卓樂定治療精神分裂癥足量高效卓爾不凡

卓樂定治療精神分裂癥

足量高效，卓爾不凡首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院毛佩賢主任醫(yī)師卓樂定需足劑量規(guī)范治療卓樂定臨床應(yīng)用現(xiàn)狀卓樂定足劑量治療療效更佳124內(nèi)容簡介卓樂定安全性好，藥物相互作用少5卓樂定可能的不良反應(yīng)及應(yīng)對策略3精神分裂癥的治療——一場長期的戰(zhàn)役！精神分裂癥主要癥狀群1陽性癥狀情感癥狀陰性癥狀認(rèn)知功能障礙1.李剛。天津藥學(xué)。2005;17(5):45-48。至少4-6周2至少3-6個(gè)月2一般不少于2-5年2急性期治療恢復(fù)期(鞏固期)治療維持期(康復(fù)期)繼續(xù)治療2.中華醫(yī)學(xué)會(huì).中國精神障礙防治指南，2007:36-37.一場長期、艱苦卓絕的戰(zhàn)役！各國指南一致推薦非典型抗精神病

藥為精神分裂癥治療的一線用藥由中華醫(yī)學(xué)會(huì)主編的《精神分裂癥防治指南》中指出：當(dāng)今國內(nèi)外包括中國、美國、歐洲、世界精神衛(wèi)生協(xié)會(huì)(WPA)治療規(guī)則系統(tǒng)一般推薦第二代(非典型)抗精神病藥物為一線藥物選用APA/ADA指南指出：第二代抗精神病藥比第一代抗精神病藥物療效和耐受性更好，逐漸成為一線治療藥物1.中華醫(yī)學(xué)會(huì).中國精神分裂癥防治指南,2007:36,39.2.Americandiabetesassociation，Americanpsychiatricassociation.DiabetesCare，2004，27(2):596-601.第二代抗精神病藥面臨的挑戰(zhàn)療效：比較一致的看法是,所有抗精神病藥物包括（FGAs）與（SGAs）在對等劑量情況下,藥效大致相當(dāng),只有氯氮平對難治性病人之療效比其他藥物更勝一籌門。安全性與耐受性代謝綜合癥高催乳素血癥過度鎮(zhèn)靜效益與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡效益療效依從性預(yù)防復(fù)發(fā)功能恢復(fù)風(fēng)險(xiǎn)蔡焯基《應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡抗精神病藥治療的效益與風(fēng)險(xiǎn)》中華精神科雜志.2009年5月,第42卷,第2期:65-66.喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A

1H1利培酮D2

15-HT2A5-HT2CH1奧氮平M1H15-HT2C5-HT2AD2

1卓樂定

(齊拉西酮)D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A

1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH1

1D2卓樂定是非典型抗精神病藥的重要成員DanielE.Casey,etal.JClinPsychiatry2001;62(suppI7):4-10.DanielE.Casey,etal.JClinPsychiatry2001;62(suppI7):4-10.

●

卓樂定對M1-膽堿能受體幾乎沒有作用可能與更少出現(xiàn)抗膽堿能副作用有關(guān)

●

對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制作用可能與抗抑郁焦慮有關(guān)●

H1-中等度拮抗作用較少出現(xiàn)體重增加鎮(zhèn)靜作用●

1-中等度拮抗作用較少出現(xiàn)體位性低血壓●5HT1D-強(qiáng)效拮抗作用可能和抗抑郁作用有關(guān)●5HT2C-強(qiáng)效拮抗作用可能和抗精神病作用有關(guān)●5HT1A-強(qiáng)效激動(dòng)作用可能和抗抑郁焦慮作用及改善認(rèn)知有關(guān)●D2-強(qiáng)效拮抗作用可能和改善陽性癥狀及內(nèi)分泌作用有關(guān)●5HT2A-強(qiáng)效拮抗作用可能和抗精神病作用，減少EPS發(fā)生有關(guān)5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1D卓樂定受體作用機(jī)制獨(dú)特

