第八章鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)咳藥

學(xué)習(xí)要求掌握嗎啡、哌替啶的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途熟悉合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系了解美沙酮、噴他佐辛的結(jié)構(gòu)和用途了解鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展當(dāng)前第1頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics當(dāng)前第2頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥的分類

植物來源生物堿類半合成高效鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)（肽類）其他類型當(dāng)前第3頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)一、天然植物有效成分阿片生物堿－－－嗎啡當(dāng)前第4頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)嗎啡的發(fā)現(xiàn)公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁（阿片）來治療疾病1804年，從罌粟未成熟的漿果中提取分離得到純品嗎啡1927年闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)1947年確定分子式1952年全合成成功1968年證明其絕對構(gòu)型。當(dāng)前第5頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)阿片生物堿－－－嗎啡嗎啡分子的結(jié)構(gòu)與立體化學(xué)

嗎啡含有5個手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,天然嗎啡呈左旋。B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式；質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象呈“T”形。當(dāng)前第6頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)1.嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征與性質(zhì)3-酚羥基：具弱酸性，易氧化6-醇羥基：中性，易脫水醚橋鍵：中性，對酸不穩(wěn)定，易水解失水N-CH3：堿性，可用于成鹽7,8-雙鍵：可還原成飽和環(huán)當(dāng)前第7頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)2.嗎啡的性質(zhì)旋光性：天然嗎啡呈左旋酸堿兩性：D環(huán)的叔胺基呈堿性pka8.0A環(huán)酚羥基呈弱酸性pka9.9可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH通常利用其堿性與鹽酸成鹽供臨床使用。穩(wěn)定性：鹽酸嗎啡水溶液不穩(wěn)定，易產(chǎn)生氧化反應(yīng)。原因：結(jié)構(gòu)中的酚羥基.反應(yīng)機(jī)理：游離基反應(yīng)

氧化產(chǎn)物：雙嗎啡（主要），N-氧化嗎啡（次要）

影響因素：空氣中的氧、日光、紫外線及金屬離子

最穩(wěn)定pH范圍pH=4,

防止氧化措施：調(diào)節(jié)pH3～5，使用中性玻璃并充N2加入抗氧劑，如：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na

當(dāng)前第8頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)(1)嗎啡的氧化（穩(wěn)定性）當(dāng)前第9頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)(2).嗎啡的鑒別與中性FeCl3作用顯藍(lán)色（酚羥基特征）與甲醛－硫酸作用顯藍(lán)紫色（Marquis反應(yīng)）與鉬酸銨－硫酸作用可產(chǎn)生由紫色藍(lán)色綠色等顏色變化與NaNO2/HCl作用后，加氨水顯黃棕色（很靈敏，可用于檢查可待因中微量的嗎啡）當(dāng)前第10頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)嗎啡的鑒別當(dāng)前第11頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)嗎啡的鑒別與HCl或H3PO4共熱，可脫水重排為阿樸嗎啡，阿樸嗎啡為多巴胺受體激動劑，臨床用作催吐藥

當(dāng)前第12頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)嗎啡的結(jié)構(gòu)改造與修飾修飾位置與類型1.C3和C6羥基；2.7，8位雙鍵還原3.N-CH3以其他烴基取代當(dāng)前第13頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)3.嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾與半合成鎮(zhèn)痛藥當(dāng)前第14頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)嗎啡的結(jié)構(gòu)改造當(dāng)前第15頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)(1)嗎啡的N-CH3去除，活性喪失；(2)將嗎啡的叔胺改成季銨鹽，活性顯著降低；(3)用其它烷基，鏈烯烴或芳烴基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-Phenylethyl－normorphine）鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的14倍。(4)用烯丙基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基等不飽和基團(tuán)或小環(huán)的基團(tuán)取代后，由激動劑轉(zhuǎn)成為拮抗劑。嗎啡的N-CH3的改造當(dāng)前第16頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)二、合成鎮(zhèn)痛藥

嗎啡喃類：那洛非爾、丁啡喃苯嗎喃類：噴他佐辛、氟鎮(zhèn)痛新苯基哌啶類：哌替啶、芬太尼等氨基酮類：美沙酮

其他類：曲馬多、苯噻啶等分類當(dāng)前第17頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)左啡諾（Levorphanol），鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的4倍

（一）、嗎啡喃類嗎啡結(jié)構(gòu)去除E環(huán)布托啡烷（Butophanol）是μ受體拮抗劑，κ受體激動劑，成癮性小，具有激動-拮抗雙重作用

當(dāng)前第18頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)（二）苯嗎喃類

嗎啡結(jié)構(gòu)去C環(huán)，E環(huán)

