(xì)胞瘤（dysgeminoma），而位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤才稱(chēng)為生殖細(xì)胞腫瘤。

概述▲顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤：是一種少見(jiàn)的顱內(nèi)胚胎性腫瘤，多見(jiàn)于兒童和青年，約占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的０.５％～3％,約占全部?jī)和瘣盒阅[瘤的3％。

概述▲好發(fā)部位為松果體及鞍上區(qū)，尤以松果體多見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)告生殖細(xì)胞瘤占松果體病變的50％。約5％～10％的病人腫瘤在這兩個(gè)部位同時(shí)出現(xiàn)，這種情況絕大多數(shù)都屬于生殖細(xì)胞瘤，其他好發(fā)部位包括基底節(jié)、腦室、丘腦、大腦半球和延髓。●文獻(xiàn)報(bào)告松果體區(qū)48％，鞍上區(qū)37％。兩者并存6％，第三腦室3％，基底節(jié)－丘腦區(qū)3％，其它腦室區(qū)3％，概述●性別與部位的關(guān)系：70％的男性病人發(fā)生于松果體區(qū)；75％的女性病人發(fā)生于鞍上區(qū)。

在胚胎期，女性前經(jīng)孔的閉合晚于男性，因此女性包埋的胚胎細(xì)胞會(huì)達(dá)神經(jīng)垂體的深部區(qū)域，而男性的胚胎細(xì)胞只會(huì)到達(dá)神經(jīng)管的表面部分，如松果體，這一理論解釋了性別差異的原因。概述●組織學(xué)類(lèi)型與部位的關(guān)系：生殖細(xì)胞瘤57％位于鞍上區(qū)（包括多中心病變）；非生殖細(xì)胞瘤類(lèi)生殖細(xì)胞腫瘤68％位于松果體區(qū)；位于基底節(jié)－丘腦區(qū)多為生殖細(xì)胞瘤；累及大腦－側(cè)腦室，小腦－第四腦室及全顱腔受累者多為非生殖細(xì)胞瘤類(lèi)生殖細(xì)胞瘤。概述▲發(fā)病率有顯著的地域差別，歐美等西方國(guó)家約占兒童顱內(nèi)腫瘤的0.4％-3.4％，在亞洲國(guó)家約占全部?jī)和B內(nèi)腫瘤的11%。▲可累及任何年齡段，但約90％的病例發(fā)生于20歲之前，其發(fā)病高峰在12歲以?xún)?nèi)，又可分為6歲以?xún)?nèi)和10～12歲兩個(gè)峰值年齡段?！駬?jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)68％的患者確診年齡在10～21歲，其中非生殖細(xì)胞瘤類(lèi)生殖細(xì)胞腫瘤多在9歲以?xún)?nèi)確診，而90％的生殖細(xì)胞瘤在10歲以后確診；▲以男性多見(jiàn)，男女比例為3.25：1，位于鞍上的腫瘤女性占75％，位于松果體區(qū)的腫瘤，則以男性多見(jiàn)，占67％。病理▲基于組織學(xué)成分和分化程度的不同，WHO病理分類(lèi)將GCTs分為6個(gè)亞型：生殖細(xì)胞瘤、畸胎瘤、內(nèi)胚竇瘤(又名卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌(簡(jiǎn)稱(chēng)絨癌)、胚胎癌、混合性生殖細(xì)胞瘤，混合性生殖細(xì)胞為其他組織學(xué)成分混合而成。