藥理學(xué) 第七章膽堿受體阻斷藥

藥理學(xué)第七章膽堿受體阻斷藥第一頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三第七章、膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor-blockingdrugs)按其對M及N膽堿受體的選擇性阻斷作用，可分為下列三類：1M膽堿受體阻斷藥（muscarinicreceptor-blockingdrugs)N1膽堿受體阻斷劑（N1-cholinoceptorblockingdrugs）N2膽堿受體阻斷藥（N-cholinoceptorblockingdrugs）第二頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三1M膽堿受體阻斷藥（muscarinicreceptor-blockingdrugs)能阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器細胞上的M膽堿受體，發(fā)揮抗M樣作用，表現(xiàn)出與毛果蕓香堿相反的作用。本類藥物均為競爭性拮抗劑，典型的藥物是atropine。第三頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三N1膽堿受體阻斷劑（N1-cholinoceptorblockingdrugs）又稱神經(jīng)節(jié)阻斷劑，選擇性的阻斷神經(jīng)節(jié)細胞上的N1膽堿受體。代表藥：六甲雙銨，美加明。第四頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三N2膽堿受體阻斷藥（N-cholinoceptorblockingdrugs）又稱骨骼肌松弛藥，能選擇性的阻斷骨骼肌運動終板突觸后膜上的N2受體，使骨骼肌松弛，用作麻醉輔助藥，代表藥：琥珀膽堿，筒箭毒堿。第五頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三第一節(jié)、M膽堿受體阻斷藥一、托品類生物堿阿托品atropine藥理作用：小劑量阿托品就能阻斷Ach或擬膽堿藥與M受體結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。對阿托品最敏感的組織有唾液腺、支氣管腺體和汗腺。1腺體分泌：小劑量阿托品就可使唾液及汗腺明顯減少，引起口干及皮膚干燥，同時淚腺和呼吸道分泌也減少。由于胃酸分泌受胃泌素的調(diào)節(jié)，因此阿托品對胃酸的分泌影響較小。2內(nèi)臟平滑肌：①松弛內(nèi)臟平滑肌，尤其當(dāng)平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，效果更明顯。它可顯著抑制胃腸道平滑肌的強烈痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，用于緩減胃腸絞痛，效果最明顯。②膀胱逼尿肌的解痙作用次之，但對老年人，可加劇尿潴留。③對輸尿管、膽管、支氣管及子宮平滑肌的解痙作用最弱。④對括約肌的作用，主要取決于當(dāng)時功能狀態(tài)，如胃幽門括約肌痙攣時，阿托品可有松弛作用，但作用不恒定。第六頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三3眼：阿托品對眼的作用正好與毛果蕓香堿相反，維持時間也長，主要表現(xiàn)為：①括瞳：②眼內(nèi)壓升高：由于括瞳作用，虹膜退向周圍邊緣，壓迫前房角，使前方角間隙變窄，阻礙房水回流入血循環(huán)，以致房水積聚，造成眼內(nèi)壓升高。因此阿托品禁用于青光眼患者。③調(diào)節(jié)麻痹：阿托品阻斷睫狀肌M受體，睫狀肌松弛退向邊緣，而使懸韌帶拉緊，晶狀體呈扁平，屈光度減低，不能將近物清晰的成像于視網(wǎng)膜上，看近物模糊不清，僅適于遠視。這種作用稱調(diào)節(jié)麻痹。第七頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片4心血管系統(tǒng)：①心臟：低劑量阿托品阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維M1受體，抑制負反饋，使Ach釋放增加，導(dǎo)致部分病人的心率輕度短暫地減慢。中高劑量（1-2mg）阿托品阻斷竇房節(jié)M受體，使迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用被減弱或阻斷，導(dǎo)致心率加快。臨床上阿托品用于對抗迷走神經(jīng)興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和由于竇房節(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律。②血管與血壓：絕大多數(shù)阻力血管無膽堿能神經(jīng)支配，因此治療劑量阿托品基本不影響動脈血壓。大劑量阿托品用于感染性休克病人的治療，能解除微血管痙攣,增加組織的有效灌注,改善微循環(huán),緩減休克癥狀。這種作用可能與阿托品在細胞水平的作用有關(guān)，而并非是直接作用于血管所致。5中樞神經(jīng)系統(tǒng):治療量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用不明顯，較大劑量（1-2mg)可興奮延腦呼吸中樞；高大劑量（2-5mg)則能興奮大腦，出現(xiàn)煩躁不安、多言、瞻望等反應(yīng)；第八頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片中毒劑量（如10mg以上）產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運動興奮、以至驚厥，嚴(yán)重中毒由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷。臨床應(yīng)用:（1）解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟絞痛，迅速緩解胃腸道絞痛，對幽門梗阻療效較差。對膽絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用。由于阿托品能松弛膀胱逼尿肌及增加括約張力，可用于治療遺尿癥。對尿頻、尿急等刺激癥狀，阿托品也有效。