神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物治療及其用藥指導(dǎo)課件

一概述二幾種常見神經(jīng)退行性疾病的藥物治療內(nèi)容提綱神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(NDD)研究進(jìn)展老年性癡呆(AD)的研究進(jìn)展帕金森病(PD)的研究進(jìn)展亨廷頓病(HD)研究進(jìn)展其它神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展AD的案例分析及藥物治療PD的案例分析及藥物治療神經(jīng)退行性疾病的其它治療策略一概述二幾種常見神經(jīng)退行性疾病的藥物治療內(nèi)容提綱神經(jīng)1一、概述

神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(NDD)研究進(jìn)展一、概述神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(NDD)研究進(jìn)展2神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease，NDD)是一類慢性、進(jìn)行性神經(jīng)疾病。嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量，是與老化相關(guān)的疾病。病變部位和病因雖然各不相同，但大腦特定區(qū)域的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞退行性病變、細(xì)胞丟失是它們的共同特征，因此統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedise3老年性癡呆(Alzheimer’sdisease,AD)帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)亨廷頓病(Huntington’sdisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(AmyotrophicLateralSclerosis,ALS)神經(jīng)退行性疾病主要有老年性癡呆帕金森病亨廷頓病肌萎縮側(cè)索硬化癥神經(jīng)退行性4氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)發(fā)病機(jī)制興奮毒性學(xué)說(shuō)

疾病病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未闡明，因此這類疾病的治療一直是個(gè)難題。隨著我國(guó)人口老齡化的日益加劇發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，該組疾病發(fā)病原因及其機(jī)制尚不清晰，但共同點(diǎn)是相關(guān)腦區(qū)在結(jié)構(gòu)和功能上的神經(jīng)退行性變性。

氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)發(fā)病機(jī)制興奮毒性學(xué)說(shuō)疾病病5神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展分子遺傳學(xué)

遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。近10年，已經(jīng)闡明多種神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D、PD、HD、ALS等）的突變基因位點(diǎn)及其基因產(chǎn)物。神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制

近年研究發(fā)現(xiàn)，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)理主要有氧化應(yīng)激機(jī)制、線粒體機(jī)能障礙機(jī)制、興奮性毒性機(jī)制、炎癥機(jī)制及細(xì)胞凋亡機(jī)制等。它們之間相互影響，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細(xì)胞死亡。導(dǎo)致神經(jīng)病理變化的主要致病原因

近年來(lái)采用組織化學(xué)方法在人腦中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)不溶性沉積物（包涵體），如Lewy體（Lewybodies）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些沉積物是由某些蛋白質(zhì)異常積聚或淀粉樣化形成的，是某些神經(jīng)退行性疾病的主要致病原因。神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展分子遺傳學(xué)6不同類型神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

AD、PD、HD、ALS等表

某些由異常蛋白質(zhì)積聚引起的神經(jīng)退行性疾病不同類型神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展表某些由異常蛋白質(zhì)積聚引7APP有二條代謝途徑。（1）給予藥物調(diào)節(jié)神經(jīng)，改善睡眠，營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞治療。（3）促進(jìn)Aβ清除的中藥成分（3）建議家人為其安排一個(gè)獨(dú)立穩(wěn)定、簡(jiǎn)單安全的生活區(qū)，在該范圍除放置生活必需品外，絕不放置有可能危及他人或自身安全的物品，電源插座、煤氣開關(guān)、刀剪、鐵棒、火柴、玻璃、有毒藥物等。另一條途徑是在β-分泌酶(β-Secretase)和γ-分泌酶(γ-Secretase)的作用下裂解產(chǎn)生1-40或1-42個(gè)氨基酸的Aβ肽，即Aβ40和Aβ42個(gè)氨基酸的Ａβ肽(即Ａβ40和Ａβ42)。補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血，強(qiáng)身健腦。AD的藥物治療——谷氨酸受體拮抗劑2PD的藥物治療——中醫(yī)藥表PD研究的里程碑經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于4號(hào)染色體長(zhǎng)臂的4q21-23，隨后該基因被克隆，稱為α-synnuclein。鋁中毒學(xué)說(shuō)：流行病學(xué)調(diào)查表明，長(zhǎng)期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高。WilliamLangston博士被請(qǐng)去會(huì)診，發(fā)現(xiàn)病人形如“僵尸”，但能通過(guò)緩慢書寫來(lái)表達(dá)自己的意思和與人溝通。AD的形成過(guò)程復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的異常。一個(gè)為期30天劑量160mg/d的臨床研究表明，臨床治療每天需服用4次才能收到較好療效。對(duì)健康人成年人記憶功能無(wú)明顯提高作用，但可明顯改善AD、血管性癡呆及其它類型癡呆患者的認(rèn)知、操作、情感及社會(huì)行為方面的障礙。因此，MPTP本身應(yīng)不是導(dǎo)致我們臨床所見PD的原因。目前用于治療老年性癡呆治療的中藥復(fù)方主要有：老年性癡呆(AD)的研究進(jìn)展臨床提示其能改善輕、中度AD患者智能。APP有二條代謝途徑。8一、概述

老年性癡呆(AD)的研究進(jìn)展一、概述老年性癡呆(AD)的研究進(jìn)展9

老年性癡呆癥是發(fā)生在老年期及老年前期的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。出現(xiàn)記憶喪失，進(jìn)行性智能減退,最終產(chǎn)生嚴(yán)重癡呆。包括阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）、血管性癡呆（VascularDementia，VD）以及二者同時(shí)存在的混合型癡呆，由于AD發(fā)病占老年性癡呆的70%，故又將其稱為老年癡呆，簡(jiǎn)稱AD。曾經(jīng)有一個(gè)時(shí)期，65歲以前由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作早老性癡呆（preseniledementia），即Alzheimer病。65歲以后由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作老年性癡呆（seniledementia）。近年來(lái)研究認(rèn)為早老性癡呆和老年性癡呆兩者的病理過(guò)程基本上是一致的，總稱為Alzheimer型老年性癡呆（SeniledementiaofAlzheimer’stype,SDAT），簡(jiǎn)稱AD。老年性癡呆癥是發(fā)生在老年期及老年前期的一種中樞10老年癡呆腦中風(fēng)癌癥心血管疾病AD病程遷延，呈進(jìn)行性加重并伴隨有記憶力嚴(yán)重衰退、性格變化、情緒倒錯(cuò)，甚至產(chǎn)生錯(cuò)覺和幻覺等精神病癥狀.老年癡呆腦中風(fēng)癌癥心血管疾病AD病程遷延，呈進(jìn)行性加重并伴隨11臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認(rèn)識(shí)過(guò)去較熟悉的人地點(diǎn)、人物定向力障礙記憶力障礙為AD的最早表現(xiàn)，尤其以早期、近期記憶力障礙為主，容易遺忘人名等抽象名詞

認(rèn)知功能障礙

可并發(fā)感染或其他疾病而死亡

其他以失眠，躁動(dòng)，譫望，被害妄想為主

精神行為異常臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認(rèn)識(shí)過(guò)去較熟悉的人地點(diǎn)、人物記憶力12腦組織萎縮

β-淀粉樣蛋白（Aβ）神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)元喪失廣泛的神經(jīng)元丟失前腦基底、海馬和大腦皮層Aβ沉積形成老年斑?大腦皮層?海馬區(qū)域病理改變腦組織萎縮β-淀粉樣蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)元喪失廣泛的神經(jīng)元13AD的病因復(fù)雜，目前尚未明確，但有以下幾種學(xué)說(shuō)與AD發(fā)病有關(guān)

微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說(shuō)