除生殖細(xì)胞瘤以外的腫瘤總稱(chēng)為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤(nongerminomatousgermcelltumors，NGGCTs)病理▲生殖細(xì)胞瘤占顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤的50%～70%▲非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤占35%▲畸胎瘤、內(nèi)胚竇瘤、絨毛膜上皮癌、胚胎癌占15%▲混合性生殖細(xì)胞瘤占20%病理●除成熟性畸胎瘤屬于良性外，其他生殖細(xì)胞腫瘤皆屬于惡性腫瘤●瘤細(xì)胞可脫落在CSF中，在腦室內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔發(fā)生種植和播散，極少數(shù)可沿血液轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外如肺、淋巴結(jié)、骨骼等；也可通過(guò)V-P分流由CSF發(fā)生腹腔內(nèi)種植，也由進(jìn)入CSF的瘤細(xì)胞種植到脊髓，MR上可見(jiàn)脊髓多發(fā)占位。病理▲該瘤通常無(wú)包膜、無(wú)鈣化、出血、壞死或囊性變，屬低度惡性腫瘤，多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常有不同程度和形式的轉(zhuǎn)移，易向蛛網(wǎng)膜下腔及腦室系統(tǒng)種植、播散；▲組織學(xué)上，腫瘤主要含有兩種細(xì)胞成分：上皮樣細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞。臨床表現(xiàn)▲突出臨床表現(xiàn)是內(nèi)分泌紊亂，表現(xiàn)為上視障礙和性早熟，同時(shí)可伴有下丘腦功能障礙，如尿崩、煩渴、嗜睡及肥胖；▲其他癥狀與腫瘤部位有關(guān)，松果體區(qū)腫瘤可阻塞中腦導(dǎo)水管，造成顱內(nèi)高壓，表現(xiàn)出頭痛、腦積水及上視障礙（Parinaud’綜合癥：眼球上視不能、瞳孔不等大）等；▲鞍區(qū)腫瘤則首先表現(xiàn)出視力障礙，然后出現(xiàn)頭痛、嘔吐、多飲多尿及垂體功能低下,包括生長(zhǎng)遲緩和性征發(fā)育晚。▲基底節(jié)區(qū)和丘腦生殖細(xì)胞瘤約占顱內(nèi)的4％-10％，絕大多數(shù)病例為男性，最常見(jiàn)的癥狀為肢體活動(dòng)障礙，首發(fā)癥狀包括偏癱、智力障礙和運(yùn)動(dòng)障礙。

影像學(xué)改變▲平片：主要變化是顱內(nèi)壓增高和松果體區(qū)鈣斑，常同時(shí)出現(xiàn)。兒童松果體瘤的鈣化率可達(dá)60%～70%，呈分散點(diǎn)狀或斑片狀，范圍較大，直徑多在1cm左右。影像學(xué)改變▲CT：松果體生殖細(xì)胞瘤于三腦室后部出現(xiàn)邊緣清楚、稍不規(guī)則、不十分均一的略高密度病灶.松果體區(qū)病灶+鞍上腫塊;松果體區(qū)病灶+基底節(jié)腫塊鞍上腫塊+基底節(jié)腫塊鈣化率可達(dá)70%左右.