（2）抑制腺體分泌（3）眼科：①——虹膜睫狀體炎；②——檢查眼底；③——用于驗光：阿托品使睫狀肌松弛，減少神經(jīng)對晶狀體的影響，有利于較準(zhǔn)確測定晶狀體的屈光度。第九頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片（4）抗休克：對休克早期療效較好，對休克伴有心動過速或高熱者，不宜應(yīng)用。臨床不要用于感染中毒性休克，也可用于出血性休克的治療。（5）抗心率失常：阿托品能解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，可治療迷走神經(jīng)功能過高引起的竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常，也可用于竇房結(jié)功能低下引起的室性異位節(jié)律。（6）解救有機磷酸酯類中毒：“阿托品化”——瞳孔擴大、顏面潮紅、腺體分泌減少、口干、輕度躁動不安等體癥。在中度和重度中毒病例，還必須合用膽堿酯酶復(fù)活劑，才能提高搶救效果。隨著膽堿酯酶的活力逐漸恢復(fù)，機體對阿托品的耐受力也隨著降低，此時必須隨時減少阿托品的用藥劑量，否則就易發(fā)生阿托品中毒。第十頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片反應(yīng)不良：常見有口干、心率加快、視力模糊、皮膚干燥、小便困難、心悸等。酸中毒是影響機體對阿托品的敏感性與耐受性的重要因素，在酸中毒未糾正前，病人可耐受極大劑量的阿托品，同時不易顯效。阿托品中毒除上述外周癥狀加重外，中樞興奮現(xiàn)象嚴(yán)重，呼吸加快加深，煩躁不安，譫妄，幻覺及驚厥等。嚴(yán)重中毒可由興奮轉(zhuǎn)入抑制導(dǎo)致昏迷，后因呼吸麻痹而死亡。青光眼及前列腺肥大患者禁用。第十一頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三中毒的解救：不要是對癥處理，用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥對抗其中樞興奮癥狀，同時用擬膽堿藥毛果蕓香堿或毒扁豆堿對抗其周圍作用，毒扁豆堿屬非季銨類，能透過血腦屏障對抗其中樞癥狀，故效果比新斯地明好。呼吸抑制可同時使用人工呼吸和吸氧。第十二頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三第三節(jié)、N2膽堿受體阻斷藥——骨骼肌松弛藥N2膽堿受體阻斷藥選擇性阻斷神經(jīng)肌肉接頭處Ach對N2受體的作用，妨礙神經(jīng)沖動傳導(dǎo)到骨骼肌，使骨骼肌松弛，故又稱骨骼肌松弛藥（skeletalmuscularrelaxants），也稱神經(jīng)肌肉阻斷藥（neuromuscularblockingdrugs）。根據(jù)肌松藥的作用方式不同，分為去極化型（depolarizingdrugs）和非去極化型（nondepolarizingdrugs）兩類。第十三頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片一去極化型肌松藥：以琥珀膽堿為代表，其與N2受體結(jié)合后，能持續(xù)興奮受體，產(chǎn)生Ach樣作用，隨后受體失去興奮性產(chǎn)生肌松。I相阻斷（去極化）：琥珀膽堿與后膜上N2受體結(jié)合后，使受體興奮，離子通道開放，后膜去極化，產(chǎn)生終板電位和肌膜去極化，出現(xiàn)短暫的肌肉收縮。不同部位的骨骼肌去極化出現(xiàn)的時間先后不同，故出現(xiàn)不協(xié)調(diào)的肌束顫動。由于琥珀膽堿代謝慢，興奮的肌膜維持去極化狀態(tài)，逐漸失去興奮性，對再次沖動不產(chǎn)生反應(yīng)，而導(dǎo)致肌松弛。I相阻斷可被膽堿酯酶抑制劑加強。第十四頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片II相阻斷（脫敏）：若琥珀膽堿持續(xù)存在，膜初期的去極化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)極化。但此時的膜不會被Ach再次去極化。發(fā)展成II相阻斷的機制不清楚。電生理學(xué)研究表明，此時膜離子通道似乎長期處于關(guān)閉狀態(tài)。因終板部分復(fù)極化以及對Ach不產(chǎn)生反應(yīng)，稱此膜為Ach作用脫敏。因此II相阻斷也稱“脫敏阻斷”。第十五頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片琥珀膽堿succinylcholine（司可林，scoline，suxamethonium）琥珀膽堿性質(zhì)不穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞，如與硫噴妥鈉混合，活性很快下降。[藥動學(xué)]：口服不吸收，維持時間短，須連續(xù)注射給藥。給藥后絕大部分被血漿和肝臟中的膽堿酯酶破壞，僅有小部分隨尿以原形排出。新斯的明能抑制膽堿酯酶，從而加強和延長琥珀膽堿的作用。[藥理作用]：起效快，易與控制。靜脈后，20s內(nèi)出現(xiàn)肌震顫，肌松1min內(nèi)顯效，通常先從頸肌開始，逐漸波及肩胛、腹部、及四肢，5min左右作用消失，常以靜脈滴注以延長作用。大劑量琥珀膽堿能興奮迷走神經(jīng)，引起心搏徐緩，心律失常，甚至突然停搏，血壓下降等，可用阿托品對抗。第十六頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三摘要幻燈片[不良反應(yīng)]：激動M受體可引起心律減慢。個別有遺傳性膽堿酯酶缺乏癥的病人，應(yīng)用琥珀膽堿后，肌松作用延長。某些家族成員，當(dāng)琥珀膽堿與氟烷合用時，體溫突然上升超過420C，稱為惡性高熱。如不及時搶救，死亡率很高。琥珀膽堿能使眼外骨骼肌收縮，眼內(nèi)壓升高，故禁用于青光眼病人。術(shù)后肌痛。第十七頁，共十九頁，編輯于2023年，星期三非去極化型肌松藥二、非去極化型肌松藥又稱競爭型肌松藥（competivemuscularrelaxants）1：小劑量時，競爭性阻斷Ach對N2膽堿受體的興奮，減少離子通道開放頻率。2：大劑量時，藥物也可進入突觸前膜鈉離子通道內(nèi)，直接妨礙通道內(nèi)離子轉(zhuǎn)運，干擾神經(jīng)末梢Ach的流動性，干擾Ach釋放，有助于進