可全面控制精神分裂癥癥狀卓樂定有效劑量＞120mg/天非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時(shí)，D2

受體結(jié)合率大約為60%-80%D2

受體結(jié)合率為60%時(shí)，口服卓樂定的劑量是120mg/天抗精神病效用D2

受體結(jié)合率百分比%卓樂定血漿濃度(ng/mL)5-HT2

受體D2

受體60%D2

受體結(jié)合率=120mg/天MamoDetal.AmJPsychiatry,2004May;161(5):818-25.1.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry,2004,161:1837-1847.2.TandonR.BrJClinPharmacol,2000,49Suppl1:1S-3S.3.于欣,司天梅.精神藥理學(xué)精要：處方指南,

2009:454.推薦劑量滴定法1,240mg/d80mg/d120-160mg/d

第一步第二步第三步有研究顯示可在一周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量卓樂定應(yīng)在一周內(nèi)

達(dá)到目標(biāo)劑量120-160mg小貼士食物可使卓樂定吸收率增加到100%，在餐后半小時(shí)服用，每日服用2次2在臨床實(shí)踐中，卓樂定經(jīng)常用量不足，所以它的療效常被低估，臨床治療需足劑量治療3PeterF.Buckley,etal.JClinPsychiatry2008;69(suppl1):4–17藥物通常的起始劑量(mg/d)均值(范圍)加量的時(shí)間間隔通常加量(mg)通常起始目標(biāo)劑量(mg/d)低高平均劑量(范圍)平均劑量(范圍)卓樂定60(40-100)4天40或60100(60-140)200(160-240)Roadmap專家共識(shí)建議：首發(fā)精神分裂癥患者使用卓樂定的起始劑量及滴定方案：卓樂定說明書中明確提到的

治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)卓樂定是新型抗精神病藥，整體不良反應(yīng)輕微，耐受性良好卓樂定在急性期治療的主要不良反應(yīng)為嗜睡、錐體外系癥狀短期固定劑量安慰劑對照試驗(yàn)中，卓樂定劑量依賴性的不良反應(yīng)包括：乏力、體位低血壓、厭食、口干、流涎增加，關(guān)節(jié)痛、焦慮、頭暈、肌張力障礙、肌張力亢進(jìn)、嗜睡、震顫、鼻炎、皮疹和視覺異常在中國進(jìn)行的驗(yàn)證性臨床研究中，最常見的、各種原因引起的不良反應(yīng)主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，包括：靜坐不能、錐體外系癥狀、嗜睡、運(yùn)動(dòng)障礙、頭暈等，主要為輕度和中度精神分裂癥患者短期(最長6周)安慰劑對照試驗(yàn)中口服卓樂定所發(fā)生的不良反應(yīng)(>5%)發(fā)生率(%)卓樂定中文說明書,2009.最新發(fā)表的ACADEMICHIGHLIGHTS旨在通過病例討論闡述如何將抗精神病藥物的藥理學(xué)原理應(yīng)用于實(shí)踐中臨床醫(yī)生可能遇到的病例的路徑。該文章中對臨床上使用卓樂定治療的2例典型病例進(jìn)行分析，并得出一些共識(shí)ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.國外卓樂定的用法及評價(jià)

