慢阻肺如何應(yīng)用抗生素

慢阻肺及抗生素治療的選擇COPD嚴(yán)重影響人類健康COPD在非傳染性公眾疾病中排第二位，全球約有6億患病人口COPD每年造成的死亡病例高達(dá)300萬(wàn)（WHO，1997）全球因COPD帶來(lái)的社會(huì)負(fù)擔(dān)將從1990年第12位上升到2020年的第5位中國(guó)呼吸病死亡城市第4位(13.89%)農(nóng)村第一位(20.04%)全國(guó)每年因COPD死亡100萬(wàn)人,COPD致殘500萬(wàn)-1000萬(wàn)人Murray&LopezScience1996;174:740-3經(jīng)過(guò)年代校正的主要致死疾病的死亡率比較,U.S.,1965-1998,Source:NHLBI/NIH/DHHS00.51.01.52.02.53.0與1965的死亡率之比

1965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998–59%–64%–35%+163%–7%冠心病腦血管意外其他心血管疾病COPD所有其他原因COPD死亡率逐年升高美國(guó)前6位死因中，唯有COPD的死亡率自1970年以來(lái)穩(wěn)步升高Source:

JemalA.etal.JAMA2005COPD死亡率逐年升高COPD不同性別患者的死亡率比較

Source:USCentersforDiseaseControlandPrevention,2002死亡率1/1000COPD的易患因素營(yíng)養(yǎng)不良感染社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況低下社會(huì)老齡化COPD的易患因素Basesinbrackets:allpatients兒童期下呼吸道感染對(duì)成年后肺功能影響Studyauthor/yrnLRTIinChildhoodAgeatfollow-upEffectonFEV1Barker/1991639(male)BronchitisorPneumoniain1styr59-67yr↓200mlShaheen/1994618PneumoniaorBronchitisin1st2yr67-74yr↓650Johnston/19981392PneumoniaorWhoopingcoughin1st7yr34-35yr↓102mlShaheen/1998239Pneumonia/Bronchitisin1st14yr57.6±4.3yr↓390/130mlSethiS.Chest2000;117:286s-291sCOPD發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)顯著升高5個(gè)拉丁美洲國(guó)家肺功能檢測(cè)結(jié)果顯示：不同年齡人群中符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)（FEV1/FVC<70%）的檢出率隨年齡增長(zhǎng)顯著升高。Source:MenezesAMetal.Lancet2005COPD患者肺功能持續(xù)下降從不吸煙，對(duì)煙霧不敏感FEV1(%25歲時(shí)FEV1)0255075100經(jīng)常吸煙，對(duì)煙霧敏感45歲前戒煙(輕度COPD)65歲前戒煙(重度COPD)255075年齡(歲)氣道炎癥的主要病因慢性支氣管炎單純型復(fù)雜型加危險(xiǎn)因素

復(fù)雜型

急性支氣管炎腸桿菌科假單胞菌革蘭陰性耐藥菌卡他莫拉菌流感嗜血桿菌,肺炎鏈球菌,

革蘭陽(yáng)性球菌肺炎支原體,肺炎衣原體,病毒,變態(tài)反應(yīng),污染,吸煙FEV1%predCOPD患者下氣道可能持續(xù)存在致病原流感嗜血桿菌1外膜蛋白核酸序列測(cè)定痰培養(yǎng)低估了病原菌的存在但AECB致病菌(H.flu)較定植菌產(chǎn)生更明顯炎癥2呼吸道合胞病毒332.8%痰標(biāo)本RSVRNA陽(yáng)性RSVRNA陽(yáng)性FEV1%下降更快RSVRNA陽(yáng)性炎癥細(xì)胞因子水平更高腺病毒隱性感染4炎癥放大1.MurphyTF,etal.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2004;170(3):266–2722.Chinetal.Am.J.Respir.Crit.CareMed..2005;172:85-913.Wilkinsonetal.Am.J.Respir.Crit.CareMed..2006;173:871-8764.HayashiS.Chest.2002;121:183S-187SCOPD肺功能和痰分離的細(xì)菌學(xué)差別

