19.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對骨代謝的影響 -山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科 - 王 蓓

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對骨代謝的影響呼吸與危重醫(yī)學(xué)科王蓓研究背景研究方案及實施結(jié)果與討論研究成果及應(yīng)用價值存在問題研究背景項目意義研究現(xiàn)狀研究意義阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（ObstructiveSleepapnea-hypopneaSyndrome，OSAS）是嚴(yán)重危害人類健康的一種常見疾病，主要表現(xiàn)為睡眠打鼾伴呼吸暫?；蚝粑頊\，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致多臟器功能損害，已成一種公認(rèn)的全身性疾病。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加并易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。隨著人類壽命的延長，人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥及其引起的骨折越來越普遍，已成為嚴(yán)重的社會公共健康問題。研究意義

低氧及其引發(fā)的氧化應(yīng)激、炎性損傷等骨質(zhì)疏松癥ＯＳＡＳ？研究現(xiàn)狀低氧是骨質(zhì)疏松的重要發(fā)病因素1）低氧促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成及功能2）低氧影響成骨細(xì)胞的生成和功能低氧、炎癥反應(yīng)在骨代謝中的作用1）低氧主要通過NF-κB引起局部及全身炎癥反應(yīng)2）炎性反應(yīng)通過細(xì)胞因子影響骨代謝瘦素對骨代謝的影響1）瘦素對骨代謝的外周性調(diào)控為正性作用2）瘦素對骨代謝的中樞性調(diào)控為負(fù)性作用研究方案及實施研究方案研究對象研究內(nèi)容技術(shù)路線統(tǒng)計分析研究方案：

以單純骨質(zhì)疏松組、單純肥胖組、OSAS組男性患者為研究對象，通過測定骨密度（BMD）、總I型膠原氨基端延長肽（totalP1NP）、骨鈣素N端降解產(chǎn)物（N-MID）、β-膠原特殊序列（β-Crosslaps，β-CTX）、維生素D（VD）及甲狀旁腺激素（PTH）的水平判斷OSAS對骨代謝的影響，通過比較不同程度的OSAS患者的骨代謝指標(biāo)，明確OSAS病情嚴(yán)重程度不同對骨代謝的影響。研究對象：2013年10月至2014年10月期間來自山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院體檢中心、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測中心、內(nèi)分泌科的45-65歲男性受試者。肥胖組32人、骨質(zhì)疏松組15人，OSAS組87人。所有參與者排除感冒、鼻塞、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高脂血癥、高血壓病、冠心??；無肝腎疾患、甲狀腺及甲狀旁腺疾患、胃腸疾患、骨折病史；近兩周內(nèi)無感染、創(chuàng)傷和手術(shù)者；未服用對骨代謝可能有影響的藥物，如鈣劑、糖皮質(zhì)激素、VD等藥物。肥胖組及OSAS組除外骨質(zhì)疏松者。具體實施及技術(shù)路線：單純肥胖組OSAS組單純骨質(zhì)疏松組輕中度重度骨密度及骨標(biāo)志物測定統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果分析骨標(biāo)志物的測定：