ACADEMICHIGHLIGHTS

關(guān)于卓樂定臨床治療路徑的探索與發(fā)現(xiàn)案例一男性，34歲，被診斷為精神分裂癥，曾使用氟哌啶醇治療幾年，精神癥狀(幻覺、妄想)控制良好，但陰性癥狀顯著，使患者無法工作。臨床醫(yī)生予停用氟哌啶醇，采用1周內(nèi)快速換藥法改用卓樂定20mg，bid治療。1周后患者訴出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、煩躁不安，表現(xiàn)出可能精神分裂癥再發(fā)早期的癥狀?；颊呒捌浼覍僭儐柺欠窨梢酝Ｓ米繕范ㄈ杂梅哙ご嫉湫筒±籄RoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.該患者為什么會(huì)出現(xiàn)激越，煩躁不安？Q代償機(jī)制是人腦對抗精神病藥物的適應(yīng)性反應(yīng)(如受體拮抗藥會(huì)導(dǎo)致受體上調(diào))，如換藥時(shí)未考慮大腦的適應(yīng)性就可能出現(xiàn)撤藥反應(yīng)長期治療中使用D2拮抗劑，對D2受體的阻滯減弱時(shí)患者就可能出現(xiàn)撤藥導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙患者停用強(qiáng)效D2拮抗劑而使用對D2受體拮抗較弱的藥物時(shí)，對D2受體的阻滯也會(huì)減弱該患者迅速停用強(qiáng)效D2拮抗劑氟哌啶醇而使用卓樂定治療，大部分患者服用卓樂定40mg/d時(shí)對D2的拮抗作用較小ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.低劑量卓樂定對D2受體拮抗作用較小該患者出現(xiàn)激越，煩躁不安，應(yīng)如何處理？如果將撤藥效應(yīng)的錯(cuò)誤歸因于一種新的抗精神分裂癥藥，患者可能會(huì)失去充分使用這種藥物治療的機(jī)會(huì)考慮到運(yùn)動(dòng)障礙更可能是撤藥效應(yīng)引起且患者表現(xiàn)出精神癥狀加重，建議醫(yī)生增加卓樂定劑量至少到120mg/d，最好加量至160mg/d，因?yàn)樽繕范?20-160mg/d可達(dá)到產(chǎn)生抗精神病藥效應(yīng)受體結(jié)合率的閾值(約60%)ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.卓樂定在最佳劑量(120-160mg/d)范圍內(nèi)

可減少激越、煩躁不安的發(fā)生QD2受體結(jié)合率百分比(%)最佳治療范圍抗精神病效應(yīng)的閾值發(fā)生EPS的閾值05080100濃度ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.D2受體拮抗劑發(fā)揮臨床有效作用時(shí)，D2受體結(jié)合率大約為50%-80%卓樂定120-160mg時(shí)D2受體結(jié)合率約為60%卓樂定在最佳劑量(120-160mg/d)范圍內(nèi)

并不達(dá)到發(fā)生EPS的閾值EPS：錐體外系綜合征案例二ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.典型病例二男性，31歲，被診斷為精神分裂癥，使用奧氮平治療，發(fā)現(xiàn)體重顯著增加，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血脂升高。行為療法控制飲食無效，醫(yī)生建議換用為卓樂定，具體方案為同服卓樂定10mg，bid，2周后停用奧氮平，將卓樂定劑量加至40mg，bid，此時(shí)家屬訴患者“似乎激越，夜間反復(fù)起床并騷擾家人”卓樂定早期可引起激越，此時(shí)加量至較高劑量最有助于減輕激越卓樂定對5-HT2A受體的親和力是D2受體的10倍，因此，低劑量(如40mg/d)即可阻斷5-HT2A受體但對D2受體拮抗作用很弱卓樂定120-160mg/d才會(huì)產(chǎn)生足夠的拮抗D2受體效應(yīng)不同劑量的卓樂定對5-HT2A和D2受體產(chǎn)生的效應(yīng)不同，可解釋早期較低劑量卓樂定就會(huì)產(chǎn)生激越(阻斷5-HT2A受體可導(dǎo)致大腦釋放多巴胺)，而較高劑量(如120mg/d)對D2受體的拮抗效應(yīng)使激越減輕如何處理該患者的激越和失眠？ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.卓樂定足劑量(120-160mg/d)