膽堿能學(xué)說(shuō)淀粉樣肽假說(shuō)免疫炎癥學(xué)說(shuō)鋁中毒學(xué)說(shuō)自由基學(xué)說(shuō)鈣超載學(xué)說(shuō)代謝紊亂學(xué)說(shuō)基因突變學(xué)說(shuō)發(fā)病機(jī)制AD的病因復(fù)雜，目前尚未明確，但有以下幾種學(xué)說(shuō)與AD發(fā)病有關(guān)14β-淀粉樣蛋白(Aβ)與ADAβDementiaAPPAβ積聚炎癥反應(yīng)氧化損害神經(jīng)元喪失突觸喪失神經(jīng)遞質(zhì)缺乏老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)人們通過(guò)腦病理研究發(fā)現(xiàn)，老年性癡呆(AD)患者腦組織內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)明顯增多，并形成大量的老年斑?，F(xiàn)有大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床資料表明，Aβ是各種原因誘發(fā)AD的共同通路，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。β-淀粉樣蛋白(Aβ)與ADAβDementiaAPPAβ151853年德國(guó)病理學(xué)家Virchow發(fā)現(xiàn)，大腦皮層含有一種球狀斑，斑的中心是一種細(xì)絲樣物質(zhì)，周圍是一些不正常的神經(jīng)突。他認(rèn)為細(xì)絲樣物質(zhì)是一種淀粉樣物質(zhì)，并命名為“Amyloid”。1907年Alzheimer第一次報(bào)告了老年斑是進(jìn)行性癡呆的病理基礎(chǔ)。由此，這種以老年斑為病理特點(diǎn)的進(jìn)行性癡呆稱之為Alzheimer病。到本世紀(jì)80年代，對(duì)Amyloid的研究有了突破性進(jìn)展。1984年，Glenner和Wong從AD患者的腦膜血管壁中首次分離出了Amyloid。他們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)呈β型折疊，從而稱“β-Amyloid”(Aβ)。1985年Masters和Beyreuther從老年斑中心分離出來(lái)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)與Aβ具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能與相同的抗體結(jié)合，從而證實(shí)了老年斑中心也是由Aβ組成。1853年德國(guó)病理學(xué)家Virchow發(fā)現(xiàn)，大腦皮層含有一種球161987年Kang等在21號(hào)染色體長(zhǎng)臂中段發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因，它含有Aβ的全部密碼，這個(gè)基因編碼的蛋白被稱為Aβ前體蛋白(APP)，由695～770個(gè)氨基酸組成，是一種跨膜糖蛋白。APP有二條代謝途徑。原發(fā)途徑是在α-分泌酶(α-Secretase)作用下，在APP第16位的賴氨酸上進(jìn)行裂解并產(chǎn)生可溶性的β-APPs，β-APPs具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和促神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育作用，可通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度起到神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。另一條途徑是在β-分泌酶(β-Secretase)和γ-分泌酶(γ-Secretase)的作用下裂解產(chǎn)生1-40或1-42個(gè)氨基酸的Aβ肽，即Aβ40和Aβ42個(gè)氨基酸的Ａβ肽(即Ａβ40和Ａβ42)。1987年Kang等在21號(hào)染色體長(zhǎng)臂中段發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因，它17Amyloidprecursorprotein(APP)anditsmetabolitesNATUREREVIEWS|NEUROSCIENCE,2004AmyloidprecursorproteinNATUR18第一例接受NGF治療的是一位患AD8年的婦女，通過(guò)腦室泵入，結(jié)果顯示NGF可對(duì)抗AD造成的膽堿能缺陷，提高皮層血流量，保護(hù)腦細(xì)胞表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認(rèn)識(shí)過(guò)去較熟悉的人Aβ是一個(gè)由40-43個(gè)氨基酸組成的多肽，來(lái)源于其前體蛋白β-APP。特點(diǎn)：顯效快，作用持續(xù)時(shí)間短（6-8周）；經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于4號(hào)染色體長(zhǎng)臂的4q21-23，隨后該基因被克隆，稱為α-synnuclein。一個(gè)為期30天劑量160mg/d的臨床研究表明，臨床治療每天需服用4次才能收到較好療效。于1993年被FDA批準(zhǔn)為治療AD的第一個(gè)藥物，具有高度脂溶性，極易透過(guò)血腦屏障，其半衰期約為3.鋁中毒學(xué)說(shuō)：流行病學(xué)調(diào)查表明，長(zhǎng)期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高。對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好，對(duì)肌肉震顫差起效慢，2-3周體征改善，1-6個(gè)月后療效最強(qiáng)出現(xiàn)記憶喪失，進(jìn)行性智能減退,最終產(chǎn)生嚴(yán)重癡呆。M2和M4受體拮抗劑：作用于突觸前受體，通過(guò)負(fù)反饋來(lái)調(diào)節(jié)ACh的釋放。通過(guò)近二百多年不懈的努力，PD的病因和發(fā)病機(jī)制取得了一定進(jìn)展，但至今仍未完全闡明。采用雙盲法和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，服用高劑量的本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。至今，已在日本、歐美和以色列人中發(fā)現(xiàn)十多種不同突變與早發(fā)性PD有關(guān)?；蚱馓撊酰∵\(yùn)失職，痰濁內(nèi)生，蒙蔽清竅；AD的形成過(guò)程復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的異常。ACh促釋劑：可使突觸前膜ACh釋放增加。（2）減少Aβ產(chǎn)生的中藥成分Schematicrepresentationoftheamyloidprecursorproteinmajordomains,indicatingthesequenceofthe4-kDaAβpeptide(inorange)cleavedbysecretases.作用于膽堿能系統(tǒng)的中藥成分褪黑素是松果體分泌的一種重要激素，隨增齡而分泌降低，為一種較有前途的抗氧化劑。用不同的蛋白酶抑制劑可分別阻斷Aβ40和Aβ42的生成，提示γ-分泌酶可能有二種不同的形式。γ-40分泌酶是一種半胱氨酸分泌酶；γ-42分泌酶是一種絲氨酸蛋白分泌酶，二者分別產(chǎn)生Aβ40和Aβ42，它們均是神經(jīng)細(xì)胞的正常代謝產(chǎn)物。在正常情況下腦組織以生成Aβ40為主，而AD時(shí)，Aβ42升高。Aβ42是一種不溶性肽，它比Ａβ40更容易導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)的生成。大量的研究證明，Aβ42增加與AD發(fā)病密切相關(guān)，主要引起腦組織形成不溶性的淀粉樣沉積，即AD特有的病理改變。研究也已證明，Aβ42是淀粉樣斑塊中的主要成份。第一例接受NGF治療的是一位患AD8年的婦女，通過(guò)腦室泵入19目前已證實(shí)，Aβ具有神經(jīng)毒性作用,通過(guò)破壞膜的完整性及增加細(xì)胞內(nèi)離子的滲透性導(dǎo)致細(xì)胞損傷。Aβ還可阻滯膜的Na+/K+ATP酶的活性,Na+/Ca2+交換增加，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高。另外，Aβ可使細(xì)胞膜磷脂超氧化，從而抑制磷酸化過(guò)程并減少ATP的形成及降低細(xì)胞內(nèi)的pH值，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。Aβ增高可引起斑塊沉積，還可能激活小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，而觸發(fā)炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)退行性變。但在AD情況下，不溶性Aβ過(guò)度產(chǎn)生，可造成Aβ生成和吸收、降解之間的平衡產(chǎn)生紊亂，從而促進(jìn)斑塊形成。目前已證實(shí)，Aβ具有神經(jīng)毒性作用,通過(guò)破壞膜的完整性及增加細(xì)20Aβ級(jí)聯(lián)效應(yīng)假說(shuō)（Theamyloidcascadehypothesis）(a)AfterprocessingofAPPbyβ-andγ-secretase,Aβissecretedand(b)aggregatesintofibrilsthatdepositinsenileplaques.Fibrilsandplaquescaninduceneurotoxicity(c)directlyor(d)indirectly,e.g.bytheformationofNFTs.(e)ApossibletreatmentconceptisimmunizationwithAβ,whichcaninduceanFcreceptormediatedclearanceprocessbyphagocyticmicrogliacells.Aβ級(jí)聯(lián)效應(yīng)假說(shuō)（Theamyloidcascade21神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs，AD的主要病理改變之一）--神經(jīng)元退化的主要原因之一，主要成分是異常過(guò)度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(MAP)tau。微管是神經(jīng)細(xì)胞中參與胞體與軸突營(yíng)養(yǎng)輸送的通道，是細(xì)胞骨架的重要成分，由管蛋白和MAP組成，tau是MAP的主要成分。在AD腦中，異常過(guò)度磷酸化的tau蛋白含量顯著增高，它聚集成雙螺旋絲(PHFs)形式，喪失了促進(jìn)微管組裝的生物活性，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)細(xì)胞死亡。另外，tau蛋白也是神經(jīng)纖絲(NT)及老年斑中的營(yíng)養(yǎng)不良突起的主要成分。蛋白與AD神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs，AD的主要病理改變之一）--神經(jīng)元22正常的tau蛋白是一種含磷的蛋白質(zhì)，主要分布于人類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)，軀體感覺及運(yùn)動(dòng)區(qū)的皮質(zhì)均有分布，外周神經(jīng)系統(tǒng)含量也較豐富，而小腦中較少。人tau蛋白主要定位于神經(jīng)元軸突內(nèi)。研究證明，海馬、內(nèi)嗅區(qū)回路之軸突內(nèi)的PHF-tau病理變化決定癡呆的臨床表現(xiàn)，同時(shí)也是老年癡呆中發(fā)生各類記憶功能障礙的解剖學(xué)基礎(chǔ)。近年來(lái)，tau在AD病理變化中的作用及其分子機(jī)制研究取得了明顯進(jìn)展。正常的tau蛋白是一種含磷的蛋白質(zhì)，主要分布于人類大腦的額葉23人類tau蛋白基因位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，長(zhǎng)度在100kb以上，有16個(gè)外顯子。Tau蛋白有6種變異體，分子量在48～67kD之間，它們是來(lái)源于同一單基因的不同mRNA剪輯產(chǎn)物，它們的區(qū)別在于C-末端有3或4個(gè)微管結(jié)合區(qū)以及N-末端有0、1或2個(gè)插入序列。人類tau蛋白基因位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，長(zhǎng)度在100kb以24已發(fā)現(xiàn)的21個(gè)異常過(guò)度磷酸化位點(diǎn)主要集中在N-末端(Ser-198～Thr-217)和C-末端(Ser-396～Ser-422)至微管結(jié)合重復(fù)區(qū)。有研究證實(shí)，完整的tau蛋白分子包括含有3～4個(gè)微管結(jié)合重復(fù)區(qū)的tau的6種變異體，它們的聚合作用可被外顯子e2和e3所促進(jìn)。已發(fā)現(xiàn)的21個(gè)異常過(guò)度磷酸化位點(diǎn)主要集中在N-末端(Ser-25AA.Schematicrepresentationofthetauproteindomainsanditsphosphorylationsites,indicatingthehyperphosphorylatedsites(rectanglesinred)foundinpairedhelicalfilamentsinAD.Tauhyperphosphorylationsblockitscapacitytomodulatecytoskeletaldynamicsandpromotetauself-aggregationintoPHFsandtangles.ThemicrotubulebindingrepeatsaredenotedbyR1throughR4.AA.Schematicrepresentationo26B.Schematicrepresentationoftheamyloidprecursorproteinmajordomains,indicatingthesequenceofthe4-kDaAβpeptide(inorange)cleavedbysecretases.BAβB.Schematicrepresentationof27