I期FEV1

>預(yù)期的50%>35%-50%<35%II期III期EllerJetal.Chest1998;113:1542-1548肺炎鏈球菌和革蘭陽(yáng)性球菌流感嗜血桿菌/卡他莫拉氏菌腸桿菌/銅綠假單胞菌COPD“惡性循環(huán)”吸煙病毒感染局部防御功能破壞組織損傷氣道炎癥微生物定植細(xì)菌產(chǎn)物細(xì)菌產(chǎn)物纖毛脫失上皮損傷sIgA和SC下降黏液改變慢性阻塞性肺疾病COPD肺氣腫小氣道的改變BarnesPJ.NEnglJMed2000;343:269COPD患者小氣道結(jié)構(gòu)的改變

COPD患者粘液纖毛系統(tǒng)受損正常COPD吸煙伴重度COPD者氣道內(nèi)白細(xì)胞增加對(duì)照吸煙者重度COPDTuratoetal.AJRCCM2002COPD支氣管壁厚度與GOLD分期的關(guān)系HoggJC,etal.NEnglJMed2004;350;26支氣管壁厚度＝容積和截面積比(V:SA)2004年ERS/ATS的COPD定義COPD是一種可以預(yù)防和治療的疾病狀態(tài)，以不完全可逆性氣流限制為特征氣流限制常為進(jìn)行性，且伴有肺臟對(duì)有害顆粒和氣體，主要為香煙的異常炎癥反應(yīng)COPD常伴有明顯的全身癥狀CelliBRetal.ERJ.2004;23;932-46COPD診斷具備以下癥狀的患者，應(yīng)考慮COPD

咳嗽

咯痰或

呼吸困難或

有暴露于導(dǎo)致COPD危險(xiǎn)因素的病史診斷COPD應(yīng)依據(jù)肺功能測(cè)定COPD判斷標(biāo)準(zhǔn)：吸沙丁胺醇200mg后，F(xiàn)EV1/FVC<70%(不完全可逆性氣流限制)CelliBRetal.ERJ.2004;23;932-46GOLD2005年COPD程度分級(jí)*0:高危.肺功能正常.慢性癥狀(咳嗽、咳痰）I:輕度COPD.FEV1/FVC<70%.FEV1≥80%預(yù)計(jì)值.合有/不合有慢性癥狀(咳嗽、咳痰)II:中度COPD.FEV1/FVC<70%.50%≤FEV1<80%預(yù)計(jì)值.合有/不合有慢性癥狀(咳嗽、咳痰)III:重度COPD.

