抗菌藥-人工合成抗菌藥（藥理學(xué)課件）

喹諾酮類藥物實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床相融合，加強(qiáng)建設(shè)健康中國(guó)的使命感，弘揚(yáng)醫(yī)者精神。掌握喹諾酮類藥物的抗菌作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，熟悉常用喹諾酮類藥物的作用特點(diǎn)。能夠指導(dǎo)患者合理應(yīng)用喹諾酮類藥物，并向基層感染性疾病患者進(jìn)行健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)0102目錄喹諾酮類藥物概述常用喹諾酮類藥物諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星莫西沙星等患者，女，52歲，因“咳嗽咳痰4天，加重2天”入院。查體：咽部充血，雙肺呼吸音略粗，右肺下葉可聞及少量濕性啰音，心臟無(wú)異常，血常規(guī)、心電圖正常。胸片：右肺下葉紋理粗亂，可見(jiàn)少量絮狀陰影，既往青霉素、頭孢類藥物過(guò)敏。

診斷：急性支氣管炎。

治療：左氧氟沙星100ml（0.2g）靜脈滴注，每日2次。三個(gè)問(wèn)題321左氧氟沙星屬于哪一類抗菌藥？這類藥物的抗菌作用特點(diǎn)有哪些？醫(yī)生為何給患者選擇左氧氟沙星？左氧氟沙星屬于哪一類抗菌藥？1一、喹諾酮類藥物概述基本結(jié)構(gòu)：含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉抗藥性等，已成為治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。4-喹諾酮母核發(fā)展概況與分代

分代代表藥

第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1979-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹諾酮類)各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢(shì)

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用一

差小中等窄泌尿系感染

(G-，除銅綠)

二

較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)

三

良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)

四

良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)*注：藥動(dòng)學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2

體內(nèi)過(guò)程：口服吸收良好，但含多價(jià)陽(yáng)離子（如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等）的食物影響其吸收。血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、前列腺等組織中濃度>血藥濃度，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血藥濃度。多數(shù)以肝、腎兩種方式消除，氧氟-、左氧氟-、洛美-、加替-70%以原形經(jīng)腎排泄。這類藥物的抗菌作用特點(diǎn)有哪些？2抗菌作用：屬于廣譜殺菌藥，對(duì)G-菌作用強(qiáng)：如大腸桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌、流感桿菌，淋球菌等，對(duì)于銅綠假單胞菌以環(huán)丙沙星最強(qiáng)。20世紀(jì)90年代后期研制的藥物加強(qiáng)了對(duì)G+菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、結(jié)核分枝桿菌、厭氧菌的殺滅作用。抑制DNA回旋酶（切割與連接功能），阻止DNA復(fù)制，是抗G-菌的重要靶點(diǎn)。抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV：是抗G+菌的重要靶點(diǎn)，其具有解環(huán)連活性。其他：抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制及抗菌后效應(yīng)等?？咕鷻C(jī)制：DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP負(fù)超螺旋正超螺旋喹諾酮類抗菌藥(-)

(-)(+)(-)(-)(-)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV喹諾酮類抗菌藥(-)臨床應(yīng)用泌尿生殖道感染:

1.單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎：首選環(huán)丙沙星、氧氟沙星、β內(nèi)酰胺類。

2.銅綠假單胞菌感染性尿道炎：首選環(huán)丙沙星。

3.急、慢性及復(fù)雜性前列腺炎。呼吸系統(tǒng)感染：

1.青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:首選左氧氟沙星/莫西沙星+萬(wàn)古霉素；

2.支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類。

3.結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。大葉性肺炎衣原體肺炎腸道感染及傷寒：

1.急慢性菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎（食物中毒）、旅行性腹瀉。

2.傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/三代頭孢。其他：流腦鼻咽部帶菌者的根除治療；其他抗菌藥無(wú)效的兒童重癥感染；環(huán)丙沙星用于囊性纖維化患兒感染銅綠假單胞菌。不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)：一般不嚴(yán)重，患者可以耐受。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:

表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見(jiàn)于用量過(guò)大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAIDs合用時(shí)。

機(jī)制：喹諾酮類抑制GABA與受體結(jié)合，抑制茶堿類代謝，NSAIDs使喹諾酮類對(duì)GABA抑制增強(qiáng)。光敏反應(yīng)（光毒性）：表現(xiàn)為光照部位皮膚瘙癢性紅斑、嚴(yán)重者皮膚糜爛、脫落。司帕沙星、洛美沙星、氟羅沙星最常見(jiàn)。心臟毒性：罕見(jiàn)但后果嚴(yán)重，可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)、間斷扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速、室顫等，司帕沙星最常見(jiàn)。光毒性皮炎QT間期延長(zhǎng)軟骨損害：幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害，兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。其他：腎損害、肝毒性、跟腱炎、替馬沙星綜合癥、過(guò)敏反應(yīng)等。*替馬沙星綜合癥：替馬沙星所致的以溶血反應(yīng)為主，伴有肝腎功能不全和凝血功能障礙等嚴(yán)重多系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。多發(fā)生于使用過(guò)喹諾酮類藥物的患者，可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。全球近20年撤出市場(chǎng)的喹諾酮類藥物

