第二章-藥物代謝課件

第二章藥物代謝張蕊QQ：429678119Email:cpuruizhang@163.com第二章藥物代謝張蕊QQ：429678119Emai1

當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后：

藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多藥理作用

機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用

藥物代謝：是藥物在人體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，主要是由酶催化，形成了可被排出體外的藥物代謝物，通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。

藥物代謝：當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后：藥物代謝：2藥物代謝的分類：I相代謝：是藥物在酶的催化下進(jìn)行氧化、還原和水解等過程，主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如-OH、-COOH、-NH2、-SH等。II相代謝：又稱結(jié)合反應(yīng)，是指I相代謝產(chǎn)物或原型藥物在酶的影響下與內(nèi)源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸等發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，產(chǎn)生極性強(qiáng)或水溶性的藥理失活結(jié)合物，隨尿和膽汁排出體外。藥物代謝的分類：I相代謝：是藥物在酶的催化下進(jìn)行氧化、還原3

第一節(jié)

I相代謝

第二節(jié)

II相代謝主要內(nèi)容第一節(jié)I相代謝主要內(nèi)容41、掌握I相代謝的概念及I相代謝反應(yīng)的主要類型2、熟悉芳環(huán)、烯烴、烷基、脂環(huán)、胺、醚及硫醚的體內(nèi)氧化3、熟悉酯和酰胺的體內(nèi)水解4、了解藥物的體內(nèi)還原第一節(jié)I相代謝教學(xué)要求：1、掌握I相代謝的概念及I相代謝反應(yīng)的主要類型第一節(jié)I相5一、氧化反應(yīng)大多數(shù)藥物都能被肝微粒體非特異性酶系催化而發(fā)生氧化反應(yīng)。肝微粒體酶系：是以細(xì)胞色素P-450為主體的雙功能氧化酶系。一、氧化反應(yīng)大多數(shù)藥物都能被肝微粒體非特異性酶系催化而發(fā)生氧6（一）芳環(huán)的氧化

芳環(huán)的對(duì)位發(fā)生羥基化反應(yīng)酚

保泰松羥基保泰松（一）芳環(huán)的氧化芳環(huán)的對(duì)位發(fā)生羥基化反應(yīng)酚保7

芳環(huán)的氧化過程：需經(jīng)環(huán)氧化中間體毒性（一）芳環(huán)的氧化

芳環(huán)的氧化過程：需經(jīng)環(huán)氧化中間體毒性（一）芳環(huán)的氧化8（二）烯烴的氧化

烯烴

環(huán)氧化物中間體

反式二醇卡馬西平抗驚厥（二）烯烴的氧化烯烴環(huán)氧化物中間體9（三）烷基的氧化

脂肪烴鏈：烴鏈的未端碳上（ω氧化）或在倒數(shù)第二個(gè)碳原子上（ω-1氧化）引入羥基芳香烴鏈：芐位碳原子上引入羥基。

（三）烷基的氧化脂肪烴鏈：烴鏈的未端碳上（ω氧化）或在倒數(shù)10（三）烷基的氧化甲苯磺丁脲（三）烷基的氧化甲苯磺丁脲11（四）脂環(huán)的氧化飽和脂環(huán)容易羥基化

四氫萘

（四）脂環(huán)的氧化飽和脂環(huán)容易羥基化四氫萘12（五）胺的氧化

1．N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)α-氫N-脫烷基化：α-羥基胺脫烷基胺羰基化合物（五）胺的氧化1．N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)α-氫N-脫烷13脫氨基反應(yīng)：伯胺基團(tuán)易進(jìn)行1．N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)（五）胺的氧化

苯丙胺氯胺酮脫氨基反應(yīng)：伯胺基團(tuán)易進(jìn)行1．N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)（五）142．N-氧化反應(yīng)

叔胺和含氮芳雜環(huán)易發(fā)生N-氧化反應(yīng)無(wú)α-H的伯胺和仲胺，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。（五）胺的氧化

