顱內(nèi)生殖細胞瘤的診治

顱內(nèi)生殖細胞瘤的診斷與治療

(Germinoma)

內(nèi)分泌科

葉小珍起源●生殖細胞腫瘤是發(fā)生于生殖腺或生殖腺外的腫瘤，由原始生殖細胞或多能胚細胞轉(zhuǎn)型而形成●胚胎發(fā)育第4周在卵黃囊區(qū)可見未分化的、無性別差異的胚胎性生殖腺，此后原始的生殖腺從卵黃囊移行至后腹膜的生殖脊，受性染色體信息指令調(diào)控發(fā)育成熟為卵巢或睪丸，并分別下降至盆腔、陰囊●在此過程中，原始生殖腺也可發(fā)生異位移行，如移行至松果體、縱隔、后腹膜、骶尾部等起源-部位●生殖細胞性腫瘤可發(fā)生于任何一個原始生殖腺正?；虍愇灰菩械牟课弧裨l(fā)于性腺：卵巢和睪丸●原發(fā)于性腺外，多位于中線附近，如松果體，骶尾椎、縱膈腔、后腹腔等起源-組織類型●原始生殖細胞未分化時可發(fā)生無性細胞瘤/精原細胞瘤/生殖細胞瘤●生殖細胞未分化可發(fā)生胚胎癌●如發(fā)生胚胎分化則可形成畸胎瘤●胚外組織分化可發(fā)生絨毛膜癌，內(nèi)胚竇瘤概述▲生殖細胞瘤起源于發(fā)育過程中原始生殖細胞的殘余組織，多見于性腺；生殖細胞腫瘤>90％原發(fā)于睪丸▲性腺外常見發(fā)病部位包括縱隔、腹膜后、骶尾區(qū)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線部位（松果體或鞍上區(qū)）等，縱隔原發(fā)占所有生殖細胞腫瘤的2％－5％，于性腺外最為多見概述▲雖然生殖細胞瘤的組織學所見均相同，但是生長于不同部位的腫瘤名稱各異。例如：位于睪丸者稱精原細胞瘤（sernimoma），位于卵巢者稱無性細胞瘤（dysgeminoma），而位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤才稱為生殖細胞腫瘤。

概述▲顱內(nèi)原發(fā)生殖細胞腫瘤：是一種少見的顱內(nèi)胚胎性腫瘤，多見于兒童和青年，約占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的０.５％～3％,約占全部兒童惡性腫瘤的3％。

概述▲好發(fā)部位為松果體及鞍上區(qū)，尤以松果體多見，文獻報告生殖細胞瘤占松果體病變的50％。約5％～10％的病人腫瘤在這兩個部位同時出現(xiàn)，這種情況絕大多數(shù)都屬于生殖細胞瘤，其他好發(fā)部位包括基底節(jié)、腦室、丘腦、大腦半球和延髓。●文獻報告松果體區(qū)48％，鞍上區(qū)37％。兩者并存6％，第三腦室3％，基底節(jié)－丘腦區(qū)3％，其它腦室區(qū)3％，概述●性別與部位的關(guān)系：70％的男性病人發(fā)生于松果體區(qū)；75％的女性病人發(fā)生于鞍上區(qū)。