骨形成標(biāo)志物參與骨形成的標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物N-MID骨鈣素（N-MIDOsteocalcin）總1型膠原氨基端延長肽（totalP1NP）25-（羥基）維生素D（VitaminDtotal）甲狀旁腺激素（PTH）β-膠原特殊序列（β-CrossLaps）統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，定量數(shù)據(jù)以X±S表示。不同組間均數(shù)的比較，滿足正態(tài)性和方差齊性采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD法；不滿足條件則采用秩和檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果：肥胖組骨質(zhì)疏松組輕中度OSAS組重度OSAS組例數(shù)32153255年齡（歲）50.13±7.2753.67±4.4051.75±8.0848.16±9.94BMI(kg/m2)30.99±2.1422.66±1.28a28.67±2.56ab32.02±4.05bcAHI（次/小時）2.46±0.962.07±0.7215.93±7.44ab72.07±22.14abcSaO2min（%）93.56±2.3896.60±0.9979.44±11.31ab56.33±13.34abcBMD（g/cm）1.02±0.070.87±0.18a1.04±0.19b0.99±0.09btotal-P1NP(ng/ml)31.98±9.5873.82±66.19a34.83±10.66b48.42±23.78abcNMID(ng/ml)16.87±4.4320.80±14.9417.73±5.9318.26±7.11β-CTX(ng/ml)0.41±0.130.61±0.29a0.50±0.170.53±0.24aVD(ng/ml)27.23±7.5912.86±9.34a17.62±5.88ab10.83±6.80acPTH(pg/ml)28.29±13.8936.64±16.1137.02±6.9457.47±24.6abc注：a表示與肥胖組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，P小于0.05；b表示與骨質(zhì)疏松組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，P小于0.05；c表示與OSAS1組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，P小于0.05表1.四組指標(biāo)比較（±s）結(jié)果：注：表內(nèi)為相關(guān)系數(shù)r**:P<0.01;*:P<0.05表2.OSAS組各指標(biāo)相關(guān)性

BMIAHISaO2minBMDPTHβ-CTXVDN-MIDtotalP1NPBMI-0.572**-0.339**-0.261*0.292**0.016-0.168-0.1110.120AHI

--0.673**-0.2050.400**0.133-0.404**0.0300.396**SaO2min

-0.143-0.376**-0.0050.258**0.117-0.124BMD

--0.103-0.0590.0580.016-0.084PTH

-0.171-0.363**0.0810.270*β-CTX

--0.1350.616**0.614**VD

--0.058-0.136N-MID

-0.560**totalP1NP

-討論：骨質(zhì)疏松癥是一種常見病，其發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，隨年齡增加而增加，并受雌激素水平的影響。OSAS患者常常合并肥胖，且肥胖與OSAS相互影響、相互加重，肥胖影響骨代謝。骨重構(gòu)過程是偶聯(lián)的，OSAS患者骨形成及骨吸收過程亦是平行變化的。OSAS患者部分骨標(biāo)志物水平升高，以重度OSAS組最為明顯，且部分標(biāo)志物與疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)相關(guān)。結(jié)論：

OSAS患者，尤其是重度OSAS患者存在骨代謝紊亂，且與間歇低氧和睡眠呼吸紊亂等OSAS特有的病理生理有關(guān)，是骨質(zhì)疏松或骨折的高危人群，雖然具體機(jī)制尚未明確，但破骨、成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、維生素D缺乏、PTH升高可能是OSAS引起骨代謝紊亂的原因之一。研究成果1.賈艷麗，魏丁，喬燕，范艷鋒，王蓓*。老年OSAHS患者多導(dǎo)睡眠監(jiān)測及臨床并發(fā)癥的特點。中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻喉科雜志，2015，23（6）：428－431。2.喬燕，王蓓，高曉玲，范艷鋒，竇占軍，曹莉，郭倩，馮婷婷。Studyofbonemetabolicmarkersinpatientswithobstructivesleepapneahypopneasyndrome。InternationaljournalofClinicalandExperimentalMedicine。創(chuàng)新性目前關(guān)于OSAS引起骨代謝異常的報道尚罕見，本研究首次直接提出OSAS患者體內(nèi)骨代謝的異常。通過對比不同程度的OSAS患者體內(nèi)骨代謝標(biāo)志物的水平，明確了OSAS及其不同程度對骨代謝的影響，為間歇低氧引起的骨代謝異常提供新的研究方向，為OSAS患者骨質(zhì)疏松提供了一定的理論依據(jù)，并可能為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松提供新思路。應(yīng)用價值及推廣應(yīng)用前景

