腎病綜合征中醫(yī)治療課件

魏連波道客巴巴南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。——西塞羅57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強制，一部分靠榜樣的效力。——格老秀斯59、假如沒有法律他們會更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無個的法。——西塞羅魏連波道客巴巴南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心魏連波道客巴巴南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。——西塞羅57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒有法律他們會更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無個的法?！魅_魏連波

南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心難治性腎病綜合征中西醫(yī)結(jié)合治療進展及體會魏連波道客巴巴南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心56、極1腎病綜合征中醫(yī)治療課件2腎病綜合征中醫(yī)治療課件3腎病綜合征中醫(yī)治療課件4腎病綜合征中醫(yī)治療課件5二、RNS常見原因分析

RNS導致難治的原因復雜，不同患者有不同的原因，對于同一患者，在不同時間可能有不同原因。既可因患者本身疾病性質(zhì)所決定，也可因治療不規(guī)范所導致。二、RNS常見原因分析二、RNS常見原因分析二、RNS常見原因分析61.激素使用不規(guī)范激素劑量不足：激素可干擾蛋白質(zhì)、脂肪、糖的代謝，導致向心性肥胖（青年女性不愿意接受），以及暗瘡、多毛、消化道出血、免疫抑制易發(fā)感染等副反應。有的患者起始量不足，沒有按標準劑量。強的松藥物含量不足。激素減量過快：臨床NS經(jīng)激素治療有效后，大劑量不到8-12周，F(xiàn)SGS不到3-4個月，尿蛋白提前轉(zhuǎn)陰后不到2周就開始減量。減量每2-3周減10%，也就是2-3周減1片強的松，有的每周減1片，直至停藥。激素減量過快是NS復發(fā)原因之一，有的反復發(fā)作，成為RNS。激素維持時間不夠：對激素治療有效的NS患者，當激素減量至小劑量和維持劑量后，應用維持劑量6-8個月，強的松總療程1.5-2年。激素維持時間不足，是導致NS對激素敏感的患者變成RNS的原因。二、RNS常見原因分析1.激素使用不規(guī)范二、RNS常見原因分析72.激素使用方法不當重度浮腫者使用口服強的松：NS重度浮腫，胃腸道也高度水腫，此時口服強的松后，胃腸道吸收利用度顯著下降，達不到有效的血藥濃度，影響激素的療效。肝功能不好的患者使用口服強的松：強的松本身無治療作用，需在肝內(nèi)加氫轉(zhuǎn)化為強的松龍后，方有生物學效應。因此肝功能不好者口服強的松效果不好。藥物的相互作用：若患者合并有慢性疾病，正在使用能誘導細胞色素P450酶活性藥物如利福平、苯妥英鈉、亞胺培南、喹諾酮類可使激素代謝加快，血藥濃度降低，藥效下降。二、RNS常見原因分析2.激素使用方法不當二、RNS常見原因分析83.合并感染各種感染都可導致NS患者對激素不敏感，或?qū)に孛舾械腘S患者，治療過程中出現(xiàn)感染而變得不敏感。糖皮質(zhì)激素(GC)是通過與胞漿內(nèi)中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合形成GC-GR復合體進入細胞核中，與糖皮質(zhì)激素反應元件（GRE）結(jié)合而發(fā)揮其生物學效應。而感染產(chǎn)生一系列的炎癥因子，包括白介素1β（IL-1β），腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，可活化核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白和核因子Kβ，NF-Kβ能抑制GC-GR復合體與GRE結(jié)合，從而使激素的生物學效應降低，RNS常見的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，以及隱匿感染如牙髓炎、額竇炎、骨髓炎等。二、RNS常見原因分析3.合并感染二、RNS常見原因分析94.合并血栓