近10-15年，有關(guān)AD的分子遺傳學(xué)研究取得了明顯進(jìn)展，通過(guò)基因連鎖技術(shù)對(duì)家族性AD（FAD）進(jìn)行研究的結(jié)果表明，至少有4種基因與FAD的發(fā)病密切相關(guān)。β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因：位于第21染色體(21q21.3-q22.05)，該基因和FAD及Down綜合征(21三體)都有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)至少有12種錯(cuò)義突變，分別和早發(fā)型或晚發(fā)型AD相關(guān)。載脂蛋白E(apoE)基因：定位在19號(hào)染色體19q12-q13，人類apoE具有多態(tài)性(至少已知有ε2、ε3、ε4三種類型)，其中ε3型可與tau蛋白和微管相關(guān)蛋白(MAP)-2相結(jié)合，被認(rèn)為是生成淀粉樣斑的分子伴體。apoE-ε4基因是晚發(fā)AD(60歲以上起病)的重要危險(xiǎn)因子，有近2/3AD患者至少有一個(gè)apoE-ε4等位基因?；?qū)W說(shuō)

——AD的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展近10-15年，有關(guān)AD的分子遺傳學(xué)28氯喹也是一種潛在的對(duì)AD有治療作用的藥物，通過(guò)抗感染減少APP生成并能減少APP的異常降解。作用于膽堿受體的藥物——2PD的藥物治療——中醫(yī)藥煙堿激動(dòng)劑或煙堿樣物質(zhì)：可促進(jìn)ACh的釋放?；?、增加腦血流、改善腦功能等有關(guān)。故應(yīng)用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥也有減少Aβ形成之作用。AD患者中由于腦組織存在有大量Aβ沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致記憶、認(rèn)知障礙和神經(jīng)元缺失、變性和NFT。當(dāng)患者不認(rèn)為那是幻覺時(shí)應(yīng)該開始治療。由于這類藥物不能透過(guò)血屏障，必須通過(guò)腦外循環(huán)系統(tǒng)相連的腦室內(nèi)插管來(lái)實(shí)現(xiàn)，且可引起極為顯著的頭痛、周身疼痛等癥狀，因此阻礙了對(duì)此類藥的深入研究。迄今為止，這類研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，要得出結(jié)論，為時(shí)尚早。用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過(guò)多癥使用維生素E和炔苯丙胺(L-deprenl或selegiline)10mg/d，2年，結(jié)果表明，二藥均能延緩AD的進(jìn)程，但同時(shí)服用未見疊加效應(yīng)，對(duì)改善患者記憶力或提高患者完成智力工作的能力也未出現(xiàn)疊加效應(yīng)。鉤藤散：《本事方》，祛風(fēng)，平肝潛陽(yáng)、息風(fēng)定驚。AD的藥物治療——神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑但卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用無(wú)效。但也有不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一些研究表明，鋁所造成的NFT和AD患者大腦內(nèi)的NFT病理結(jié)構(gòu)不盡相同，也有認(rèn)為AD患者血清及腦鋁并不升高。在正常情況下腦組織以生成Aβ40為主，而AD時(shí)，Aβ42升高。經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于4號(hào)染色體長(zhǎng)臂的4q21-23，隨后該基因被克隆，稱為α-synnuclein。最大推薦劑量為12mg/日。α-synnuclein基因突變只與少數(shù)家族性PD有關(guān)。作用于APP的中藥成分β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因：位于第21染色體(21q21.（3）促進(jìn)Aβ清除的中藥成分目前已發(fā)現(xiàn)至少有12種錯(cuò)義突變，分別和早發(fā)型或晚發(fā)型AD相關(guān)。可顯著改善記憶和認(rèn)知功能，可用于各型AD治療。目前服用的藥物包括復(fù)方卡比多巴（信尼麥，每次一片，每天四次），培高力特（1毫克，每天四次），金剛烷胺（100毫克，每天2次）。大部分在腸、肝、其它外周組織被AADC脫羧為DA，僅1%到腦，轉(zhuǎn)變?yōu)镈A。α-突觸核蛋白（α-synnuclein）與PD在AD患者則易發(fā)生Aβ沉積，進(jìn)而形成老年斑和NFT。ACh促釋劑：可使突觸前膜ACh釋放增加。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種中藥成分能抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。但總的說(shuō)來(lái)，上述藥物只能緩解PD癥狀，并不能阻止病情發(fā)展。AChE抑制劑(AChEI)：通過(guò)抑制ACh降解來(lái)提高突觸ACh效力。正常情況下，細(xì)胞膜能將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+泵出細(xì)胞外以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。到目前為止，調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)功能仍然是臨床治療AD藥物的作用主流。AD的形成過(guò)程復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的異常。另外谷氨酸是腦內(nèi)興奮性氨基酸，在學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。但不是唯一因素，其他非遺傳因素亦起著重要作用。AD、PD、HD、ALS等癥見反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、神疲乏力、腰膝酸軟、舌質(zhì)淡、脈沉細(xì)、癥狀逐漸加重。海風(fēng)藤有效成分畢撥明寧堿/二氫畢撥明寧堿（1：0.早老蛋白-1(也叫早老素-1，presenilin，PS-1)基因：近年來(lái)從早發(fā)型AD的連鎖分析中發(fā)現(xiàn)，染色體14q上有與AD相關(guān)連鎖的PS-1基因(14q243)?，F(xiàn)已闡明了PS-1基因組的結(jié)構(gòu)，并已發(fā)現(xiàn)至少有35種錯(cuò)義突變與FAD相關(guān)。早發(fā)型AD起病年齡多在40-50歲之間，但也有部分病人起病于20～40歲。早老蛋白-2（PS-2）基因：近年從PS-1基因克隆研究中，發(fā)現(xiàn)1號(hào)染色體上的PS-2基因也和AD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其編碼的多肽可讀框中，含448個(gè)氨基酸，和PS-1基因蛋白相似。該基因的突變與祖先來(lái)自德國(guó)黑森州VG家族性AD患者有關(guān)。遺傳因素是AD發(fā)病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遺傳因素亦起著重要作用。氯喹也是一種潛在的對(duì)AD有治療作用的藥物，通過(guò)抗感染減少AP2970年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。隨后經(jīng)過(guò)大量的研究證實(shí)AD患者膽堿乙?；?ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AChE)和乙酰膽堿(ACh)合成、釋放、攝取等功能均有不同程度損害，伴膽堿能神經(jīng)元缺失和變性，進(jìn)而提出AD的膽堿能損傷學(xué)說(shuō)。膽堿能假說(shuō)被藥理學(xué)家接受后開發(fā)出膽堿酯酶抑制劑，反過(guò)來(lái)證明了這一假說(shuō)的正確性。到目前為止，調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)功能仍然是臨床治療AD藥物的作用主流。膽堿能學(xué)說(shuō)70年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。膽堿能學(xué)說(shuō)30研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素，可使炎性蛋白質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化。在AD患者，神經(jīng)元的損害大多因機(jī)體對(duì)病原體的炎癥反應(yīng)所致。炎癥反應(yīng)既對(duì)病變區(qū)的病原體碎片，也對(duì)周圍神經(jīng)元造成損害而產(chǎn)生更多病灶，形成一個(gè)不斷加強(qiáng)的自身毒性環(huán)路，由病變局部的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并維持。膠質(zhì)細(xì)胞吞噬外源性Aβ，但不產(chǎn)生分解反應(yīng)，它們?cè)谕淌珊蟊患せ?，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，如炎性補(bǔ)體C1a、C3、C4，細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α等，造成AD的慢性炎癥并能促進(jìn)APP合成，導(dǎo)致Aβ大量產(chǎn)生而在腦組織中沉積。通過(guò)免疫組織化學(xué)、生物化學(xué)及分子生物學(xué)等手段對(duì)AD及未患AD尸體腦組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)炎性反應(yīng)的中心是Aβ、NFT及神經(jīng)元退行性變。免疫炎癥學(xué)說(shuō)研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素，可使炎性蛋白質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞31鋁中毒學(xué)說(shuō)：流行病學(xué)調(diào)查表明，長(zhǎng)期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高。其腦中鋁含量往往是正常對(duì)照組的4倍。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進(jìn)Aβ的沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)，阻抑蛋白質(zhì)的合成。但也有不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一些研究表明，鋁所造成的NFT和AD患者大腦內(nèi)的NFT病理結(jié)構(gòu)不盡相同，也有認(rèn)為AD患者血清及腦鋁并不升高。自由基學(xué)說(shuō)：由于腦含有高度不飽和脂肪酸、兒茶酚胺，進(jìn)行著較高水平的氧化代謝。故是自由基最易侵襲的靶器官，而腦內(nèi)自由基清除形成保護(hù)劑的水平相當(dāng)?shù)汀ＤX老化過(guò)程中，神經(jīng)元細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，損傷細(xì)胞膜、細(xì)胞器。以線粒體的損傷最為嚴(yán)重。但究竟AD腦中自由基增加是引起AD病因抑或是AD發(fā)病過(guò)程中的結(jié)果，雖未有定論，但趨向于“因果同一”的觀點(diǎn)。鋁中毒學(xué)說(shuō)和自由基學(xué)說(shuō)鋁中毒學(xué)說(shuō)：流行病學(xué)調(diào)查表明，長(zhǎng)期接觸或高鋁飲食者，AD的患32鈣超載學(xué)說(shuō)：生理性鈣濃度是維持神經(jīng)元正常功能所必須的，如葡萄糖代謝降低會(huì)引起Ca2+內(nèi)流增加。Aβ過(guò)度產(chǎn)生則會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂。過(guò)高的Ca2+激活一系列與細(xì)胞毒性有關(guān)的酶，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)區(qū)破壞，并促進(jìn)Tau蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供最后共同通路鈣超載學(xué)說(shuō)和代謝紊亂學(xué)說(shuō)鈣超載學(xué)說(shuō)：鈣超載學(xué)說(shuō)和代謝紊亂學(xué)說(shuō)33代謝紊亂學(xué)說(shuō)：人體衰老、機(jī)體能量代謝下降，導(dǎo)致腦功能不足。通常在正常情況下所有組織均可合成APP。在AD患者則易發(fā)生Aβ沉積，進(jìn)而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是腦內(nèi)興奮性氨基酸，在學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。若腦內(nèi)谷氨酸升高使其受體過(guò)度激活，Ca2+內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)鈣超載致神經(jīng)元死亡，并可使Tau蛋白產(chǎn)生類神經(jīng)纖維纏結(jié)的聚合物。鈣超載學(xué)說(shuō)和代謝紊亂學(xué)說(shuō)代謝紊亂學(xué)說(shuō)：鈣超載學(xué)說(shuō)和代謝紊亂學(xué)說(shuō)34AD的病因甚為復(fù)雜，多因異質(zhì)是其病因?qū)W的基本特點(diǎn)。各種假說(shuō)雖有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解釋AD復(fù)雜、廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。但有兩點(diǎn)是值得肯定的，一是AD的發(fā)病與機(jī)體衰老有關(guān)，二是遺傳因素在多數(shù)AD發(fā)病中是重要因素。Aβ學(xué)說(shuō)已成為研究的熱點(diǎn)之一，許多研究表明Aβ是在機(jī)體衰老基礎(chǔ)上產(chǎn)生的結(jié)果，同時(shí)正是由于Aβ在腦內(nèi)的大量聚集而導(dǎo)致AD發(fā)生。隨著分子生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，對(duì)AD的病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)必將更加深入。AD的病因甚為復(fù)雜，多因異質(zhì)是其病因?qū)W的基本特點(diǎn)。各種假說(shuō)雖35一、概述