FEV1/FVC<70%.30%≤FEV1<50%預(yù)計(jì)值.合有/不合有慢性癥狀(咳嗽、咳痰)IV:極重度COPD.FEV1/FVC<70%.FEV1<30%預(yù)計(jì)值orFEV1<50%預(yù)計(jì)值＋慢性呼吸衰竭*依據(jù)用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1分級(jí)中國(guó)40歲以上人群COPD平均患病率1.劉升明,等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2005;185:747-7522.姚婉貞,等.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2005;121-1253.中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)呼吸病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集。2004.9.沈陽(yáng)地區(qū)患病率COPD數(shù)/流調(diào)人數(shù)北京(延慶縣)19.11%1624廣東(韶關(guān)、廣州)29.40%3286天津市310.52%1131中國(guó)總體9.53%6041AECOPD的定義：（中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)）COPD急性加重期是指在疾病過(guò)程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和（或）喘息加重，痰量增多，呈膿性或粘液膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。慢性阻塞性肺疾病診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組中華結(jié)核和呼吸雜志2002年8月第25卷第8期456AECOPD共識(shí)定義Rodriguez-RoisinR.Chest2000;117:398–401S.具有COPD基礎(chǔ)疾病急性出現(xiàn)癥狀持續(xù)加重，超出日常變化范圍需要改變常規(guī)的治療方案時(shí)間臨床緩解期急性發(fā)作期功能JadwigaAWedzicha,TerenceARSeemungalCOPDexacerbations:definingtheircauseandprevention.Lancet2007;370:786–96COPD患者活動(dòng)能力、癥狀改變與急性發(fā)作的關(guān)系A(chǔ)ECOPD頻發(fā)增加臨床治療失敗率DewanNA,etal.Chest.2000;117:662-671n=107至少有一次治療失敗的病例數(shù)(%)24個(gè)月內(nèi)急性發(fā)作的次數(shù)1234567802040608010027AECOPD頻繁發(fā)作的后果肺功能迅速減退AECOPD頻繁發(fā)作的患者生活質(zhì)量減退死亡率增高顯著的氣道炎癥JadwigaAWedzicha,TerenceARSeemungalCOPDexacerbations:definingtheircauseandprevention.Lancet2007;370:786–96經(jīng)典的RCT研究：Anthonisen1987Anthonisenetal.AnnInternMed1987;106:196-204PlaceboAntibioticp<0.01AllTypeITypeIITypeIII55436070025507568637074Success(%)Anthonisen’sAECOPD分類Ⅰ型：①呼吸困難加重；②咯痰量增加；以及③新出現(xiàn)膿痰和痰的膿性增加Ⅱ型：包括以上任2種狀況Ⅲ型：包括以上任1種狀況，且合并有至少1項(xiàng)下列額外異常①近5天內(nèi)咽痛、流涕；②無(wú)法解釋的發(fā)燒；③喘息加重；④咳嗽加重；⑤與基線相比，呼吸率或心率增加20％或以上AnthonisenNR,,etal.AnnInternMed1987;106:196–204.細(xì)菌感染在AECOPD中的作用1950和1960年代“BritishHypothesis”細(xì)菌感染是導(dǎo)致AECOPD的主要原因1970和1980年代細(xì)菌感染只不過(guò)是表面現(xiàn)象當(dāng)今細(xì)菌感染是AECOPD的主要原因SethiS.ProcAmThoracSoc2004;1:109–114病原學(xué)檢查方法比較傳統(tǒng)的方法痰培養(yǎng)細(xì)菌血清學(xué)抗生素療效細(xì)菌感染與AECOPD關(guān)系未定現(xiàn)代檢查技術(shù)支氣管鏡+PSB細(xì)菌分子流行病學(xué)特異性免疫測(cè)定呼吸道炎癥檢測(cè)50%AECOPD由細(xì)菌感染導(dǎo)致SethiS,etal.InfectDisClinNAm.2004;18:861-882SethiS,MurphyTF.ClinMicroRev2001;118:204-9AECOPD的主要原因Sethietal.Chest2000;117:380s-385s80%感染20%非感染細(xì)菌病原體40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌5-10%環(huán)境因素服藥的依從性差A(yù)ECOPD常見病原菌Obaji&Sethi.DrugsandAging2001;18:1-1114.2%31.2%14.0%6.4%34.2%肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉菌金黃色葡萄球菌其他流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌是AECOPD最常見的病原菌AECOPD常見病原菌329patientswith418episodesofAECOPDKoFW,etal.RespirMed.2005;99::454-60KoFW,etal.InternMedJ.2005,35:661-7AECOPD患者痰分離菌株與肺功能的關(guān)系p<0.05MiravitllesMetal.Chest1999;116:40AECOPD期細(xì)菌感染與炎癥、臨床癥狀的關(guān)系SethiS,etal.Chest2000;118;1557-1565%PSB取樣致病菌濃度P<0.04SethiS.InfectDisClinPract1998;7:S300–S308AECOPD急性加重期細(xì)菌陽(yáng)性率高