藥物上市時(shí)間上市國(guó)家撤市原因替馬沙星1992美國(guó)溶血性貧血、低血糖、腎衰格帕沙星1997德國(guó)Q-T間期延長(zhǎng)曲伐沙星1998美國(guó)肝臟毒性阿拉沙星1998美國(guó)肝臟毒性加替沙星1999美國(guó)血糖紊亂醫(yī)生為何給患者選擇左氧氟沙星？3

第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類藥；口服F較低，t1/2為3.5-5h；抗G-菌強(qiáng)，主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染和淋病，外用可治療皮膚及眼部感染；厭氧菌大多耐藥，衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌無(wú)效。諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）二、常用喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）體外對(duì)銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等G-菌抗菌活性強(qiáng)于大多數(shù)氟喹諾酮類；多數(shù)厭氧菌對(duì)其不敏感，但對(duì)氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。用于G-菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨關(guān)節(jié)、皮膚等感染。氧氟沙星(ofloxacin，氟嗪酸，奧氟星)口服吸收快而完全，體內(nèi)分布廣，易通過(guò)血腦屏障，膽汁中濃度高（為血濃7倍），80%以原形經(jīng)尿排泄；除了保留環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和良好的抗耐藥菌特性外，對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效。治療敏感菌所致的各種感染，也可作為新型抗結(jié)核藥物。左氧氟沙星（levofloxacin，利復(fù)星）為消旋氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星2倍，對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有較強(qiáng)殺滅作用，對(duì)MRSA有活性。用于敏感菌引起的各種感染，不良反應(yīng)少且輕微，第三代中安全性、有效性最優(yōu)。洛美沙星（lomefloxacin，洛美靈）體內(nèi)對(duì)G-、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的活性與氧氟沙星類似；對(duì)多數(shù)厭氧菌的活性<氧氟沙星；光敏反應(yīng)和跟腱毒性多見(jiàn)，有報(bào)道對(duì)裸鼠引起光致皮膚癌。

氟羅沙星(fleroxacin，多氟哌酸）廣譜、高效、長(zhǎng)效（t1/2>10h)，少量在肝代謝，50%-70%以原型經(jīng)腎排出；光敏反應(yīng)多見(jiàn)，誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的頻率高于其他氟喹諾酮類，與布洛芬等合用可誘發(fā)痙攣。司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星）肝腸循環(huán)明顯，對(duì)G+菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌桿菌、衣原體和支原體活性顯著高于環(huán)丙沙星，并優(yōu)于氧氟沙星。對(duì)軍團(tuán)菌和G-菌作用與氧氟沙星相似。易產(chǎn)生光敏反應(yīng)、心臟毒性和CNS毒性，應(yīng)嚴(yán)格控制使用。德國(guó)Bayer公司研制開發(fā)，1999.9

德國(guó)首先上市，我國(guó)2002年上市。對(duì)G-活性與諾氟沙星相似，對(duì)大多數(shù)G+、厭氧菌、結(jié)核菌、衣原體、支原體活性強(qiáng)于上述幾種藥物。不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無(wú)光毒性和QT間期延長(zhǎng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。莫西沙星（moxifloxacin，拜復(fù)樂(lè)）1999年批準(zhǔn)用于臨床，抗菌譜和抗菌活性與莫西沙星相似，對(duì)大多數(shù)G-菌活性強(qiáng)于莫西沙星。加替沙星（gatifloxacin）

不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無(wú)光毒性，但是可致血糖紊亂和心臟毒性，已經(jīng)退出美國(guó)市場(chǎng)?？偨Y(jié)與思考請(qǐng)簡(jiǎn)述喹諾酮類藥物的抗菌作用及不良反應(yīng)。喹諾酮類與β-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜和臨床應(yīng)用有何區(qū)別？磺胺類藥物實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床相融合，加強(qiáng)建設(shè)健康中國(guó)的使命感，弘揚(yáng)醫(yī)者精神。熟悉磺胺類藥物的抗菌作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。能夠指導(dǎo)患者合理應(yīng)用磺胺類藥物，并向基層感染性疾病患者進(jìn)行健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)0102目錄磺胺類藥物概述常用磺胺類藥物磺胺嘧啶磺胺甲惡唑柳氮磺吡啶磺胺米隆等一、磺胺類藥物概述

1932年，德國(guó)化學(xué)家合成了一種紅色染料“百浪多息”，其中包含一些具有消毒作用的成分，曾被用于治療丹毒等疾患。同年，德國(guó)生物化學(xué)家杜馬克發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”可治療人和動(dòng)物溶血性鏈球菌感染。