帕金森病(PD)的研究進(jìn)展一、概述帕金森病(PD)的研究進(jìn)展36臨床表現(xiàn)帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是一種常發(fā)生于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，PD的患病率僅次于AD，主要發(fā)生于中年以上人群。震顫肌強(qiáng)直進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)徐緩共濟(jì)失調(diào)臨床表現(xiàn)帕金森病（Parkinson’sdisease，P37臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)38表PD研究的里程碑表PD研究的里程碑39PD的病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密區(qū)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性改變及胞漿中出現(xiàn)球型嗜酸性顆粒--Lewy體，神經(jīng)細(xì)胞（尤其是黑色素細(xì)胞）變性或減少，甚至完全消失。但造成這一損害的原發(fā)機(jī)制尚無(wú)定論。PD的病因有遺傳因素，也與環(huán)境因素有關(guān)。病理改變PD的病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密區(qū)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性改變及胞漿40神經(jīng)毒素MTPT的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)1983年春，美國(guó)圣荷西市地區(qū)醫(yī)院精神科1周內(nèi)連續(xù)收了3位全身僵硬，活動(dòng)受限，年齡25歲的年輕人。家屬稱他們?cè)谳^短時(shí)間無(wú)明顯誘因出現(xiàn)面目呆滯、不能說(shuō)話或說(shuō)話不清和四肢僵硬、行動(dòng)不能。當(dāng)時(shí)被診斷為重度抑郁癥而收住院。當(dāng)時(shí)該院神經(jīng)科主任J.WilliamLangston博士被請(qǐng)去會(huì)診，發(fā)現(xiàn)病人形如“僵尸”，但能通過(guò)緩慢書寫來(lái)表達(dá)自己的意思和與人溝通。說(shuō)明這些病人頭腦清晰，不是重癥抑郁患者。將他們?cè)\斷為帕金森綜合征，給予左旋多巴制劑后，病人一個(gè)一個(gè)奇跡般“活”了過(guò)來(lái)。令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但這幾位病人才20幾歲，又幾乎在同一時(shí)間和同一地區(qū)發(fā)病。Langston博士發(fā)現(xiàn)，這些病人有一個(gè)共同特點(diǎn)，那就是他們都使用毒品海洛因。發(fā)病機(jī)制神經(jīng)毒素MTPT的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)1983年春，41經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，他們所購(gòu)毒品均為人工合成，并因合成過(guò)程中溫度控制不嚴(yán)而生成了吡啶類化合物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP），這些化合物注入動(dòng)物體內(nèi)可以出現(xiàn)帕金森病的表現(xiàn)。MPTP首先在腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元中，在單胺氧化酶B的作用下生成活性離子MPP+，然后被DA能神經(jīng)元膜上的DA轉(zhuǎn)運(yùn)載體（DAT）選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)入DA能神經(jīng)元內(nèi)，并依濃度梯度進(jìn)入線粒體而抑制呼吸鏈復(fù)合物I，引起ATP合成減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)使用MAO-B或DAT抑制劑后，MPTP引起的神經(jīng)毒性作用可被完全阻斷。發(fā)病機(jī)制經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，他們所購(gòu)毒品均為人工合成，并因合成過(guò)程中溫度控制42雖然MPTP可以引起DA能神經(jīng)元的選擇性破壞而出現(xiàn)類似PD的臨床征候群，但自然界并不大量存在MPTP，它必須經(jīng)過(guò)人工合成而產(chǎn)生。因此，MPTP本身應(yīng)不是導(dǎo)致我們臨床所見PD的原因。但自然界存在許多與MPTP結(jié)構(gòu)相似的毒物，如居住或工作環(huán)境中的殺蟲劑、殺草劑等，常與這些化學(xué)物質(zhì)接觸均可能增加PD發(fā)生的危險(xiǎn)。此外，與PD有關(guān)的有害物質(zhì)包括某些微量元素、氰化物、油漆稀釋劑、有機(jī)溶劑、一氧化碳及二硫化碳等。少數(shù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PD病人有與某一特定農(nóng)藥的過(guò)多接觸史，如有機(jī)氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有發(fā)現(xiàn)，PD病人死后腦組織中含有較高濃度的農(nóng)藥氧橋氯甲橋萘（Dieldrin）。發(fā)病機(jī)制雖然MPTP可以引起DA能神經(jīng)元的選擇性破壞而出現(xiàn)類似PD的43一個(gè)為期30天劑量160mg/d的臨床研究表明，臨床治療每天需服用4次才能收到較好療效。首先要停用抗帕金森病作用較弱而可能加重幻覺的藥物，如金剛烷胺。改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物發(fā)病年齡多在40歲左右，但可早至2～3歲，遲至80歲以后。中醫(yī)治療原則，應(yīng)立足于“滋腎補(bǔ)腦、健脾益氣、燥濕化痰、緩肝熄風(fēng)”。一般在疾病早期應(yīng)用，如苯海索(artane)2~4mg，3次/d，口服；最常見胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心和嘔吐，特別是在加量期。膽堿前體：如磷脂酰膽堿可增加膽堿的生物利用度。前腦基底、海馬和大腦皮層Aβ沉積形成老年斑N膽堿受體激動(dòng)劑：雖然與認(rèn)知行為有關(guān)的膽堿能神經(jīng)傳遞過(guò)程中，M受體起重要的中介作用，但在AD病人，N膽堿受體的作用也很重要。用于肝陽(yáng)化風(fēng)，腦脈瘀阻所致中風(fēng)，癥見半身不遂，口眼歪斜，語(yǔ)言不清，偏身麻木，眩暈，頭痛，面紅，口苦;輕、中度出血性腦血管病見上述表現(xiàn)者。竹林安特制藥有限公司生產(chǎn)的石杉?jí)A甲片（商品名哈伯因）于1994年獲得衛(wèi)生部批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)，并已在臨床應(yīng)用。AD的病因復(fù)雜，目前尚未明確，但有以下幾種學(xué)說(shuō)與AD發(fā)病有關(guān)或東莨菪堿(scopolamine)0.對(duì)于腎功能不全的患者，多奈哌齊的清除不受影響，故服用方法與正常人相似。此外，與PD有關(guān)的有害物質(zhì)包括某些微量元素、氰化物、油漆稀釋劑、有機(jī)溶劑、一氧化碳及二硫化碳等。(a)AfterprocessingofAPPbyβ-andγ-secretase,Aβissecretedand(b)aggregatesintofibrilsthatdepositinsenileplaques.Golbe等報(bào)告一個(gè)家族四代中有60人患有PD，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。表某些由異常蛋白質(zhì)積聚引起的神經(jīng)退行性疾病但也有不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一些研究表明，鋁所造成的NFT和AD患者大腦內(nèi)的NFT病理結(jié)構(gòu)不盡相同，也有認(rèn)為AD患者血清及腦鋁并不升高。包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）、血管性癡呆（VascularDementia，VD）以及二者同時(shí)存在的混合型癡呆，由于AD發(fā)病占老年性癡呆的70%，故又將其稱為老年癡呆，簡(jiǎn)稱AD。中藥治療帕金森綜合征是以改善癥狀、控制病情為主。α-突觸核蛋白（α-synnuclein）與PDGolbe等報(bào)告一個(gè)家族四代中有60人患有PD，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于4號(hào)染色體長(zhǎng)臂的4q21-23，隨后該基因被克隆，稱為α-synnuclein。α-synnuclein基因突變只與少數(shù)家族性PD有關(guān)。對(duì)多數(shù)PD患者，不能通過(guò)檢測(cè)該基因突變來(lái)診斷PD。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)PD特征性病理表現(xiàn)路易小體以及路易神經(jīng)軸束中存在大量α-synnuclein，但這些患者并不存在該基因突變。隨后，大量證據(jù)表明，α-synnuclein是多系統(tǒng)萎縮（MSA）特征性小膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)包涵體、彌漫性路易小體病、路易小體癡呆和老年性癡呆路易小體型的路易小體中的主要成分。目前尚不清楚α-synnuclein的確切功能，但有研究顯示它可能與神經(jīng)元的發(fā)育、可塑性及突觸小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。發(fā)病機(jī)制一個(gè)為期30天劑量160mg/d的臨床研究表明，臨床治療44Parkin基因與PD1972年Yamamura等首先報(bào)道一種少見的以運(yùn)動(dòng)遲緩和肌張力增高為主要表現(xiàn)的早發(fā)性PD,發(fā)病年齡多在40歲以下。Yokochi等病理檢查后發(fā)現(xiàn)病人黑質(zhì)紋狀體存在多巴胺能神經(jīng)元的喪失和膠質(zhì)細(xì)胞的增生，但不存在路易小體。1997年，Matsumine等利用連鎖分析將其基因定位于第6號(hào)染色體上，隨后,該基因被Kitada等克隆，命名為Parkin，并發(fā)現(xiàn)該基因的外顯子缺失和突變是導(dǎo)致疾病的原因。Parkin基因約500kb大小，共含12個(gè)外顯子，與泛素(ubiquitin)的結(jié)構(gòu)相似，編碼序列為1395bp所編碼的蛋白質(zhì)含有含465個(gè)氨基酸殘基，其生物活性尚不十分清楚。發(fā)病機(jī)制Parkin基因與PD發(fā)病機(jī)制45至今，已在日本、歐美和以色列人中發(fā)現(xiàn)十多種不同突變與早發(fā)性PD有關(guān)。研究表明中國(guó)人50歲前發(fā)病的PD病人的Parkin基因存在缺失突變，進(jìn)一步證明該基因突變與早發(fā)性PD有密切關(guān)系。因此，檢測(cè)病人的Parkin基因突變可作為早發(fā)PD的基因診斷手段。通過(guò)近二百多年不懈的努力，PD的病因和發(fā)病機(jī)制取得了一定進(jìn)展，但至今仍未完全闡明。這反映出PD以及其他一些神經(jīng)系統(tǒng)退行性病的復(fù)雜性，以及尋找研究這些多因素疾病新方法的迫切性。在研究這一類疾病時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮到遺傳易感性和環(huán)境毒素暴露等危險(xiǎn)因素在發(fā)病中所起的作用。至今，已在日本、歐美和以色列人中發(fā)現(xiàn)十多種不同突變與早發(fā)性P46一、概述