2023/8/20192023/8/20202023/8/20212023/8/20222023/8/2023影像學(xué)改變MR腫瘤呈等T1WI或稍長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),周?chē)[不明顯腫瘤對(duì)三腦室后部的壓迫，故幕上腦積水常較明顯室管膜擴(kuò)散時(shí)MRI增強(qiáng)掃描比CT顯示更為清楚。Gd-DTPA增強(qiáng)掃描能改善腫瘤邊界的顯示并有助于檢出經(jīng)腦脊液種植的腫瘤。生殖細(xì)胞瘤有特定發(fā)生部位和高的鈣化發(fā)生率，是確診的主要依據(jù)。DDx:畸胎瘤鑒別有牙齒或骨骼，增強(qiáng)后強(qiáng)化不明顯。室管膜瘤、小腦幕裂孔腦膜瘤及轉(zhuǎn)移瘤鑒別。影像學(xué)檢查▲MRI顯示，蝶鞍與神經(jīng)垂體的生殖細(xì)胞腫瘤主要分布在下垂體的后葉到漏斗部。78-100%的患者可檢測(cè)到垂體柄部分或完全增粗，且在生殖細(xì)胞瘤非常小的時(shí)候可能為唯一的表現(xiàn)。當(dāng)垂體柄增粗的時(shí)候，預(yù)測(cè)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)為15-17%，而垂體柄正常時(shí)發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)即降低到3%左右。在所有伴有尿崩和垂體柄增粗的患兒中，即使無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)和眼部癥狀，也要充分考慮生殖細(xì)胞瘤的可能性。影像學(xué)檢查▲生殖細(xì)胞發(fā)病病情較快，文獻(xiàn)報(bào)道MRI顯示垂體增粗，且在1.2年或者2.5年之內(nèi)診斷為尿崩者的患兒，病情發(fā)展的速度最快，患者幾乎均在2年以?xún)?nèi)腫瘤快速長(zhǎng)大。當(dāng)垂體柄增粗的范圍很局限而且病變小于7.0mm時(shí)，不進(jìn)行垂體活檢；在發(fā)現(xiàn)尿崩癥最初的3年之內(nèi)，要每3-6個(gè)月進(jìn)行頭顱的MRI并監(jiān)測(cè)血清和腦脊液中腫瘤標(biāo)志物hCG水平的變化，隨訪(fǎng)的時(shí)間間隔取決于垂體柄病變進(jìn)展的速度，以避免發(fā)展為巨大的腫瘤導(dǎo)致視力和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。影像學(xué)檢查▲如果垂體柄增粗已經(jīng)擴(kuò)展至雙側(cè)垂體柄以外，則建議進(jìn)行手術(shù)活檢。因此，密切隨訪(fǎng)觀(guān)察MRI動(dòng)態(tài)變化在鑒別診斷生殖細(xì)胞瘤方面發(fā)揮重要作用。隨著細(xì)致的MRI隨訪(fǎng)，垂體柄活檢因?yàn)槭中g(shù)的風(fēng)險(xiǎn)大而比例顯著減少。2023/8/20312023/8/20322023/8/2033影像學(xué)改變綜述所述：●MRI檢查對(duì)于顯示小的松果體區(qū)、鞍區(qū)腫瘤病灶（小于1cm），脊髓或腦室內(nèi)等其他部位的小病灶是CT所無(wú)法比擬的。對(duì)生殖細(xì)胞腫瘤的顱內(nèi)、脊髓轉(zhuǎn)移灶更有獨(dú)到之處，對(duì)腫瘤的分期、手術(shù)入路的選擇及對(duì)放療范圍的確定等都有重要的價(jià)值?！竦獵T對(duì)有鈣化的顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的觀(guān)察明顯優(yōu)于MRI?！耧B內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤在神經(jīng)影像學(xué)上很有特點(diǎn)，但做出診斷前一定和臨床表現(xiàn)及腫瘤標(biāo)記物的測(cè)定相結(jié)合才能使診斷更為準(zhǔn)確。對(duì)可疑病例加強(qiáng)隨診觀(guān)察。影像學(xué)檢查▲其它影像學(xué)檢查：文獻(xiàn)報(bào)道11C-蛋氨酸-PET對(duì)診斷生殖細(xì)胞瘤也有很高的敏感性?！癫糠謵盒燥B內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤可通過(guò)血源性向顱外播散，常見(jiàn)肺和骨。而顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的主要發(fā)病人群為兒童及青少年，過(guò)多的X線(xiàn)檢查可能影響生長(zhǎng)發(fā)育。是否在治療前常規(guī)行胸部X線(xiàn)/CT，全身骨掃描，PET等需要醫(yī)生根據(jù)具體病例和家屬的要求決定●專(zhuān)家建議，疑顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤者應(yīng)盡可能行全腦全脊髓MRI掃描，既有益于診斷又為更好地治療提供依據(jù)。腫瘤標(biāo)記物腦脊液或血漿腫瘤標(biāo)志物對(duì)診斷有一定幫助，生殖細(xì)胞瘤的標(biāo)志物包括AFP，β-絨毛膜促性腺激素(HCG)、