在胚胎期，女性前經(jīng)孔的閉合晚于男性，因此女性包埋的胚胎細胞會達神經(jīng)垂體的深部區(qū)域，而男性的胚胎細胞只會到達神經(jīng)管的表面部分，如松果體，這一理論解釋了性別差異的原因。概述●組織學類型與部位的關(guān)系：生殖細胞瘤57％位于鞍上區(qū)（包括多中心病變）；非生殖細胞瘤類生殖細胞腫瘤68％位于松果體區(qū)；位于基底節(jié)－丘腦區(qū)多為生殖細胞瘤；累及大腦－側(cè)腦室，小腦－第四腦室及全顱腔受累者多為非生殖細胞瘤類生殖細胞瘤。概述▲發(fā)病率有顯著的地域差別，歐美等西方國家約占兒童顱內(nèi)腫瘤的0.4％-3.4％，在亞洲國家約占全部兒童顱內(nèi)腫瘤的11%?！衫奂叭魏文挲g段，但約90％的病例發(fā)生于20歲之前，其發(fā)病高峰在12歲以內(nèi)，又可分為6歲以內(nèi)和10～12歲兩個峰值年齡段。●據(jù)文獻統(tǒng)計68％的患者確診年齡在10～21歲，其中非生殖細胞瘤類生殖細胞腫瘤多在9歲以內(nèi)確診，而90％的生殖細胞瘤在10歲以后確診；▲以男性多見，男女比例為3.25：1，位于鞍上的腫瘤女性占75％，位于松果體區(qū)的腫瘤，則以男性多見，占67％。病理▲基于組織學成分和分化程度的不同，WHO病理分類將GCTs分為6個亞型：生殖細胞瘤、畸胎瘤、內(nèi)胚竇瘤(又名卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌(簡稱絨癌)、胚胎癌、混合性生殖細胞瘤，混合性生殖細胞為其他組織學成分混合而成。除生殖細胞瘤以外的腫瘤總稱為非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤(nongerminomatousgermcelltumors，NGGCTs)病理▲生殖細胞瘤占顱內(nèi)原發(fā)生殖細胞腫瘤的50%～70%▲非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤占35%▲畸胎瘤、內(nèi)胚竇瘤、絨毛膜上皮癌、胚胎癌占15%▲混合性生殖細胞瘤占20%病理●除成熟性畸胎瘤屬于良性外，其他生殖細胞腫瘤皆屬于惡性腫瘤●瘤細胞可脫落在CSF中，在腦室內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔發(fā)生種植和播散，極少數(shù)可沿血液轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外如肺、淋巴結(jié)、骨骼等；也可通過V-P分流由CSF發(fā)生腹腔內(nèi)種植，也由進入CSF的瘤細胞種植到脊髓，MR上可見脊髓多發(fā)占位。病理▲該瘤通常無包膜、無鈣化、出血、壞死或囊性變，屬低度惡性腫瘤，多呈浸潤性生長，常有不同程度和形式的轉(zhuǎn)移，易向蛛網(wǎng)膜下腔及腦室系統(tǒng)種植、播散；▲組織學上，腫瘤主要含有兩種細胞成分：上皮樣細胞和淋巴樣細胞。臨床表現(xiàn)▲突出臨床表現(xiàn)是內(nèi)分泌紊亂，表現(xiàn)為上視障礙和性早熟，同時可伴有下丘腦功能障礙，如尿崩、煩渴、嗜睡及肥胖；▲其他癥狀與腫瘤部位有關(guān)，松果體區(qū)腫瘤可阻塞中腦導水管，造成顱內(nèi)高壓，表現(xiàn)出頭痛、腦積水及上視障礙（Parinaud’綜合癥：眼球上視不能、瞳孔不等大）等；▲鞍區(qū)腫瘤則首先表現(xiàn)出視力障礙，然后出現(xiàn)頭痛、嘔吐、多飲多尿及垂體功能低下,包括生長遲緩和性征發(fā)育晚?！坠?jié)區(qū)和丘腦生殖細胞瘤約占顱內(nèi)的4％-10％，絕大多數(shù)病例為男性，最常見的癥狀為肢體活動障礙，首發(fā)癥狀包括偏癱、智力障礙和運動障礙。

影像學改變▲平片：主要變化是顱內(nèi)壓增高和松果體區(qū)鈣斑，常同時出現(xiàn)。兒童松果體瘤的鈣化率可達60%～70%，呈分散點狀或斑片狀，范圍較大，直徑多在1cm左右。影像學改變▲CT：松果體生殖細胞瘤于三腦室后部出現(xiàn)邊緣清楚、稍不規(guī)則、不十分均一的略高密度病灶.松果體區(qū)病灶+鞍上腫塊;松果體區(qū)病灶+基底節(jié)腫塊鞍上腫塊+基底節(jié)腫塊鈣化率可達70%左右.