亨廷頓病(HD)研究進(jìn)展一、概述亨廷頓病(HD)研究進(jìn)展47臨床表現(xiàn)亨廷頓病(Huntington’sdisease，HD)又名遺傳性舞蹈病，是一種病變累及紋狀體、大腦皮層為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，呈常染色體顯性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主動(dòng)作、精神障礙和進(jìn)行性癡呆等。發(fā)病年齡多在40歲左右，但可早至2～3歲，遲至80歲以后。至今尚無(wú)任何有效方法對(duì)HD進(jìn)行治療，患者多在發(fā)病后12-15年間死亡。在歐美等國(guó)家中，HD患病率高達(dá)1/10000，且由于其遲發(fā)的常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，患者常在發(fā)病前把疾病基因遺傳給下一代，因此HD在西方社會(huì)被認(rèn)為是最可怕的疾病之一。臨床表現(xiàn)亨廷頓病(Huntington’sdisease48病理學(xué)上，HD患者主要在紋狀體和大腦皮層內(nèi)出現(xiàn)大量神經(jīng)元死亡,大腦皮層萎縮，腦室系統(tǒng)擴(kuò)大。疾病早期主要在紋狀體有廣泛的神經(jīng)元缺失，后期在大腦皮層可見大量神經(jīng)元缺失。病理改變病理學(xué)上，HD患者主要在紋狀體和大腦皮層內(nèi)出現(xiàn)大量神經(jīng)元死亡49一、概述

其它神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展一、概述其它神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展50運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失是一組選擇性累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，其中肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）最常見。ALS是選擇性侵犯上下兩級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的慢性變性疾病。首先由Charcot于1869年報(bào)道，該病多半為散發(fā)性，僅1-10%為家族性，但臨床上很難區(qū)分。ALS預(yù)后差，95%的病人在起病后3-5年死亡。ALS的病理學(xué)特征是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷，但運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失的機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)的研究提出了多種可能的病因?qū)W說(shuō)，涉及興奮性氨基酸毒性、遺傳基因、自身免疫及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失是一組選擇性累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，其中肌51二、幾種常見神經(jīng)退行性疾病的案例分析及用藥指導(dǎo)老年癡呆癥（AD）的藥物治療二、幾種常見神經(jīng)退行性疾病的案例分析及用藥指導(dǎo)老年癡呆癥（A52案例分析案例一李大爺于3年前與朋友外出游玩時(shí)丟失車子，一人外出尋找卻走失，由警務(wù)人員協(xié)助找回。而后出現(xiàn)記憶力下降，喜歡出門坐公交車，但常找不到回家的路，以上情況呈進(jìn)行性加重，甚至在小區(qū)內(nèi)也找不到家在哪里。個(gè)人生活不知料理，需家人督促。時(shí)感焦慮心煩，自言自語(yǔ)，反復(fù)說(shuō)要回家。曾住院治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。近幾周癥狀反復(fù)，焦慮心煩，坐立不安，自言自語(yǔ)。診斷結(jié)果：老年癡呆診療策略：（1）給予藥物調(diào)節(jié)神經(jīng)，改善睡眠，營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞治療。（2）雖然患者進(jìn)食、大小便、穿衣尚能自理，但如何選擇恰當(dāng)?shù)姆霞竟?jié)的服飾，需要家人幫助代理。（3）建議家人為其安排一個(gè)獨(dú)立穩(wěn)定、簡(jiǎn)單安全的生活區(qū)，在該范圍除放置生活必需品外，絕不放置有可能危及他人或自身安全的物品，電源插座、煤氣開關(guān)、刀剪、鐵棒、火柴、玻璃、有毒藥物等。案例分析案例一53案例分析案例二76歲的鄭老太因?yàn)轭^暈、失眠、性格怪僻等，被孫女帶到中醫(yī)醫(yī)院檢查。孫女告訴醫(yī)生：奶奶早在2003年就被檢查診斷為腦動(dòng)脈硬化、供血不足；從2007年上半年開始出現(xiàn)頭暈、頭痛、記憶力明顯下降、急躁易怒、性格孤僻、時(shí)常丟三落四、自私、固執(zhí)、往往獨(dú)自走出家門不知道回家；到2009年時(shí)，奶奶開始手腳顫抖、走路不穩(wěn)，很快發(fā)展到大小便失禁，生活基本不能自理，既往無(wú)特殊病史。診療策略：

治療予以中藥處方。連服2個(gè)療程后，鄭老太原有走路不穩(wěn)、語(yǔ)言不利、流涎、失眠、記憶力減退、丟三落四等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)堅(jiān)持服藥2個(gè)療程后，鄭老太走路平穩(wěn)，雙腿有力，定向力明顯恢復(fù)，口水不流了，也知道大小便，生活基本上能自理了。雖然情況大有改觀，但是醫(yī)生讓鄭老太續(xù)再2個(gè)療程中藥以鞏固療效，現(xiàn)在一年過(guò)去了，鄭老太的癥狀沒有惡化，各方面尚好。案例分析案例二54目前處于臨床研究或正在接受FDA審查的與癡呆相關(guān)的治療藥物有近100種，其中包括81種AD治療藥物、11種認(rèn)知性障礙治療藥物、2種癡呆治療藥物和5種癡呆診斷藥物。臨床上將AD治療藥物分為對(duì)癥治療和影響疾病進(jìn)程藥物，但目前FDA批準(zhǔn)的5種AD治療藥物均屬于對(duì)癥治療藥物，影響疾病進(jìn)程的藥物仍處于初步研究階段。