2．N-氧化反應(yīng)叔胺和含氮芳雜環(huán)易發(fā)生N-氧化反應(yīng)（五）15（六）醚及硫醚的氧化

芳醚：O-脫烴反應(yīng)（六）醚及硫醚的氧化芳醚：O-脫烴反應(yīng)16（六）醚及硫醚的氧化硫醚：S-脫烷基化、脫硫、S-氧化

1、S-脫烷基化（六）醚及硫醚的氧化硫醚：S-脫烷基化、脫硫、S-氧化17（六）醚及硫醚的氧化

2、硫醚：脫硫（六）醚及硫醚的氧化2、硫醚：脫硫18（六）醚及硫醚的氧化3、硫醚：S-氧化（六）醚及硫醚的氧化3、硫醚：S-氧化19二、還原反應(yīng)

（一）羰基的還原：產(chǎn)物為醇二、還原反應(yīng)（一）羰基的還原：產(chǎn)物為醇20（二）硝基和偶氮化合物的還原：

產(chǎn)物為伯胺二、還原反應(yīng)

（二）硝基和偶氮化合物的還原：產(chǎn)物為伯胺二、還原反應(yīng)21三、水解反應(yīng)

酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物：體內(nèi)代謝的主要途徑為水解反應(yīng)

三、水解反應(yīng)酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物：22體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性；有的具有高度特異性。酯基的水解代謝的影響因素：立體位阻電子效應(yīng)水解反應(yīng)的速率：酰胺<酯，酰胺大多以未變化的原藥形式排泄體外

三、水解反應(yīng)

體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性；有的具有高度特異性。三、水解23應(yīng)用：將含有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚羥基或醇基制成酯型前藥

三、水解反應(yīng)

應(yīng)用：將含有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚羥基或醇基制成酯型前藥24A型題（單項(xiàng)選擇題）：1、下列哪些反應(yīng)不是藥物代謝第I相生物轉(zhuǎn)化中通常的化學(xué)反應(yīng)A、氧化B、還原C、鹵化D、水解E、羥基化A型題（單項(xiàng)選擇題）：1、下列哪些反應(yīng)不是藥物代謝第I相生物252、關(guān)于藥物代謝的敘述正確的是A、在酶作用下將藥物轉(zhuǎn)化成極性分子，再通過正常系統(tǒng)排泄至體外的過程B、藥物通過吸收、分布，主要以原藥的形式排泄C、藥物通過結(jié)構(gòu)修飾增加親脂性可利于吸收和代謝D、增加藥物的解離度使其生物，活性增強(qiáng)有利于代謝E、藥物代謝就是將具有活性的藥物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾變成無(wú)活性的化合物2、關(guān)于藥物代謝的敘述正確的是A、在酶作用下將藥物轉(zhuǎn)化成極性263、芳環(huán)的藥物主要發(fā)生以下哪種代謝?A、還原代謝

B、氧化代謝

C、脫羥基代謝

D、開環(huán)代謝

E、水解代謝3、芳環(huán)的藥物主要發(fā)生以下哪種代謝?A、還原代謝

274、含芳環(huán)藥物的氧化代謝產(chǎn)物主要是以下

哪一種?A、環(huán)氧化合物

B、酚類化合物

C、二羥基化合物

D、羧酸累化合物E、醛類化合物4、含芳環(huán)藥物的氧化代謝產(chǎn)物主要是以下

哪一種?A、28X型題(多項(xiàng)選擇題)1、下列哪些敘述是正確的A、通常藥物經(jīng)代謝后極性增加

B、通常藥物經(jīng)代謝后極性降低C、大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后活性降低D、藥物代謝包括官能團(tuán)化反應(yīng)和生物結(jié)合兩相E、藥物經(jīng)代謝后均可使毒性降低X型題(多項(xiàng)選擇題)1、下列哪些敘述是正確的292、胺類藥物的代謝途徑包括A、N-脫烷基化反應(yīng)

B、氧化脫胺反應(yīng)

C、N-氧化反應(yīng)D、N-?；磻?yīng)

E、加成反應(yīng)

2、胺類藥物的代謝途徑包括30思考題體內(nèi)代謝中，哪些基團(tuán)易發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)物分別是什么？哪些基團(tuán)易發(fā)生還原反應(yīng)，產(chǎn)物分別是什么？哪些基團(tuán)易發(fā)生水解反應(yīng)，產(chǎn)物分別是什么？