深靜脈血栓是NS常見并發(fā)癥，尤其是膜性腎病（MN），當血漿白蛋白≤20g/L時，易形成腎靜脈血栓，影響腎臟的血液循環(huán)，即使激素和其他免疫抑制劑的血漿濃度不低，但到達腎組織的藥物有限，而導致RNS。另外，有些腎小球內(nèi)微小血栓的形成，也是導致RNS的原因之一。二、RNS常見原因分析4.合并血栓二、RNS常見原因分析105.合并急性腎功能衰竭①NS血漿容量下降，再加上急性胃腸炎等脫水原因，導致血容量急驟下降，可出現(xiàn)腎前行急性腎衰竭（ARF）。②高度浮腫、腎間質(zhì)水腫、腎小球率過濾降低。③大量蛋白尿，導致腎小管堵塞，甚至NS原發(fā)病加重。④合并新月體腎炎時都可發(fā)展至ARF。二、RNS常見原因分析5.合并急性腎功能衰竭二、RNS常見原因分析116.基因突變近年報道：HPHS1基因突變導致腎小球足細胞的Nephrin蛋白異常，HPHS2基因突變導致腎小球足細胞的Podocin蛋白異常，CD2AP基因突變導致CD2相關蛋白異常，ACTIN4基因突變導致腎小球足細胞骨架蛋白α-輔助蛋白4蛋白異常，均可導致RNS。二、RNS常見原因分析6.基因突變二、RNS常見原因分析127.嚴重的病理類型大量的臨床經(jīng)驗的循證醫(yī)學證明：嚴重系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性腎炎（MPGN），往往對激素反應差，易成為RNS，雖然微小病變（MCD）對激素敏感，但易復發(fā)，也易導致RNS。二、RNS常見原因分析7.嚴重的病理類型二、RNS常見原因分析13三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療一般治療對癥治療激素治療細胞毒劑和免疫抑制劑并發(fā)癥治療中醫(yī)治療三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療14(一)一般治療：休息、高熱量、低鹽（3g/d）、適量蛋白飲食（0.8-1g/d）、適量限水。(二)對癥治療：1.利尿：袢利尿劑與保鉀利尿劑合用。（1）頑固性水腫：低分子右旋糖酐擴容后在給與速尿20-40mg靜滴。血漿白蛋白擴容后給予速尿120mg靜滴。（2）輸白蛋白的問題：嚴重低蛋白血癥，高度水腫又少尿（＜400ml/d).高度水腫，利尿劑無效。高度水腫，利尿后出現(xiàn)頭暈、血壓下降、心率增快等血容量不足癥狀。輸完白蛋白立即輸注速尿。嚴重心衰慎用。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療(一)一般治療：休息、高熱量、低鹽（3g/d）、適量蛋白飲食152.減少蛋白尿大量蛋白尿→腎小球高濾過→腎小管間質(zhì)損傷→腎小球硬化。ACEI和ARB有降壓以外的腎臟保護作用。為何聯(lián)合應用ACEI：抑制緩激肽的降解，緩激肽↑，血壓↓，尿蛋白↓—咳嗽。ARB：能阻斷絲氨酸蛋白酶途徑→AngII，對拮抗局部AngII效果好ACEI：洛汀新10mg/d。ARB：代文或安博維1-4粒/d。但腎動脈狹窄和高鉀血癥禁用。3.降脂：高脂血癥≥半年要降脂治療。膽固醇增高：他汀類（來適可、舒降之）

甘油三酯增高：貝特類（利必菲0.25mgQd）三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療2.減少蛋白尿三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療16

(三)規(guī)范使用激素和給藥途徑對激素使用不規(guī)范引起的RNS患者，要調(diào)整不合理激素治療方案和給藥途徑，按照正規(guī)方案治療。起始量足：（成人1mg/Kg/d，兒童1.5-2.0mg/Kg/d）×8-12周減量緩慢：足量治療2-3周后減原藥量10%長期維持：小劑量（0.5mg/Kg/d）8-10個月，維持量（0.2mg/Kg/d）10-12個月。嚴重水腫者靜脈給藥。肝功能異常者用甲基強的松龍口服。盡量避免使用細胞色酶p450激動劑，如利福平等。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療(三)規(guī)范使用激素和給藥途徑三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療17（四）細胞毒劑和免疫抑制劑對激素不能耐受及使用足量激素8-12周出現(xiàn)激素抵抗、部分效應、反復發(fā)作可根據(jù)情況加用下列細胞毒劑和免疫抑制劑。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療（四）細胞毒劑和免疫抑制劑三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療18環(huán)磷酰胺（CTX）CTX是國內(nèi)外最常用的細胞毒類藥物。在體內(nèi)被肝微粒細胞羥化，產(chǎn)生有烷化作用的代謝產(chǎn)物，有較強的免疫抑制作用。多用于激素抵抗和常復發(fā)性RNS。用法:①2mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日靜脈注射。③8-12mg/Kg/次，每月2次。總量150mg/Kg/d。副作用：骨髓抑制、中毒性肝損害、性腺抑制（尤其男性）、脫發(fā)、胃腸道反應及出血性膀胱炎。注意：①外周血白細胞低于4000和肝功能異常緩用。②不能超過總量，1年不能使用二次。③靜脈用藥只能上午用，不能晚上用。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療環(huán)磷酰胺（CTX）三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療19環(huán)孢素A（CsA）CsA選擇性抑制輔助性T細胞和細胞毒T細胞，作為二線藥用于激素和細胞毒無效的RNS。用法：2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。副作用：肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛及牙齦增生注意：①起始量不要太大，2-3mg/Kg/d起量，效果不明顯可加量，但不超過5mg/Kg/d。②6-9個月才判斷有無效果。③谷值MCD：80-120ng/ml，F(xiàn)SGS：125-175ng/ml。峰值：400-600ng/ml。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療環(huán)孢素A（CsA）三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療20三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療FK506（他克莫司,普樂可復）治療RNS的機制、臨床應用和安全性三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療FK506（他克莫司,普樂可復）治療21FK506：抑制T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導通路Figure4.2.PrografworksbyBlockingtheactionofCalcineurinandpreventingdephosphorylationofNF-ATc.Ag=antigen;TCR=T-cellreceptor;PL=phospholipase;CnA/CnB=calcineurinAandB;CaM=calmodulin.NF-ATc:活化T細胞核因子的胞質(zhì)成分NF-ATn:細胞核成分他克莫司還可以:抑制IL-10的產(chǎn)生抑制TGF-β的信號傳遞產(chǎn)生擬激素效應FK506：抑制T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導通路Figure4.222他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS

GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3前瞻性研究22例活檢證實的兒童RNS患者治療方案：他克莫司組：起始劑量0.10mg/kg/d，目標谷濃度5-10ng/mL激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點：達到完全緩解或部分緩解的患者比例平均隨訪時間：290天他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS

GulatiS,Pr23他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率，并顯著改善血清白蛋白水平2.393.92平均血清白蛋白水平（g/dl）治療前治療后P=0.00005GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3.8410.5患者比例（％）完全緩解率部分緩解率達到完全或部分緩解的時間：63.2±44天他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS

他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率，并顯著改善血清白蛋白水平24FK506治療激素和CTX抵抗的成人RNS

XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress前瞻性觀察性研究19例活檢證實的成人RNS患者治療方案：他克莫司組：起始劑量0.05mg/kg/d，目標谷濃度5-10ng/mL治療24周達到完全緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標谷濃度:3-6ng/mL治療24周達到部分緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標谷濃度:5-10ng/mL治療24周后無緩解患者，退出該項研究激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點：達到完全緩解或部分緩解的患者比例FK506治療激素和CTX抵抗的成人RNS

XiayuL25他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率達到部分緩解的平均時間為：5.6±1.4

周；達到完全緩解的平均時間為：8.0±5.1周XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.

AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]82.3％64.7％他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率達到部分緩解的平均時間為：26他克莫司治療顯著改善血清白蛋白水平，減少蛋白尿XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]17.542.4**平均血清白蛋白水平（g/L）基線治療后24周**與基線時比較，P<0.00142.4**治療后48周6.70.2**平均24小時尿蛋白（g/d）基線治療后24周**與基線時比較，P≤0.0010.2**治療后48周他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征他克莫司治療顯著改善血清白蛋白水平，減少蛋白尿XiayuL27——交叉臨床試驗發(fā)現(xiàn)普樂可復基本沒有腎毒性P<0.05N=8例健康人血清肌酐μmol/L(mg/dL)腎小球濾過率(mL/min/1.73m2)平均動脈壓(mL/min/1.73m2)100±11(1.13±0.12)105±15(1.19±0.17)97±13(1.10±0.15)98±985±1093±793±8108±1096±11P<0.05P<0.050255075100125基值環(huán)孢素普樂可復Transplantation2002;73(5):732–6.普樂可復安全性——交叉臨床試驗發(fā)現(xiàn)普樂可復基本沒有腎毒性P<0.05N=828影響普樂可復血藥濃度的因素食物:高脂飲食降低生物利用度77%服藥時間:餐前一小時或餐后2-3小時胃動力:胃動力藥可使普樂可復吸收增加,濃度升高肝功能不良:影響代謝,使?jié)舛壬邫z測方法及技術(shù)誘導p450酶活性增高，使CNI濃度下降的藥物：利福平、苯妥英鈉、磺胺二甲嘧啶、亞胺培南、頭孢霉素、環(huán)丙沙星等抑制p450酶活性，使CIN濃度升高的藥物：CCB、氟康唑、伊曲康唑、紅霉素、激素、黃連素等影響普樂可復血藥濃度的因素食物:高脂飲食降低生物利29