西藥治療

AD的藥物治療中醫(yī)藥治療目前處于臨床研究或正在接受FDA審查的與癡呆相關(guān)的治療藥物有55改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和抗氧化的藥物抗感染劑干擾Aβ形成和沉積的藥物神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑促代謝藥物中醫(yī)藥治療AD的藥物治療改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物AD的藥物治療56研究表明，AD患者膽堿能活性降低是認(rèn)知記憶功能障礙的主要原因。其關(guān)鍵癥狀系由膽堿能神經(jīng)功能障礙所引起。理論上下列6類藥物可用以改善膽堿能缺陷：AChE抑制劑(AChEI)：通過(guò)抑制ACh降解來(lái)提高突觸ACh效力。膽堿前體：如磷脂酰膽堿可增加膽堿的生物利用度。ACh促釋劑：可使突觸前膜ACh釋放增加。M1和M3受體激動(dòng)劑：在突觸后受體上能模似ACh。M2和M4受體拮抗劑：作用于突觸前受體，通過(guò)負(fù)反饋來(lái)調(diào)節(jié)ACh的釋放。煙堿激動(dòng)劑或煙堿樣物質(zhì)：可促進(jìn)ACh的釋放。1.AD的西藥治療——膽堿能藥物（1）研究表明，AD患者膽堿能活性降低是認(rèn)57膽堿酯酶抑制劑（AChEI）——

在膽堿能藥物中，目前改善本病膽堿能缺陷與癥狀最成功者是AChEI。他克林(tacrine),

第一代產(chǎn)品,商品名cognex，派可致。于1993年被FDA批準(zhǔn)為治療AD的第一個(gè)藥物，具有高度脂溶性，極易透過(guò)血腦屏障，其半衰期約為3.5h。一個(gè)為期30天劑量160mg/d的臨床研究表明，臨床治療每天需服用4次才能收到較好療效。其主要不良反應(yīng)為肝毒性和胃腸道反應(yīng)。肝毒性是影響其治療的首要原因，因而現(xiàn)今臨床上已基本不用。AD的西藥治療——膽堿能藥物（2）膽堿酯酶抑制劑（AChEI）——AD的西藥治療——膽堿能藥物58第一代AChEI中尚有毒扁豆堿、氨基吖啶、四羥氨基吖啶等。其中毒扁豆堿雖有改善學(xué)習(xí)記憶作用，但作用時(shí)間短，安全范圍窄，口服生物利用度低，藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，治療劑量個(gè)體差異大，且為非選擇性AChEI，應(yīng)用受到限制。意大利Mediolanum公司已研究出長(zhǎng)效緩釋制劑庚基毒扁豆堿（eptastigmine，依斯的明),

是毒扁豆堿的一種衍生物，在體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膽堿酯酶的抑制是劑量依賴型的，作用時(shí)間長(zhǎng)，而且在腦組織中特別明顯。已經(jīng)上市。AD的藥物治療——膽堿能藥物（3）第一代AChEI中尚有毒扁豆堿、氨基吖啶、四羥氨基吖啶等。A59加蘭他敏(galanthamine),第二代ChEI。

50年代開發(fā)，一直用來(lái)治療重癥肌無(wú)力、肌營(yíng)養(yǎng)不良和小兒麻痹后遺癥。80年代開始用于治療AD的研究，1987年美國(guó)率先獲得了用加蘭他敏治療AD的專利。選擇性高，對(duì)神經(jīng)元及紅細(xì)胞中AChE的抑制活性是血漿中丁酰膽堿酯酶（BuChE）的50倍，外周膽堿樣副作用小。和他克林相比，加蘭他敏沒有肝毒性。口服吸收快，1小時(shí)左右達(dá)峰濃度，與食物同服，吸收速度減慢，但總吸收量不受影響。本品可透過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度為血漿濃度的3倍，主要由腎臟排出體外。起始劑量為5mg，2次/d，1周后可改為一次10mg，2次/d，餐后服用。治療過(guò)程中保證足夠液體攝入。AD的藥物治療——膽堿能藥物（4）加蘭他敏(galanthamine),第二代ChEI。A60多奈哌齊，(安理申Aricept,donepezil,E2020),第二代產(chǎn)品，高特異性、可逆性AChEI。和其他非特異性AChEI相比，副作用小。臨床提示其能改善輕、中度AD患者智能。和他克林相比，有許多優(yōu)點(diǎn)：①藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，半衰期達(dá)70h，每日1次。②藥效強(qiáng)，是他克林3倍。③副作用小，無(wú)肝毒性。起始劑量5mg，1次/d，服用4周后可增至l0mg，1次/d，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障礙，也可改為早餐前服用。對(duì)于腎功能不全的患者，多奈哌齊的清除不受影響，故服用方法與正常人相似。對(duì)于輕至中度肝功能不全患者，由于其穩(wěn)態(tài)濃度有增高現(xiàn)象，建議根據(jù)個(gè)體耐受度適當(dāng)調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。

AD的藥物治療——膽堿能藥物（5）多奈哌齊，(安理申Aricept,donepezil,61卡巴拉?。河置菜沟拿?、艾斯能結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿類似，可作為AChE的結(jié)合底物，使乙酰膽堿在一定的時(shí)間內(nèi)可不被水解，從而促進(jìn)乙酰膽堿能神經(jīng)的傳導(dǎo)。為AChE和丁酰膽堿酯酶BuChE雙重抑制劑，可以改善膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，并減慢β淀粉樣前體蛋白（APP）片段的形成，用于輕、中度AD患者的治療?？ò屠?duì)AChE的抑制具有劑量依賴性。需要與食物同服，吸收迅速而完全，約1小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，易于通過(guò)血腦屏障。肝腎功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)變化對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無(wú)影響，故不需要調(diào)整劑量。起始劑量為1.5mg，2次/d；服用至少4周對(duì)此劑量耐受良好，可增至3mg，2次/d；最大推薦劑量為12mg/日。最常見胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心和嘔吐，特別是在加量期。女性患者更易于出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和體重下降。AD的藥物治療——膽堿能藥物（5）卡巴拉?。河置菜沟拿?、艾斯能AD的藥物治療——膽堿能藥物62作用于膽堿受體的藥物——

M膽堿受體激動(dòng)劑或拮抗劑：通常AChE抑制劑只適用于輕、中度患者，因?yàn)槠浏熜б蕾囉谀憠A能神經(jīng)元的完整程度。隨病情的發(fā)展，能釋放ACh的神經(jīng)元越來(lái)越少，抗AChE藥的療效也就逐漸降低。但在AD的整個(gè)病程過(guò)程中，突觸后M受體的數(shù)目變化不大，因此直接的M受體激動(dòng)劑應(yīng)用范圍更為廣泛。M受體有5種亞型，近年研究表明，具有M1激動(dòng)作用和M2及M4拮抗作用的藥物，在AD治療中很有前途。M1膽堿受體激動(dòng)劑：Xanomeline(占諾美林)、萘必西坦、AF-102B、SR-46559A等。M2膽堿受體拮抗劑：BIBN-99、AF-DX11等。N膽堿受體激動(dòng)劑：雖然與認(rèn)知行為有關(guān)的膽堿能神經(jīng)傳遞過(guò)程中，M受體起重要的中介作用，但在AD病人，N膽堿受體的作用也很重要。在研藥物有煙堿（nicotine）、ABT-418等。AD的藥物治療——膽堿能藥物（6）作用于膽堿受體的藥物——AD的藥物治療——膽堿能藥物（6）63Xanomeline(占諾美林)