（氣管鏡檢查的結(jié)果）P<0.03PPMs：potentiallypathogenicmicroorganisms

細(xì)菌感染導(dǎo)致AECOPD與肺功能的關(guān)系MiravitllesM,etal.Chest1999;116:40–46***%>64歲>4次加重/年長(zhǎng)期口服激素需要家庭氧療過(guò)去3個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)使用抗生素FEV1<50%加拿大胸科學(xué)會(huì)guidelineforAECB任何年齡<4次加重/年沒有心臟疾病FEV1>50%復(fù)雜型中伴有膿痰的患者伴有支擴(kuò)的患者多重危險(xiǎn)因素（例如FEV1<50%及頻繁加重的患者FEV1<35%單純型復(fù)雜型化膿型(riskforP.aeruginosa)氟喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑環(huán)丙沙星或?qū)賳伟谢钚缘乃幬顱alteretal2003新大環(huán)內(nèi)酯類或第二、三代頭孢，多西環(huán)素阿莫西林,TMP/SMXAECOPD患者分組潛在的病原體2005ERS組別定義病原體A組輕度COPD流感嗜血桿菌；肺炎鏈球菌；卡他莫拉菌；肺炎支原體；肺炎衣原體B組中等/嚴(yán)重COPD無(wú)銅綠假單胞菌的危險(xiǎn)因素A組病原體+腸科桿菌肺炎克雷白菌、大腸桿菌、變形桿菌C組中等/嚴(yán)重COPD伴有銅綠假單胞菌的危險(xiǎn)因素B組病原體+銅綠假單胞菌AECOPD分組及抗生素選擇

2005ERS組別定義口服抗生素口服替代藥?kù)o脈用抗生素A組輕度COPD，無(wú)合并癥通常不需要，如需要：阿莫西林、四環(huán)素阿莫西林/克拉維酸，大環(huán)內(nèi)酯類，左旋氧氟沙星，莫昔沙星B組中、重度COPD，無(wú)銅綠假單胞菌的危險(xiǎn)因素阿莫西林、克拉維酸左旋氧氟沙星、莫昔沙星阿莫西林、克拉維酸、2或3代頭孢菌素＊、左旋氧氟沙星、莫昔沙星C組中、重度COPD，伴有銅綠假單胞菌的危險(xiǎn)因素環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星或?qū)︺~綠假單胞菌有活性的β－內(nèi)酰胺類±氨基糖甙類AECOPD-國(guó)際指南推薦抗感染治療歐洲美國(guó)加拿大最初痰分析不需要不需要FEV1<50%,a>65,或>4次發(fā)作/年痰分析對(duì)初始治療反應(yīng)不佳嚴(yán)重加重、用過(guò)抗生素、住護(hù)理院、或住院無(wú)改善或惡化主要細(xì)菌鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌，葡萄球菌增加，耐藥性增加鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌，耐藥性增加什么時(shí)候治療加重時(shí)痰變膿性痰顏色改變或與加重一致咳嗽/痰增加，膿痰、氣促，≥2初始抗生素阿莫西林、四環(huán)素衍生物、阿莫/棒酸四環(huán)素、多西環(huán)素、阿莫西林、紅霉素、TMP-SMZ、二代頭孢氨基青霉素、四環(huán)素、TMP-SMZ次選抗生素二、三代頭孢、大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮類廣譜青霉素、頭孢菌素第二、三代頭孢、阿莫西林/棒酸、新大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮2007年國(guó)內(nèi)修訂的COPD急性加重抗菌藥物選擇組別病原微生物抗生素I級(jí)及Ⅱ級(jí)COPD急性加重流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等青霉素、β內(nèi)酰胺酶／酶抑制劑(阿莫西林／克拉維酸)、大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等)、第1代或第2代頭孢菌素(頭孢呋辛、頭孢克洛)、多西環(huán)素、左氧氟沙星等，一般可口服Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)COPD急性加重?zé)o銅綠假單孢菌感染危險(xiǎn)因素流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷白菌、大腸桿菌、腸桿菌屬等β內(nèi)酰胺／酶抑制劑、第二代頭孢菌素、氟喹諾酮類(左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星)、第三代頭孢菌素(頭孢曲松、頭孢噻肟)等Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)COPD急性加重有銅綠假單孢菌感染危險(xiǎn)因素以上細(xì)菌及銅綠假單孢菌第三代頭孢菌素(頭孢他啶)、頭孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦、亞胺培南、美洛培南等，也可聯(lián)合用氨基糖苷類、氟喹諾酮類(環(huán)丙