低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇

低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇本文檔共37頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇本文檔共37頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分FRAX.I.S.研究比較

—速碧林與UFH對UA/NSTEMI的療效第1組第2組第3組4周3個月臨床評估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天輸注肝素輸注速碧林

輸注速碧林第二階段輸注肝素IV：以aPTT調(diào)節(jié)速碧林?SC86anti-XaIU/kgbid詢問第三階段第一階段臨床評估臨床評估臨床評估速碧林?

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性隨機(jī)雙盲，3468例患者隨機(jī)分組14天復(fù)合終點(diǎn)：心源性死亡+MI+難治性心絞痛或UA再發(fā)本文檔共37頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分FRAX.I.S6天組*:復(fù)合終點(diǎn)速碧林0.1ml/10kgbid與“金標(biāo)準(zhǔn)”UFH療效相當(dāng)14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D速碧林與UFH最佳治療療效相當(dāng)本文檔共37頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分速碧林與UFH最佳治療療效相當(dāng)FRAX.I.S6天組*:死亡或MI的硬終點(diǎn)第6天時96.9%的患者沒有發(fā)生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6D本文檔共37頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分FRAX.I.S6天組:嚴(yán)重出血第6天時99.3%的患者沒有發(fā)生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingp=nsUFH速碧林6D速碧林至少與UFH最佳治療同樣安全本文檔共37頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇本文檔共37頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分SYNERGY研究設(shè)計至少滿足2個條件:年齡

60ST(不穩(wěn)定)或CK-MB或肌鈣蛋白(+)

依諾肝素IVUFH主要終點(diǎn):30天時死亡或MI事件高風(fēng)險

ACS患者隨機(jī)

(n=10,000)早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90本文檔共37頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分1.00HR=0.96(0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡/心梗率隨機(jī)入組天數(shù)UFH(aPTT50-70sec)依諾肝素1mg/kgs.c.bidTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究表明依諾肝素對死亡

或MI事件影響與UFH一致本文檔共37頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分

依諾肝素 UFH

(n=4993) (n=4985) Pvalue

% %GUSTO嚴(yán)重事件 2.7 2.2 0.08TIMI嚴(yán)重出血-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABG相關(guān) 6.8 5.9 0.08

非CABG相關(guān) 2.4 1.8 0.03

H/H*drop 15.2 12.5 <0.001輸血 17.0 16.0 0.16顱內(nèi)出血 <0.1 <0.1 NS*H/H:血紅蛋白和或

紅細(xì)胞壓積TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究中依諾肝素增加了

TIMI嚴(yán)重出血事件風(fēng)險本文檔共37頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分TIMI25研究對比依諾肝素與UFH療效STEMI<6h

適用纖溶藥物纖溶藥物由醫(yī)生選擇

(TNK.tPA.rPA.SK)

UFH60U/kg

Inf12U/kg/hfor>48h

依諾肝素

<75歲:30mgIVbolus

sc1.0mg/kgq12h(HospDC)

>75歲:Nobolus

sc0.75mg/kgq12h(HospDC)雙盲30天

主要療效終點(diǎn):死亡/MI

主要的安全性終點(diǎn):TIMI嚴(yán)重出血ASAUPDATEwExTRACT-TIMI23Reference本文檔共37頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)

事件(死亡或非致命性MI)相對風(fēng)險17％相對風(fēng)險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素UFH051015202530天03691215主要終點(diǎn)事件(%)相對風(fēng)險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風(fēng)險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68本文檔共37頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分UFH依諾肝素%事件嚴(yán)重出血

(致死+非致死)顱內(nèi)出血ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001ARD0.1%

RR1.27

P=0.14非致死的嚴(yán)重出血ARD0.4%

RR1.39

P=0.0141.40.90.72.11.30.8024依諾肝素顯著增加了30天出血終點(diǎn)(TIMI)本文檔共37頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇本文檔共37頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分3048例不穩(wěn)定CAD患者1222例入選介入治療1235例入選非介入治療達(dá)肝素150U/kg持續(xù)3個月達(dá)肝素150U/kg持續(xù)3個月空白對照空白對照排除591例6個月后評估：主要療效終點(diǎn):死亡/MIFRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.FRISCII研究達(dá)肝素與血管重建

對不穩(wěn)定冠心病的療效本文檔共37頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分FRISCII研究達(dá)肝素與血管重建

對不穩(wěn)定冠心病的療效死亡,MI全部事件*MI死亡113(9.4%)94(7.8%)23(1.9%)148(12.1%)124(10.1%)36(2.9%)0.78(0.62–0.98)0.77(0.60–0.99)0.65(0.39–1.09)0.0310.0450.10介入P非介入Riskratio(95%CI)6個月死亡或MI*在介入治療組,在隨機(jī)前發(fā)生6(0.5%)例事件FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.雙盲治療期間介入非介入達(dá)肝素空白達(dá)肝素空白所有嚴(yán)重不良事件83(14.8%)61(11.1%)69(11.9%)62(10.6)嚴(yán)重出血13(2.3%)7(1.3%)21(3.6%)11(1.9%)輕微出血126(22.5%)38(6.8%)133(23.1%)47(8.1%)在雙盲期間的不良事件本文檔共37頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇本文檔共37頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分依諾肝素1mg/kgSCbid+替羅非班隨機(jī)分組