Lilly公司研制,毒蕈堿M1受體選擇性激動(dòng)劑，易透過(guò)血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的最有選擇性的毒蕈堿M1受體激動(dòng)劑之一。采用雙盲法和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，服用高劑量的本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷了治療。為此，Eli公司已設(shè)計(jì)了經(jīng)皮膚給藥的方案，這樣就避免了高劑量用藥引起的胃腸不適，減少了肝臟代謝，排除了本品和代謝產(chǎn)物在血漿中的峰值濃度現(xiàn)象。AD的藥物治療——膽堿能藥物（6-link）Xanomeline(占諾美林)AD的藥物治療——膽堿能藥64改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物，近年已經(jīng)取得了很大成就，但隨著對(duì)AD病因和發(fā)病機(jī)理的深入認(rèn)識(shí)，越來(lái)越清楚膽堿能系統(tǒng)功能低下并不是AD的原發(fā)性起因，因此，膽堿酯酶抑制劑類抗AD藥物本質(zhì)上僅是對(duì)癥治療，并不能阻止癡呆的進(jìn)展，難以從根本上阻止乃至徹底根治這種疑難疾病。膽堿酯酶抑制劑改善癥狀的效果僅能維持1年左右，認(rèn)知功能回到用藥前基線水平，臨床表現(xiàn)惡化，但惡化速度減慢。對(duì)于膽堿酯酶抑制劑缺乏長(zhǎng)期療效的問題已引起了人們的注意。從理論上推測(cè)，AchE抑制劑與其它作用靶位不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能提高治療效果。AD的藥物治療——膽堿能藥物（7-評(píng)述）改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物，近年已經(jīng)取得了很大成就，65ACh促釋劑：可使突觸前膜ACh釋放增加。他們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)呈β型折疊，從而稱“β-Amyloid”(Aβ)。老年性癡呆(AD)的研究進(jìn)展二幾種常見神經(jīng)退行性疾病的藥物治療活血化瘀選用：丹參、當(dāng)歸、赤芍、紅花、水蛭、乳香、穿山甲。如患者有失眠等睡眠障礙，也可改為早餐前服用。需要與食物同服，吸收迅速而完全，約1小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，易于通過(guò)血腦屏障。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進(jìn)Aβ的沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)，阻抑蛋白質(zhì)的合成。最大推薦劑量為12mg/日。發(fā)病年齡多在40歲左右，但可早至2～3歲，遲至80歲以后。1997年，Matsumine等利用連鎖分析將其基因定位于第6號(hào)染色體上，隨后,該基因被Kitada等克隆，命名為Parkin，并發(fā)現(xiàn)該基因的外顯子缺失和突變是導(dǎo)致疾病的原因?；?、增加腦血流、改善腦功能等有關(guān)。此外，近年來(lái)，一種新的非甾體消炎藥替尼達(dá)普(tenidap)在實(shí)驗(yàn)中已顯出較好效應(yīng)，據(jù)認(rèn)為這種能抑制白細(xì)胞介素6合成的藥物可能對(duì)AD有一定療效。神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease，NDD)是一類慢性、進(jìn)行性神經(jīng)疾病。WilliamLangston博士被請(qǐng)去會(huì)診，發(fā)現(xiàn)病人形如“僵尸”，但能通過(guò)緩慢書寫來(lái)表達(dá)自己的意思和與人溝通。Aβ是經(jīng)APP酶解得到的小分子多肽，APP先經(jīng)β分泌酶（BACE1）切割再經(jīng)γ分泌酶切割在胞外產(chǎn)生Aβ。帕金森屬痰瘀同源，有血瘀征象者，佐以活血化瘀。本品可透過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度為血漿濃度的3倍，主要由腎臟排出體外。提示以上中藥成分能通過(guò)提高抗氧化酶的活性，減少ROS的產(chǎn)生，抑制卻走失，由警務(wù)人員協(xié)助找回。研究也已證明，Aβ42是淀粉樣斑塊中的主要成份。根據(jù)興奮性氨基酸（EAA）中毒學(xué)說(shuō)，體內(nèi)EAA在生理情況下可選擇性地激活NMDA(N-methyl-D-aspastate)受體，使鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)興奮性突觸的傳遞和發(fā)育中的神經(jīng)突觸可塑性，參與學(xué)習(xí)記憶的形成。但當(dāng)EAA過(guò)度激活NMDA受體時(shí)，可引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，繼而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。因此，應(yīng)用NMDA受體拮抗劑治療AD具有良好的前景AD的藥物治療——谷氨酸受體拮抗劑ACh促釋劑：可使突觸前膜ACh釋放增加。根據(jù)興奮性氨基酸（66以美金剛（Memantine）為代表的這類藥物在基礎(chǔ)和臨床研究中均獲得了較好的結(jié)果。適應(yīng)癥是：腦器質(zhì)綜合征/癡呆綜合征，腦性或脊髓性強(qiáng)直，帕金森綜合征。臨床試驗(yàn)表明能顯著改善AD和血管性癡呆患者認(rèn)知障礙、精神運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)缺乏、抑郁程度、運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)還顯示日常生活能力和社交活動(dòng)改善。該藥在臨床應(yīng)用抗癡呆治療已近10年，對(duì)AD和血管性癡呆均有明顯療效?？娠@著改善中、重度患者的動(dòng)作能力、認(rèn)知能力和社會(huì)行為與AchE抑制藥合用效果好。AD的藥物治療——谷氨酸受體拮抗劑以美金剛（Memantine）為代表的這類藥物在基礎(chǔ)和臨床研67正常情況下，細(xì)胞膜能將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+泵出細(xì)胞外以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在AD患者，上述機(jī)制嚴(yán)重受損，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，神經(jīng)元損傷和凋亡。因此，鈣拮抗劑可改善動(dòng)物和人的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能。目前常用的藥物有尼莫地平、氟桂嗪等。尼莫地平對(duì)多種化學(xué)性記憶障礙模型均顯示出良好改善作用。對(duì)健康人成年人記憶功能無(wú)明顯提高作用，但可明顯改善AD、血管性癡呆及其它類型癡呆患者的認(rèn)知、操作、情感及社會(huì)行為方面的障礙。AD的藥物治療——鈣離子拮抗劑正常情況下，細(xì)胞膜能將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+泵出細(xì)胞外以維持內(nèi)環(huán)境68來(lái)自動(dòng)物和人的研究證實(shí)，氧化機(jī)制在神經(jīng)元的缺失中起主要作用。腦老化易受氧化損害導(dǎo)致DNA差錯(cuò)，細(xì)胞膜損傷和神經(jīng)元壞死的神經(jīng)元變性瀑布樣反應(yīng)。在AD患者中更是如此?；谏鲜鰧W(xué)說(shuō)，應(yīng)用具有抗氧化作用的藥物旨在提高AD患者體內(nèi)抗氧化水平，改善自由基消除系統(tǒng)的缺陷。使用維生素E和炔苯丙胺

(L-deprenl或selegiline)10mg/d，2年，結(jié)果表明，二藥均能延緩AD的進(jìn)程，但同時(shí)服用未見疊加效應(yīng)，對(duì)改善患者記憶力或提高患者完成智力工作的能力也未出現(xiàn)疊加效應(yīng)。但它的優(yōu)勢(shì)是無(wú)明顯副作用，價(jià)格低廉，易被患者或家庭接受。與他克林合用，增強(qiáng)后者療效。AD的藥物治療——抗氧化劑（1）來(lái)自動(dòng)物和人的研究證實(shí)，氧化機(jī)制在神經(jīng)元的缺失中起主要作用。69褪黑素是松果體分泌的一種重要激素，隨增齡而分泌降低，為一種較有前途的抗氧化劑。其自由基清除能力是VitE的2倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。臨床發(fā)現(xiàn)，AD病人腦脊液有明顯褪黑素缺失，補(bǔ)充褪黑素可延緩認(rèn)知功能惡化，提高病生命質(zhì)量銀杏制劑EGB761已在德國(guó)作為治療癡呆藥物上市，療效顯著。其作用機(jī)制與所含成分有抗氧化、清除自由

基、增加腦血流、改善腦功能等有關(guān)。AD的藥物治療——抗氧化劑（2）褪黑素是松果體分泌的一種重要激素，隨增齡而分泌降低，為一種較70AD的藥物治療——抗氧化劑（2）AD的藥物治療——抗氧化劑（2）71AD免疫炎癥學(xué)說(shuō)被相當(dāng)多的實(shí)驗(yàn)證明。在老年斑和變性細(xì)胞周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，其中白細(xì)胞介素1和6促進(jìn)了APP合成，后者可能被加工成含有潛在毒性的β-AP?；加酗L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者在服用非甾體類消炎藥后其AD的發(fā)病率明顯下降或AD患病時(shí)間推遲。用吲哚美辛進(jìn)行半年臨床觀察，初步結(jié)論是該非甾體消炎藥可延緩AD進(jìn)展，表明非甾體類消炎藥與AD的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，并在Science上發(fā)表。有研究發(fā)現(xiàn)，曾服用過(guò)激素和阿司匹林以外消炎藥的人患AD的危險(xiǎn)性可減少60%，盡管部分人服藥時(shí)間達(dá)2年。此外，近年來(lái)，一種新的非甾體消炎藥替尼達(dá)普