可產(chǎn)生足夠的拮抗D2受體效應(yīng)而減輕激越Q卓樂定足劑量治療療效更佳快速、持久控制精神分裂癥陽性、陰性癥狀有效、持久改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能有效改善患者社會(huì)功能卓樂定足劑量治療停藥率更低全因停藥率更低因療效不佳導(dǎo)致的停藥率更低-5-40-1-2-313245與基線相比平均變化(LOCF)時(shí)間(周)**************足劑量卓樂定治療

快速有效改善陽性癥狀DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.BPRS核心癥狀評分—●—安慰劑(N＝91)卓樂定80mg/d(N＝104)卓樂定160mg/d(N＝103)6***為期6周的固定劑量，多中心、隨機(jī)雙盲平行設(shè)計(jì)安慰劑對照研究0

改善:

猜疑概念紊亂幻覺不尋常思維內(nèi)容*P<0.05,**P<0.001vs安慰劑DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.時(shí)間(周)*****************-5-4-3-2-101改善0123456—●—安慰劑(N＝91)卓樂定80mg/d(N＝104)卓樂定160mg/d(N＝103)PANSS陰性亞量表評分為期6周的固定劑量，多中心、隨機(jī)雙盲平行設(shè)計(jì)安慰劑對照研究與基線相比平均變化(LOCF)足劑量卓樂定治療

快速有效改善陰性癥狀*P<0.05,**P<0.001vs安慰劑效應(yīng)值效應(yīng)值小中度效應(yīng)值效應(yīng)值大足劑量卓樂定長期治療

持續(xù)有效改善精神分裂癥陽性、陰性癥狀A(yù)rangoC,etal.EuropeanNeuropsychopharmacology.2007;17:456-463.6個(gè)月的自然狀態(tài)下前瞻觀察性研究2周4周8周12周16周24周PANSS：陽性與陰性癥狀量表PANSS-GP：一般精神病理癥狀量表效應(yīng)值：PANSS各項(xiàng)評分治療前后差值除以標(biāo)準(zhǔn)誤差N=1266平均劑量卓樂定126.6mg/d-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P<0.0014個(gè)固定劑量隨機(jī)臨床試驗(yàn)回顧性分析40mg/d80mg/d120mg/d160mg/dN=184N=151N=117N=103卓樂定安慰劑N=265BPRS總分的最小二乘法變化P值均與安慰劑對比LeslieCitrome.SchizophreniaResearch.2009;111:39-45.足劑量卓樂定治療

BPRS總分顯著改善自基線的平均變化值連續(xù)操作試驗(yàn)連續(xù)測驗(yàn)A記憶延遲Rey聽覺-語言學(xué)習(xí)測驗(yàn)P=0.007P=0.007P=0.000P=0.000HarveyPD.Psychopharmacology.2004;172:324–332.卓樂定顯著改善急性期

精神分裂癥患者認(rèn)知功能為期6周的多中心、隨機(jī)雙盲對照研究N=136認(rèn)知功能的評分變化＊＊＊*P<0.05 與基線對比認(rèn)知功能評分變化=6個(gè)月或終末值-基線值)/基線值×100改善注意力指數(shù)記憶指數(shù)執(zhí)行功能指數(shù)信息處理速度指數(shù)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)指數(shù)綜合認(rèn)知AnatolyGibel,etal.ClinNeuropharmacol.2008;31:204-220.卓樂定長期治療

有效改善患者認(rèn)知功能為期12個(gè)月的隨機(jī)開放研究N=70劑量范圍卓樂定40-160mg/d卓樂定長期治療可逐漸改善角色功能角色功能自基線的變化卓樂定氟哌啶醇評價(jià)時(shí)間點(diǎn)均值SDN均值SDN40周1.185.41137-0.104.844764周1.405.141271.245.284192周2.025.5896-0.615.1431124周2.845.86730.165.1426148周3.355.7465-1.505.1023172周3.045.80571-.224.7116196周3.365.8556-.204.7216卓樂定評分變化均值均大于0氟哌啶