雖然OSAS患者不存在BMD的下降，但已有不同程度的骨標(biāo)志物水平的改變，尤其在重度患者中更為明顯。提示臨床工作中，應(yīng)當(dāng)重視、推廣OSAS患者尤其是重度OSAS患者骨標(biāo)志物的檢測，有利于早期發(fā)現(xiàn)潛在的骨質(zhì)疏松及骨折高風(fēng)險，做到早期干預(yù)，以達(dá)到防治疾病、全面保障患者生活質(zhì)量的目的。存在問題骨質(zhì)疏松主要發(fā)生在中老年人，尤其以老年人居多，而本研究選用的是中年人，平均年齡在50歲左右，尚不能反應(yīng)所有年齡段人的骨代謝特征。骨質(zhì)疏松的發(fā)病以女性較多，而且主要為絕經(jīng)后女性多見，但考慮到性激素會對骨代謝產(chǎn)生影響，故本項研究只選取了男性為研究對象，且僅僅選取了同一地區(qū)的少量男性患者進(jìn)行研究，存在局限性。參考文獻(xiàn)：[1]KielbSA,Ancoli-IsraelS,RebokGW,SpiraAP.Cognitioninobstructivesleepapnea-hypopneasyndrome(OSAS):currentclinicalknowledgeandtheimpactoftreatment.NeuromolecularMed.2012;14:180–93.[2]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35：9-12.[3]ParatiG,OchoaJE,BiloG,MattalianoP,SalviP,KarioK,LombardiC.Obstructivesleepapneasyndromeasacauseofresistanthypertension.HypertensRes.2014May8.doi:10.1038/hr.2014.80.[4]FusettiM,FiorettiAB,ValentiM,MaseduF,LaurielloM,PagliarellaM.Cardiovascularandmetaboliccomorbiditiesinpatientswithobstructivesleepapnoeasyndrome.ActaOtorhinolaryngolItal,2012;32(5):320-5.[5]XinC,ZhangW,WangL,YangD,WangJ.ChangesofvisualfieldandopticnervefiberlayerinpatientswithOSAS.SleepBreath.2014May8.[6]何權(quán)瀛,陳寶元,張希龍.解讀阻塞性睡眠呼吸暫停與糖尿病專家共識.中國實用內(nèi)科雜志，2010，30（8）：703-704.[7]HernlundE,SvedbomA,Iverg?rdM.OsteoporosisintheEuropeanUnion:medicalmanagement,epidemiologyandeconomicburden.AreportpreparedincollaborationwiththeInternationalOsteoporosisFoundation(IOF)andtheEuropeanFederationofPharmaceuticalIndustryAssociations(EFPIA).ArchOsteoporos.2013;8(1-2):136.Epub2013Oct11.[8].RelationshipbetweenbonemineraldensitychangesandriskoffracturesamongpatientsreceivingcalciumwithorwithoutvitaminDsupplementation:ameta-regression.RabendaV,BruyèreO,ReginsterJY.OsteoporosInt.2011Mar;22(3):893-901.[9]MruiaM.EvaluationofBone;UpDatefromResearchtoClinicalApplication.Evaluationofboneforusingofbonemetabolicmarkersinthediagnosisandtreatmentofosteoporosis[J].ClinCalcium，2013，23(3)：325-38.[10]HannonRA，EastellR.Biochemicalmarkersofboneturnoverandfractureprediction[J]．JBrMenopauseSoc，2003，9(1):10-5.[11]WheaterG,ElshahalyM,TuckSP,DattaHK,vanLaarJM.Theclinicalutilityofbonemarkermeasurementsinosteoporosis.JournalofTranslationalMedicine.2013;11:201.doi:10.1186/1479-5876-11-201.[12].Markersofboneturnoverforthepredictionoffractureriskandmonitoringofosteoporosistreatment:aneedforinternationalreferencestandards.VasikaranS,EastellR,BruyèreO,FoldesAJ,GarneroP,GriesmacherA,McClungM,MorrisHA,SilvermanS,TrentiT,WahlDA,CooperC,KanisJA,IOF-IFCCBoneMarkerStandardsWorkingGroup.OsteoporosInt.2011Feb;22(2):391-420.