(tenidap)在實(shí)驗(yàn)中已顯出較好效應(yīng)，據(jù)認(rèn)為這種能抑制白細(xì)胞介素6合成的藥物可能對(duì)AD有一定療效。AD的藥物治療——抗炎藥物AD免疫炎癥學(xué)說(shuō)被相當(dāng)多的實(shí)驗(yàn)證明。在老年斑和變性細(xì)胞周圍的72Aβ是一個(gè)由40-43個(gè)氨基酸組成的多肽，來(lái)源于其前體蛋白β-APP。其存在有兩種狀態(tài)，一是可溶性成分，在各種體液(包括腦脊液)中均可見到；一是難溶性成分，主要聚集在腦組織的神經(jīng)細(xì)胞外，形成Aβ斑。AD患者中由于腦組織存在有大量Aβ沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致記憶、認(rèn)知障礙和神經(jīng)元缺失、變性和NFT。因此，阻止Aβ的形成和沉積，促進(jìn)Aβ代謝，是治療AD的重要步驟和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。AD的藥物治療——抑制Aβ形成藥（1）Aβ是一個(gè)由40-43個(gè)氨基酸組成的多肽，來(lái)源于其前體蛋白73據(jù)報(bào)道，VitE除具有抗氧化效應(yīng)外，尚能通過(guò)清除和抑制海馬CA1區(qū)Aβ的沉積來(lái)實(shí)現(xiàn)治療AD，且作用效果隨時(shí)間的延長(zhǎng)而更為明顯。雌激素能提高APP正常代謝分泌作用，促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元生長(zhǎng)和生存，減少腦內(nèi)Aβ沉積。AD的藥物治療——抑制Aβ形成藥（1）據(jù)報(bào)道，VitE除具有抗氧化效應(yīng)外，尚能通過(guò)AD的藥物治療74氯喹也是一種潛在的對(duì)AD有治療作用的藥物，通過(guò)抗感染減少APP生成并能減少APP的異常降解。也有研究認(rèn)為由于老年斑中增生的小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致炎性反應(yīng)，使APP合成Aβ過(guò)量。故應(yīng)用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥也有減少Aβ形成之作用。近年研究表明，采用基因治療可能是阻止Aβ產(chǎn)生的一條重要途徑。迄今為止，這類研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，要得出結(jié)論，為時(shí)尚早。另外，還有一些藥物如剛果紅、煙堿、氨苯乙酸苯等能阻止Aβ的沉積。AD的藥物治療——抑制Aβ形成藥（2）氯喹也是一種潛在的對(duì)AD有治療作用的藥物，通過(guò)抗感染減少AP75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑--是一些促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。早期的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑是神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，保證并維持著膽堿能神經(jīng)元的存活。第一例接受NGF治療的是一位患AD8年的婦女，通過(guò)腦室泵入，結(jié)果顯示NGF可對(duì)抗AD造成的膽堿能缺陷，提高皮層血流量，保護(hù)腦細(xì)胞相關(guān)的藥物還包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和NT-3。由于這類藥物不能透過(guò)血屏障，必須通過(guò)腦外循環(huán)系統(tǒng)相連的腦室內(nèi)插管來(lái)實(shí)現(xiàn)，且可引起極為顯著的頭痛、周身疼痛等癥狀，因此阻礙了對(duì)此類藥的深入研究。故尋找內(nèi)源性的神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)劑是目前許多研究者極為關(guān)注的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。迄今，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑的基礎(chǔ)理論仍處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。

AD的藥物治療——神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑--是一些促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白76促代謝藥物目前臨床仍在使用。其作用不是針對(duì)某一特定的神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)，而是通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，增強(qiáng)神經(jīng)元代謝，通過(guò)降低血小板活性，減輕紅細(xì)胞粘附，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微循環(huán)，提高注意力、學(xué)習(xí)和記憶能力。臨床應(yīng)用的主要依據(jù)來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，這類藥物有較好的改善動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶作用。但臨床療效不盡如人意，通過(guò)增加劑量可能取效。使用最多者為腦復(fù)康(哌拉西坦)，此外尚有阿尼西坦(aniracetam)、奧拉西坦(oxiracetam)、普拉西坦等。新近研制的奈非西坦據(jù)認(rèn)為更有效、安全。AD的藥物治療——促代謝藥物促代謝藥物目前臨床仍在使用。其作用不是針對(duì)某一特定的神經(jīng)介質(zhì)77①吡拉西坦(腦復(fù)康)、奧拉西坦、芮拉西坦(三樂喜)能保護(hù)并修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞，加強(qiáng)大腦皮質(zhì)相互聯(lián)系功能。用于治療記憶和思維減退以及輕、中度癡呆。②二氫麥角堿(喜得鎮(zhèn))，具有再?gòu)?qiáng)化中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的作用，能保存遞質(zhì)和合成遞質(zhì)所需的能量?？芍委熕ダ线^(guò)程中的腦退化癥狀。③都可喜(阿米三嗪/蘿巴新)，含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿嗎堿的復(fù)方制劑，能提高腦動(dòng)脈血氧含量，改善大腦微循環(huán)狀態(tài)。用于大腦功能不全引起的智能損害。④胞二磷膽堿，為核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要輔酶，具有改善意識(shí)狀態(tài)、調(diào)節(jié)血管運(yùn)動(dòng)張力和催醒作用。⑤萘呋胺（克拉瑞定）可直接促進(jìn)三羧酸循環(huán)，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)代謝，促進(jìn)葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)，提高對(duì)葡萄糖和樣的利用，還可延緩細(xì)胞衰老，對(duì)智力損傷的老年人可改善其日?；顒?dòng)能力、記憶和智力AD的藥物治療——促代謝藥物①吡拉西坦(腦復(fù)康)、奧拉西坦、芮拉西坦(三樂喜)能保護(hù)并修78AD的形成過(guò)程復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的異常。中藥復(fù)方含多味中藥，單味藥又含有多種成分。

2.AD的中醫(yī)藥治療——中醫(yī)藥（2）中藥復(fù)方單味中藥AD中藥治療單味中藥提取物副作用小，能有效改善癡呆癥狀，提高患者生活質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)

治療AD不是一個(gè)靶點(diǎn)、一種(個(gè))藥物成分所能解決，需針對(duì)病因病機(jī)采取多成分、多靶點(diǎn)、多途徑綜合治療。AD的形成過(guò)程復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的異常。中藥復(fù)方含多味79古方研究中醫(yī)認(rèn)為，AD的病因病機(jī)主要在于：年老臟腑疲憊，心血漸耗，腎精虧虛，以致心腎失養(yǎng)，髓?？仗摕o(wú)以養(yǎng)腦守神；或脾氣虛弱，健運(yùn)失職，痰濁內(nèi)生，蒙蔽清竅；或氣虛血瘀，脈絡(luò)痹阻，腦髓失養(yǎng)。AD的臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，有虛有實(shí)，虛實(shí)夾雜多見。目前中醫(yī)臨床將老年癡呆分為虛實(shí)兩類共6型：虛者為髓海不足、肝腎虧虛、脾腎兩虛；實(shí)者為心肝火旺、痰濁阻竅、氣滯血瘀。各型有不同的代表方劑治療。

2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①古方研究2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①80當(dāng)歸芍藥散：《金匱要略》，養(yǎng)血疏肝，活血化瘀。黃連解毒湯：《外臺(tái)秘要》，瀉火解毒。六味地黃方：《小兒藥證直決》，滋補(bǔ)腎陰。開心散：《備急千金要方》，補(bǔ)心、調(diào)心。鉤藤散：《本事方》，祛風(fēng)，平肝潛陽(yáng)、息風(fēng)定驚。歸脾湯：《濟(jì)生方》，益氣健脾、養(yǎng)血安神。調(diào)心方：益心氣、振心陽(yáng)、化痰濕、通心竅。其它各種時(shí)方:如呆聰液，智腦膠囊等。2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①目前用于治療老年性癡呆治療的中藥復(fù)方主要有：當(dāng)歸芍藥散：《金匱要略》，養(yǎng)血疏肝，活血化瘀。2.AD的81現(xiàn)代中成藥研究

--用于治療老年性癡呆治療的常用中成藥主要有：2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①現(xiàn)代中成藥研究2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①82組成制何首烏、淫羊藿、人參、石菖蒲、葛根、川芎功能主治補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血，強(qiáng)身健腦。用于腎精不足，肝氣血虧所引起的精神疲憊、失眠多夢(mèng)、頭暈?zāi)垦?、體乏無(wú)力、記憶力減退。用法用量口服，一次5~6粒，一日3次組成83組成黃芪、葛根、川穹、山楂、菊花、蔓荊子、白芷、黃柏功能主治益氣健腦。適用于老年及過(guò)度疲勞所致的頭暈，面色蒼白，唇甲不華，神疲倦怠，心悸，氣短。用法用量口服，一次6片，一日3次。組成84成分銀杏葉提取物功能主治活血化瘀通絡(luò)。用于血瘀阻絡(luò)引起的胸痹、心痛、中風(fēng),半身不遂、舌強(qiáng)語(yǔ)蹇、冠心病穩(wěn)定型心絞痛，腦梗塞見上述證候者用法用量口服，一次1粒，一日3次；或遵醫(yī)囑。成分85成分豬腦、五味子、麥冬、人參、枸杞子、地黃、丹參功能主治補(bǔ)氣養(yǎng)血健腦益智用于健忘氣血虧虛證記憶減退倦怠乏力頭暈心悸以及老年性癡呆以上癥狀的改善用法用量口服，一次3粒（重癥5粒），一日3次，飯后服；12~15天為一個(gè)療程西安市第四醫(yī)院采用復(fù)方活腦舒膠囊治療血管性癡呆取得良好療效。成分86成分石決明、莪術(shù)、赭石、仙鶴草、龍骨、澤瀉、牡蠣、地黃、天麻、牛膝、鉤藤、山茱萸、槐花、夏枯草。功能主治滋陰潛陽(yáng)，平肝熄風(fēng)，化痰止血。用于肝陽(yáng)化風(fēng)，腦脈瘀阻所致中風(fēng)，癥見半身不遂，口眼歪斜，語(yǔ)言不清，偏身麻木，眩暈，頭痛，面紅，口苦;輕、中度出血性腦血管病見上述表現(xiàn)者。用法用量溫開水沖服。一次1袋，一日3次，必要時(shí)鼻飼給藥。成分872.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②膽堿酯酶抑制劑減少Aβ產(chǎn)生的中藥成分促進(jìn)Aβ清除的中藥成分拮抗Aβ毒性的中藥成分2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②膽堿酯酶減少A882.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（1）膽堿酯酶抑制劑