2023/8/20192023/8/20202023/8/20212023/8/20222023/8/2023影像學改變MR腫瘤呈等T1WI或稍長T1、長T2信號,周圍水腫不明顯腫瘤對三腦室后部的壓迫，故幕上腦積水常較明顯室管膜擴散時MRI增強掃描比CT顯示更為清楚。Gd-DTPA增強掃描能改善腫瘤邊界的顯示并有助于檢出經(jīng)腦脊液種植的腫瘤。生殖細胞瘤有特定發(fā)生部位和高的鈣化發(fā)生率，是確診的主要依據(jù)。DDx:畸胎瘤鑒別有牙齒或骨骼，增強后強化不明顯。室管膜瘤、小腦幕裂孔腦膜瘤及轉(zhuǎn)移瘤鑒別。影像學檢查▲MRI顯示，蝶鞍與神經(jīng)垂體的生殖細胞腫瘤主要分布在下垂體的后葉到漏斗部。78-100%的患者可檢測到垂體柄部分或完全增粗，且在生殖細胞瘤非常小的時候可能為唯一的表現(xiàn)。當垂體柄增粗的時候，預測惡性腫瘤的風險增長為15-17%，而垂體柄正常時發(fā)生惡性腫瘤的風險即降低到3%左右。在所有伴有尿崩和垂體柄增粗的患兒中，即使無神經(jīng)系統(tǒng)和眼部癥狀，也要充分考慮生殖細胞瘤的可能性。影像學檢查▲生殖細胞發(fā)病病情較快，文獻報道MRI顯示垂體增粗，且在1.2年或者2.5年之內(nèi)診斷為尿崩者的患兒，病情發(fā)展的速度最快，患者幾乎均在2年以內(nèi)腫瘤快速長大。當垂體柄增粗的范圍很局限而且病變小于7.0mm時，不進行垂體活檢；在發(fā)現(xiàn)尿崩癥最初的3年之內(nèi)，要每3-6個月進行頭顱的MRI并監(jiān)測血清和腦脊液中腫瘤標志物hCG水平的變化，隨訪的時間間隔取決于垂體柄病變進展的速度，以避免發(fā)展為巨大的腫瘤導致視力和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。影像學檢查▲如果垂體柄增粗已經(jīng)擴展至雙側(cè)垂體柄以外，則建議進行手術(shù)活檢。因此，密切隨訪觀察MRI動態(tài)變化在鑒別診斷生殖細胞瘤方面發(fā)揮重要作用。隨著細致的MRI隨訪，垂體柄活檢因為手術(shù)的風險大而比例顯著減少。2023/8/20312023/8/20322023/8/2033影像學改變綜述所述：●MRI檢查對于顯示小的松果體區(qū)、鞍區(qū)腫瘤病灶（小于1cm），脊髓或腦室內(nèi)等其他部位的小病灶是CT所無法比擬的。對生殖細胞腫瘤的顱內(nèi)、脊髓轉(zhuǎn)移灶更有獨到之處，對腫瘤的分期、手術(shù)入路的選擇及對放療范圍的確定等都有重要的價值?！竦獵T對有鈣化的顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的觀察明顯優(yōu)于MRI?！耧B內(nèi)生殖細胞腫瘤在神經(jīng)影像學上很有特點，但做出診斷前一定和臨床表現(xiàn)及腫瘤標記物的測定相結(jié)合才能使診斷更為準確。對可疑病例加強隨診觀察。影像學檢查▲其它影像學檢查：文獻報道11C-蛋氨酸-PET對診斷生殖細胞瘤也有很高的敏感性。●部分惡性顱內(nèi)生殖細胞腫瘤可通過血源性向顱外播散，常見肺和骨。而顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的主要發(fā)病人群為兒童及青少年，過多的X線檢查可能影響生長發(fā)育。是否在治療前常規(guī)行胸部X線/CT，全身骨掃描，PET等需要醫(yī)生根據(jù)具體病例和家屬的要求決定●專家建議，疑顱內(nèi)生殖細胞腫瘤者應盡可能行全腦全脊髓MRI掃描，既有益于診斷又為更好地治療提供依據(jù)。腫瘤標記物腦脊液或血漿腫瘤標志物對診斷有一定幫助，生殖細胞瘤的標志物包括AFP，β-絨毛膜促性腺激素(HCG)、