胎盤(pán)堿性磷酸酶(PLAP)和癌胚抗原（CEA)等●AFP是胎兒期最早出現(xiàn)的血漿結(jié)合蛋白，胚胎早期在卵黃囊內(nèi)產(chǎn)生，之后由肝細(xì)胞及消化道產(chǎn)生；胚胎性癌和卵黃囊腫瘤升高●β-HCG（β-humanchorionicgonadotropin）是一種糖蛋白，妊娠期由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成維持黃體活性，血清測(cè)定的是具有抗原特異性的β片段。生殖細(xì)胞腫瘤患者伴有血清β-HCG升高，提示具有兩種細(xì)胞的克隆，一種是合體滋養(yǎng)層，如絨毛膜癌；一種是合體滋養(yǎng)層巨細(xì)胞，常見(jiàn)于精原細(xì)胞瘤或無(wú)性細(xì)胞瘤，胚胎性癌偶見(jiàn)腫瘤標(biāo)記物測(cè)定腫瘤類(lèi)型標(biāo)記物生殖細(xì)胞瘤絨癌胚胎瘤內(nèi)胚竇瘤PLAP陽(yáng)性HCG陽(yáng)性HCG陽(yáng)性，AFP陽(yáng)性AFP陽(yáng)性PALP:胎盤(pán)堿性磷酸酶；HCG:絨毛膜促性腺激素2023/8/2037腫瘤標(biāo)記物●顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤如含有合體滋養(yǎng)層巨細(xì)胞成分，則血清和腦脊液HCG才可輕度或中度升高，血清和腦脊液PLAP檢測(cè)對(duì)診斷生殖細(xì)胞瘤的可能有更高的敏感度和特異度?！窕旌闲陨臣?xì)胞腫瘤含有內(nèi)胚竇瘤成分的患者AFP呈陽(yáng)性，如血清AFP>1000ng/ml則可確診?！馠CG若>1000mIU/mL，則考慮為絨癌或含有絨癌成份的混合性生殖細(xì)胞腫瘤?！駜H有一部分生殖細(xì)胞瘤HCG呈輕-中度升高但AFP陰性?！裢扑]在初診時(shí)評(píng)價(jià)腦脊液HCG，因?yàn)镠CG升高可能早于MRI陽(yáng)性表現(xiàn)。腫瘤標(biāo)志物注：●如腫瘤標(biāo)志物陰性，不能完全排除顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤，但如陽(yáng)性對(duì)顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤診斷有很大參考價(jià)值。●這些腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性說(shuō)明存在顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的可能性，經(jīng)過(guò)治療的生殖細(xì)胞腫瘤可以通過(guò)這些腫瘤標(biāo)記物的變化（治療有效時(shí)明顯下降，部分可降至正常水平，而再度升高則提示腫瘤復(fù)發(fā)）評(píng)價(jià)治療效果，治療后的腫瘤可以通過(guò)腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)判斷是否有復(fù)發(fā)。診斷和鑒別診斷▲臨床表現(xiàn)；▲血清標(biāo)記物；▲影像學(xué)檢查診斷▲瘤細(xì)胞不同，則分泌的腫瘤標(biāo)志物也不盡相同，但在非生殖細(xì)胞瘤中這些標(biāo)志物也可以升高，不能作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。治療前后，腫瘤標(biāo)志物濃度的連續(xù)動(dòng)態(tài)變化，對(duì)檢測(cè)腫瘤的存在與復(fù)發(fā)有一定參考價(jià)值，治療前后由高轉(zhuǎn)低，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的影像診斷和治療進(jìn)展再度升高常提示腫瘤復(fù)發(fā)，其中以絨毛膜促性腺激素逐漸被重視。診斷▲診斷性放療：實(shí)驗(yàn)性放療（Radiationtest