速碧林87IU/kgbid+替羅非班

依諾肝素組（n=36)

那屈肝素組(n=32)用藥5天主要心臟事件：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和緊急血管重建研究目的：比較依諾肝素和速碧林對使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑治療的高危不穩(wěn)定心絞痛患者主要心臟事件(MACE)的影響患者入選標(biāo)準(zhǔn)：68例不穩(wěn)定心絞痛患者有下列高危因素之一：

1）肌鈣蛋白T或I增高

2）心電圖顯示ST段壓低

3）有心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈干預(yù)及旁路手術(shù)史

4）靜息心絞痛時間延長（發(fā)作時限>10min，24小時內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥2次）速碧林與依諾肝素的對照研究OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.本文檔共37頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分比較速碧林和依諾肝素組患者兩組主要心血管時間發(fā)生率*：P=NSOkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.n=32n=36速碧林和依諾肝素對心臟事件的療效無顯著性差異6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再發(fā)心絞痛死亡中風(fēng)緊急血管重建主要心血管事件總數(shù)發(fā)生率（％）速碧林組依諾肝素組本文檔共37頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分依諾肝素組（n=643)速碧林組(n=628)依諾肝素4000IU(40mg)qd隨機(jī)分組

速碧林2850IU(0.3ml)qd用藥9±2天主要有效性終點(diǎn)為第12天混合DVT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血比較速碧林(0.3ml)和依諾肝素(40mg)預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者靜脈血栓的療效和安全性研究SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21本文檔共37頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分速碧林(0.3ml,qd)預(yù)防VTE療效

優(yōu)于依諾肝素(40mg,qd)比較治療后不同時間速碧林和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率*：p=0.01?有癥狀VTE包括肺栓塞*?SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21本文檔共37頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分7.311.502468101214速碧林組依諾肝素組發(fā)生率（％）速碧林(0.3ml,qd)的出血發(fā)生率

低于依諾肝素(40mg,qd)

比較速碧林和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天）*：p=0.0012*SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21本文檔共37頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜(HIT)肝素是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，但是目前對HIT這種潛在的不良事件的認(rèn)識嚴(yán)重不足美國每年有500萬患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬人發(fā)生HIT，還有2-5萬人發(fā)生血栓性并發(fā)癥許多發(fā)生HIT的患者沒有得到及時診斷本文檔共37頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisand

Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合

血小板減少癥

血栓免疫復(fù)合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活本文檔共37頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分HIT診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板計數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發(fā)癥典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發(fā)生HIT風(fēng)險相當(dāng)1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導(dǎo)，發(fā)生較早，一般在開始治療后4天內(nèi)。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉(zhuǎn)2型HIT嚴(yán)重，為非一過性并且由免疫介導(dǎo)，常發(fā)生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥目前PCI患者通常是早期出院，結(jié)果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時應(yīng)注意鑒別本文檔共37頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達(dá)肝素

LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇本文檔共37頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分磺達(dá)肝素商品名：安卓?預(yù)防VTE適應(yīng)癥已獲中國SFDA批準(zhǔn)，2008年下半年上市ACS適應(yīng)癥2007年歐洲獲得批準(zhǔn)，2009年8月中國獲批本文檔共37頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分IIaIIaIIII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaXaATAT

磺達(dá)肝素XaXa抗凝血酶磺達(dá)肝素：第一個Xa因子抑制劑AdaptedwithpermissionfromAdaptedwithpermissionfromTurpieTurpieAGGAGGetal.etal.NNEnEnglglJMed.JMed.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶本文檔共37頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝素OASIS5研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計劃隨機(jī)分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點(diǎn)：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴(yán)重出血風(fēng)險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點(diǎn)：在30天和6個月分別觀察上面每一組分假設(shè)：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達(dá)肝素2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達(dá)肝素2.5mg同時用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0002.5mgsc每日1次-本文檔共37頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依諾肝素磺達(dá)肝素OASIS5研究治療9天的嚴(yán)重出血風(fēng)險磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低嚴(yán)重出血風(fēng)險48%本文檔共37頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險比0.83P=0.022依諾肝素磺達(dá)肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%本文檔共37頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分磺達(dá)肝素TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS－612,092STEMI患者<12小時內(nèi)癥狀發(fā)作隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)治療本文檔共37頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分磺達(dá)肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率UFH或空白對照磺達(dá)肝素HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險率天磺達(dá)肝素:9.7%(585事件)UFH或空白對照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30本文檔共37頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09)p=0.15累積危險率天036912301518212427UFH或空白對照磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素:1.0%(61事件)UFH或空白對照:1.3%(79事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30磺達(dá)肝素并沒有增加30天嚴(yán)重出血事件發(fā)生本文檔共37頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分磺達(dá)肝素的優(yōu)勢與局限獲益明確優(yōu)于依諾肝素出血和缺血的相對風(fēng)險顯著降低填補(bǔ)治療建議中的空白單用有導(dǎo)管血栓風(fēng)險，PCI術(shù)中應(yīng)與UFH合用本文檔共37頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\0點(diǎn)57分肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