思考題體內(nèi)代謝中，哪些基團(tuán)易發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)物分別是什么？哪31教學(xué)要求1、掌握II相代謝的概念及其主要類型2、熟悉葡萄糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、氨基酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)3、了解甲基化反應(yīng)、乙?；磻?yīng)第二節(jié)II相代謝教學(xué)要求1、掌握II相代謝的概念及其主要類型第二節(jié)II相32II相代謝反應(yīng)：II相代謝反應(yīng)（cojugationreaction）：也稱作結(jié)合反應(yīng)，是常見的內(nèi)源性親水反應(yīng)物與原藥物或I相反應(yīng)的代謝物中的極性基團(tuán)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物的過程。II相代謝反應(yīng)：II相代謝反應(yīng)（cojugationrea33常見的內(nèi)源性反應(yīng)物葡萄糖醛酸氨基酸谷胱甘肽硫酸鹽

常見的內(nèi)源性反應(yīng)物葡萄糖醛酸34藥物或其代謝物中的極性基團(tuán)

羥基氨基羧基雜環(huán)氮原子巰基藥物或其代謝物中的極性基團(tuán)羥基35一、葡萄糖醛酸結(jié)合

葡萄糖醛酸

氧苷、氮苷、硫苷一、葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸氧苷、氮苷、硫苷36葡萄糖醛酸結(jié)合的過程葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸UDPGA

藥物結(jié)合物UDPGAUDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸結(jié)合的過程葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸藥物結(jié)合物37葡萄糖苷酸的種類O-葡萄糖苷酸：最常見，含酚羥基、醇羥基、羧酸羥基的藥物或代謝物N-葡萄糖苷酸：含酰胺、氨磺酰、其它胺結(jié)構(gòu)的藥物葡萄糖苷酸的種類O-葡萄糖苷酸：最常見，含酚羥基、醇羥基、羧38葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)對(duì)臨床用藥的影響新生兒藥物蓄積中毒：體內(nèi)肝臟UDPG轉(zhuǎn)移酶活性尚未健全葡萄糖酸苷結(jié)合物的肝腸循環(huán)

氯霉素葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)對(duì)臨床用藥的影響新生兒藥物蓄積中毒：體內(nèi)肝39二、硫酸結(jié)合

硫酸結(jié)合比葡萄糖醛酸結(jié)合少主要為：含酚羥基的化合物與之結(jié)合

二、硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合比葡萄糖醛酸結(jié)合少40嬰兒以硫酸結(jié)合途徑為主嬰兒在缺乏葡萄糖醛酸化機(jī)制時(shí)，多以形成硫酸結(jié)合物為代謝途徑。嬰兒以硫酸結(jié)合途徑為主嬰兒在缺乏葡萄糖醛酸化機(jī)制時(shí)，多以形成41三、氨基酸結(jié)合

羧酸類藥物和代謝物的主要結(jié)合反應(yīng)

N-?；D(zhuǎn)移酶活化和?；磻?yīng)均在肝和腎細(xì)胞的線粒體內(nèi)進(jìn)行。三、氨基酸結(jié)合羧酸類藥物和代謝物的主要結(jié)合反應(yīng)N-?；D(zhuǎn)42

三、氨基酸結(jié)合

主要是取代的苯甲酸參加反應(yīng)三、氨基酸結(jié)合主要是取代的苯甲酸參加反應(yīng)43四、谷胱甘肽（GSH）結(jié)合

GHS結(jié)合反應(yīng)為鹵代烴和酰鹵的解毒反應(yīng)四、谷胱甘肽（GSH）結(jié)合GHS結(jié)合反應(yīng)為鹵代烴和酰鹵44谷胱甘肽的保護(hù)作用:

谷胱甘肽的保護(hù)作用:45五、甲基化反應(yīng)

甲基化：通過甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase）將鎓型輔助因子S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）中的甲基轉(zhuǎn)移到底物上。藥物分子中的含氧、氮、硫的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基化反應(yīng)。導(dǎo)致生物胺和組胺的失活及大分子化合物的活性調(diào)節(jié)。五、甲基化反應(yīng)甲基化：通過甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltran46

47六、乙?；磻?yīng)

含伯胺基藥物的主要代謝途徑如含芳胺、脂肪胺、氨基酸、肼或酰肼及磺酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。

六、乙?；磻?yīng)含伯胺基藥物的主要代謝途徑48

活性受遺傳因素影響