驍悉（MMF）：在體內(nèi)代謝物為霉酚酸,后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸代謝的經(jīng)典合成途徑。故抑制T、B細胞增殖及抗體形成達到治療目的。作為二線藥用于RNS伴有肝功能異常、糖尿病、股骨頭無菌性壞死不能耐用激素者和激素+CTX無效的患者。副作用較小，可出現(xiàn)帶狀皰疹，已有導致嚴重貧血和伴腎功能損傷者出現(xiàn)嚴重感染的報道。用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。注意：①3-6個月判斷有無效果，維持1.5-1年。②谷值1-3ng/ml。。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療驍悉（MMF）：三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療30雷公藤多苷中藥免疫抑制劑。抑制腎小球系膜細胞增生，改善腎小球濾過膜的通透性。用于肝腎功能正常的RNS。多與激素和免疫抑制劑合用。用法：20mg，日3次，口服。副作用：性腺抑制，肝功能損害，外周血白細胞下降，閉經(jīng)，色素沉著。注意：①肝功能異常不能用，在使用過程中檢測肝功能，轉(zhuǎn)氨酶增高者減量停藥。②未婚男性和未生育RNS患者最好不要與CTX合用，以免加重性腺抑制。③閉經(jīng)，停藥后可恢復。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療雷公藤多苷三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療31

激素、細胞毒劑、免疫抑制劑治療RNS有很多方案，原則是增強療效，減少副作用。激素是否聯(lián)合使用細胞毒劑和免疫抑制劑，根據(jù)腎病理、年齡、腎功能、是否有禁忌癥等不同，制定個體化治療方案。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療激素、細胞毒劑、免疫抑制劑治療RNS有很多方案，32

循證醫(yī)學證據(jù)循證醫(yī)學根據(jù)不同的病理類型，提出相應的治療方案為：MCD：常對激素敏感。初始者可單用激素治療，復發(fā)、使用激素療效差或反復發(fā)作者加CTX。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 循證醫(yī)學證據(jù)三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療33

MN:①單用激素無效，須加用烷化劑（CTX），效不佳者可試用小劑量CsA、FK506，一般用藥在半年以上，也可聯(lián)合應用激素。②早期MN療效較好，若腎功能惡化，肌酐>354μmol/l或腎活檢有嚴重間質(zhì)纖維化時不予上述治療。③激素聯(lián)合烷化劑治療，主要是有病變進展高危因素的患者，如嚴重、持續(xù)性NS，腎功能惡化和腎小管間質(zhì)較重的可逆性病變等，應給予治療。反之，則先觀察6個月，控制血壓和用ACEI和ARB降蛋白，病情無好轉(zhuǎn)再接受激素和CTX或免疫抑制劑治療。另外，MN易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，應予積極治療。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療MN:三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療34FSGS：循證醫(yī)學證明激素30-50%有效，但顯效較慢，建議足量(1mg/Kg/d)應用時間可延長至3-4個月，6個月無效才判斷激素抵抗，激素效果不佳者試用CsA或FK506。MPGN:長期足量激素治療可延緩部分患兒腎功能惡化，對于成年患者，目前沒有用激素和細胞毒藥物的有效證據(jù)。臨床研究僅發(fā)現(xiàn)口服6-12個月的阿司匹林（325mg/d）和雙嘧達莫（50-100mg，3次/d）可以減少尿蛋白，但對延緩腎功能惡化無作用。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療FSGS：循證醫(yī)學證明激素30-50%有效，但顯效較慢，建議35

（五）并發(fā)癥治療1.感染：①積極尋找感染灶及時給予治療；②不必長期預防使用抗生素；③使用無腎損害的抗生素；④合并嚴重感染應考慮減少或停用激素，但常具體情況而定。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療（五）并發(fā)癥治療三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療362.血栓及栓塞①MN注意尋找有無血栓及時抗凝抗栓治療；②血漿白蛋白<20g/l時，抗凝抗血小板治療，肝素鈉1875-3750u，皮下注射，q6h，或低分子肝素；③已發(fā)生血栓、栓塞者盡早（6小時以內(nèi)效果最佳，3天也有效）給予尿激酶或鏈激酶全身或局部溶栓治療。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療2.血栓及栓塞三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療373.ARF①血容量不足者補液；②對袢利尿劑有效者，大劑量沖刷腎小管堵塞；③積極控制原發(fā)病，甲強龍沖擊治療，0.5-1.0g/d，連用3d；④堿化尿液；⑤血透：利尿劑無效，并已