胎盤堿性磷酸酶(PLAP)和癌胚抗原（CEA)等●AFP是胎兒期最早出現(xiàn)的血漿結(jié)合蛋白，胚胎早期在卵黃囊內(nèi)產(chǎn)生，之后由肝細胞及消化道產(chǎn)生；胚胎性癌和卵黃囊腫瘤升高●β-HCG（β-humanchorionicgonadotropin）是一種糖蛋白，妊娠期由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成維持黃體活性，血清測定的是具有抗原特異性的β片段。生殖細胞腫瘤患者伴有血清β-HCG升高，提示具有兩種細胞的克隆，一種是合體滋養(yǎng)層，如絨毛膜癌；一種是合體滋養(yǎng)層巨細胞，常見于精原細胞瘤或無性細胞瘤，胚胎性癌偶見腫瘤標記物測定腫瘤類型標記物生殖細胞瘤絨癌胚胎瘤內(nèi)胚竇瘤PLAP陽性HCG陽性HCG陽性，AFP陽性AFP陽性PALP:胎盤堿性磷酸酶；HCG:絨毛膜促性腺激素2023/8/2037腫瘤標記物●顱內(nèi)生殖細胞瘤如含有合體滋養(yǎng)層巨細胞成分，則血清和腦脊液HCG才可輕度或中度升高，血清和腦脊液PLAP檢測對診斷生殖細胞瘤的可能有更高的敏感度和特異度。●混合性生殖細胞腫瘤含有內(nèi)胚竇瘤成分的患者AFP呈陽性，如血清AFP>1000ng/ml則可確診?！馠CG若>1000mIU/mL，則考慮為絨癌或含有絨癌成份的混合性生殖細胞腫瘤?！駜H有一部分生殖細胞瘤HCG呈輕-中度升高但AFP陰性?！裢扑]在初診時評價腦脊液HCG，因為HCG升高可能早于MRI陽性表現(xiàn)。腫瘤標志物注：●如腫瘤標志物陰性，不能完全排除顱內(nèi)生殖細胞腫瘤，但如陽性對顱內(nèi)生殖細胞腫瘤診斷有很大參考價值。●這些腫瘤標志物陽性說明存在顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的可能性，經(jīng)過治療的生殖細胞腫瘤可以通過這些腫瘤標記物的變化（治療有效時明顯下降，部分可降至正常水平，而再度升高則提示腫瘤復發(fā)）評價治療效果，治療后的腫瘤可以通過腫瘤標記物檢測判斷是否有復發(fā)。診斷和鑒別診斷▲臨床表現(xiàn)；▲血清標記物；▲影像學檢查診斷▲瘤細胞不同，則分泌的腫瘤標志物也不盡相同，但在非生殖細胞瘤中這些標志物也可以升高，不能作為診斷的金標準。治療前后，腫瘤標志物濃度的連續(xù)動態(tài)變化，對檢測腫瘤的存在與復發(fā)有一定參考價值，治療前后由高轉(zhuǎn)低，顱內(nèi)生殖細胞瘤的影像診斷和治療進展再度升高常提示腫瘤復發(fā)，其中以絨毛膜促性腺激素逐漸被重視。診斷▲診斷性放療：實驗性放療（Radiationtest