1935年合成了第一個(gè)磺胺藥物，此后磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶等藥物不斷被開發(fā)。1939年，杜馬克被授予諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?；前奉悓儆趶V譜抑菌藥，曾廣泛應(yīng)用于臨床。近年來(lái)，其他抗菌藥物飛速發(fā)展，此類藥物不良反應(yīng)突出，現(xiàn)已不作為一線藥。但對(duì)流腦、鼠疫等疾病治療中仍有一席之地。杜馬克化學(xué)結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物，分子中含苯環(huán)、對(duì)氨基和磺?；?。分類：

-用于全身性感染（口服易吸收）：

短效類（t1/2﹤10h)：如磺胺異噁唑；中效類（t1/2=10~24h)：如磺胺嘧啶；長(zhǎng)效類（t1/2﹥24h)：如磺胺多辛。腸道感染（口服難吸收）：如柳氮磺胺吡啶。外用藥：如磺胺米隆、磺胺嘧啶銀。體內(nèi)過(guò)程：口服吸收迅速而完全，分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率25%~95%，結(jié)合率低的藥物易于通過(guò)血腦屏障。主要在肝代謝，腎排泄。*注：1）與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（磺酰

脲類、香豆素類、甲氨蝶呤等）合用可引起置換；2）原形藥和代謝產(chǎn)物在酸性尿液中溶解度低，

易析出結(jié)晶?？咕饔茫?.對(duì)大多數(shù)G+菌和G-菌均有效：A群鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎及淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌、諾卡菌屬最敏感。2.對(duì)瘧原蟲、沙眼衣原體、卡氏肺囊蟲、弓形蟲也有效?；前访茁?、磺胺嘧啶銀對(duì)銅綠假單胞菌有效。3.對(duì)支原體、立克次體、螺旋體無(wú)效，甚至可以促進(jìn)立克次體生長(zhǎng)。作用機(jī)制：對(duì)磺胺藥敏感的細(xì)菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對(duì)氨基苯甲酸（PABA）和二氫蝶啶，在體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸?；前匪幍慕Y(jié)構(gòu)和PABA相似，因而可與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖。PABA

+二氫喋啶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶活化型四氫葉酸前體嘌呤嘧啶攝入葉酸人和哺乳動(dòng)物葉酸還原酶對(duì)磺胺類敏感的微生物磺胺類TMP××二氫葉酸合成酶

不良反應(yīng)及禁忌癥：泌尿系統(tǒng)損傷：乙?；x產(chǎn)物可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起腎損害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿閉等癥狀。服用時(shí)應(yīng)大量飲水，并堿化尿液。過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎（過(guò)敏者禁用，用前詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史）。血液系統(tǒng)反應(yīng)：長(zhǎng)期用藥抑制骨髓造血功能，致粒細(xì)胞減少、再障、血小板減少等。NS反應(yīng)：少數(shù)出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡、失眠等，用藥期間避免應(yīng)高空作業(yè)和駕駛。其他：胃腸道反應(yīng)、肝損傷甚至急性肝壞死等。禁忌癥：新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、哺乳期婦女禁用。磺胺嘧啶與磺胺甲噁唑二、常用磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）

：中效，易透過(guò)血腦屏障。首選預(yù)防和治療流腦、諾卡菌屬感染；與乙胺嘧啶合用可治療弓形蟲??；與甲氧芐啶（TMP）協(xié)同抗菌。磺胺甲噁唑（新諾明，SMZ）：中效，可用于流腦預(yù)防、治療泌尿道感染。與TMP組成復(fù)方新諾明。

柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸濃度高，在腸道分解為磺胺吡啶（抗菌）和5-氨基水楊酸鹽（抗炎、免疫抑制）。用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎等。與甲氨蝶呤合用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果較好?；前访茁?、磺胺嘧啶銀和磺胺醋?；前访茁。⊿ML）：對(duì)銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌有效，用于燒傷或大面積創(chuàng)面感染?；前粪奏ゃy（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收斂作用，抗菌譜廣，抗銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于磺胺米隆，用于燒傷、傷口感染?；前反柞ｂc（SA）：幾乎無(wú)刺激性，穿透力強(qiáng)，眼科治療角膜炎、沙眼等?？偨Y(jié)與思考磺胺類藥物為何可引起的腎損害，如何減輕？磺胺類和甲氧芐啶合用有何優(yōu)勢(shì)？其他人工合成抗菌藥實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床相融合，加強(qiáng)建設(shè)健康中國(guó)的使命感，弘揚(yáng)醫(yī)者精神。熟悉甲氧芐啶的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用，了解硝基呋喃類和硝基咪唑類藥物的臨床應(yīng)用。能夠指導(dǎo)基層患者合理應(yīng)用甲氧芐啶、硝基呋喃類和硝基咪唑類藥物。學(xué)