[13].NationalBoneHealthAllianceBoneTurnoverMarkerProject:currentpracticesandtheneedforUSharmonization,standardization,andcommonreferenceranges.BauerD,KregeJ,LaneN,LearyE,LibanatiC,MillerP,MyersG,SilvermanS,VesperHW,LeeD,PayetteM,RandallS.OsteoporosInt.2012Oct;23(10):2425-33.[14]HolickMF．VitaminDdeficiency[J]．NEnglJMed,2007,357(3)：266-281．[15]HeaneyRP．FunctionalindicesofvitaminDstatusandramificationsofvitaminDdeficiency[J]．AmJClinNutr，2004，80(6Suppl)：1706S一1709S．參考文獻(xiàn)：[16]Lamberg—AllardtC．VitaminDinchildrenandadolescents[J]．ScandJClinLabInvestSuppl，2012，243：124—128．[17]KnowlesHJ，Cleton-JansenAM，KorschingE，AthanasouNA.Hypoxia-induciblefactorregulatesosteoclast-mediatedboneresorption:roleofangiopoietin-like4[J].FASEBJ，2010，24（12）：4648-4659.[18]SrinivasanS,KoenigsteinA,JosephJ,SunL,KalyanaramanB,ZaidiM,AvadhaniNG.Roleofmitochondrialreactiveoxygenspeciesinosteoclastdifferentiation.AnnNYAcadSci,2010,1192:245-252.[19]UttingJC,FlanaganAM,Brandao-BurchA,OrrissIR,ArnettTR.Hypoxiastimulatesosteoclastformationfromhumanperipheralblood.CellBiochemFunct,2010,28(5):374-380.[20]SABATOR，GUIDOP，SALERNOFG，etal．Airwayinflammationinpatientsaffectedbyobstructivesleepapnea［J］．MonaldiArchChestDis，2006，65(2):102-105．[21]LloberesP,Durán-CantollaJ,Martínez-GarcíaMá,etal.Diagnosisandtreatmentofsleepapnea-hypopneasyndrome.ArchivosdeBronconeumologia.2011;47(3):143–156.[22]DaulatzaiMA.Pathogenesisofcognitivedysfunctioninpatientswithobstructivesleepapnea:ahypothesiswithemphasisonthenucleustractussolitarius.SleepDisorders.2012;2012:18pages.251096.[23]GeorgiaAndreou,FilipposVlachos,KonstantinosMakanikas.EffectsofChronicObstructivePulmonaryDiseaseandObstructiveSleepApneaonCognitiveFunctions:EvidenceforaCommonNature.SleepDisord.2014;2014:768210.[24]HeJY,JiangLS,DaiLY.Therolesofthesympatheticnervoussysteminosteoporoticdiseases:areviewofexperimentalandclinicalstudies.AgeingResRev,2011,10:253-263.[25]中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松分會“手冊”編寫專家組.中國人群骨質(zhì)疏松診療手冊（2007年版）。中國骨質(zhì)疏松雜志，2007年增刊.[26]中國肥胖問題工作組.中國成人超重和肥胖癥預(yù)防和控制指南（節(jié)錄）.營養(yǎng)學(xué)報，2004，26：1-4.[27]CosmanF,deBeurSJ,LeBoffMS,etal.Clinician’sGuidetoPreventionandTreatmentofOsteoporosis.OsteoporosisInternational.2014;25(10):2359-2381.doi:10.1007/s00198-014-2794-2.[28]KanisJA,McCloskeyEV,JohanssonH,etal.Europeanguidanceforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinpostmenopausalwomen.OsteoporosisInternational.2013;24(1):23-57.doi:10.1007/s00198-012-2074-y.[29]OhtaH,SolankiJ.Incorpo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