非那左辛（Phenazocine）為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡10倍

噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新）具有激動-拮抗雙重作用，為κ受體激動劑，對μ受體呈弱的拮抗作用，成癮性很小，屬拮抗性鎮(zhèn)痛藥。當(dāng)前第19頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)噴他佐辛的性質(zhì)與合成1）叔胺呈堿性可與酸成鹽常用鹽酸鹽2）酚羥基可與FeCl3/H2SO4呈黃色3)雙鍵使KMnO4退色當(dāng)前第20頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)噴他佐辛的合成當(dāng)前第21頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)（三）哌啶類（Piperidines）嗎啡結(jié)構(gòu)去除B環(huán),C環(huán)和E環(huán)嗎啡哌替啶為典型的μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的l／6～l／8，作用時間較短哌啶類構(gòu)象式當(dāng)前第22頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)哌啶類衍生物作用與嗎啡相當(dāng)作用是嗎啡的5倍當(dāng)前第23頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)芬太尼為μ阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為哌替啶的500倍，是嗎啡的80倍哌啶類衍生物——芬太尼當(dāng)前第24頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)芬太尼的衍生物當(dāng)前第25頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)名稱ED50(mg/kg)相對強(qiáng)度LD50(mg/kg)治療指數(shù)LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000哌替啶、芬太尼及其衍生物的鎮(zhèn)痛活性

當(dāng)前第26頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)μ受體激動劑作用是芬太尼15-30倍其他芬太尼的衍生物是我國發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑，動物實(shí)驗(yàn)證明其鎮(zhèn)痛作用為芬太尼的58倍，為嗎啡的15000倍，是研究鎮(zhèn)痛機(jī)理和藥物-受體相互作用的工具藥物當(dāng)前第27頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)2.哌替啶與芬太尼的合成當(dāng)前第28頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)芬太尼的合成芬太尼的合成當(dāng)前第29頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)芬太尼的合成當(dāng)前第30頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)3.哌替啶的性質(zhì)(1)生物堿的性質(zhì)與苦味酸作用生成黃色苦味酸鹽（m.p188～191℃）與硫酸－甲醛試液作用顯橙紅色（與嗎啡的藍(lán)紫色區(qū)別）（2）穩(wěn)定性具有酯的性質(zhì)：酸、堿催化下易水解，pH=4時最穩(wěn)定。但短時間煮沸一般不致破壞。當(dāng)前第31頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)4.哌替啶的體內(nèi)代謝當(dāng)前第32頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)(四)苯基丙胺類（Phenylpropylamines）

右丙氧芬也稱達(dá)爾豐，右旋體有活性，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／15當(dāng)前第33頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)美沙酮的性質(zhì)旋光性：左旋有活性堿性：游離分子呈堿性，常用鹽酸鹽結(jié)構(gòu)中含有羰基，但羰基特征性質(zhì)弱不能與苯肼等生成縮氨脲或腙不能被鈉汞齊或異丙醇鋁等還原當(dāng)前第34頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)鹽酸美沙酮的合成當(dāng)前第35頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)（五）氨基四氫萘類（Aminotetralins）具有激動-拮抗雙重作用，成癮性小當(dāng)前第36頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)（六）環(huán)己烷衍生物μ阿片受體激動劑，它還通過對單胺重攝取的抑制作用，阻斷疼痛脈沖的傳導(dǎo)，為中樞性鎮(zhèn)痛藥。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。當(dāng)前第37頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)三、阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥(OpioidantagonistsandAntagonistanalgesics)1、阿片受體拮抗劑納洛酮和納曲酮是純拮抗劑，即對所有阿片受體均拮抗，無激動活性當(dāng)前第38頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)2、拮抗性鎮(zhèn)痛藥當(dāng)前第39頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)拮抗性鎮(zhèn)痛藥拮抗性鎮(zhèn)痛藥具有激動-拮抗雙重作用的作用特點(diǎn)。烯丙嗎啡可拮抗嗎啡的全部生理作用。單獨(dú)使用時具有鎮(zhèn)痛作用，而且?guī)缀鯚o成癮性，但因鎮(zhèn)痛劑量時有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，故不作為鎮(zhèn)痛藥物使用。當(dāng)前第40頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)阿片受體純拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

的構(gòu)象特點(diǎn)1)Snuder認(rèn)為：在鎮(zhèn)痛藥三點(diǎn)結(jié)合部位外，另有兩個連接區(qū)域：激動劑結(jié)合部位和拮抗劑結(jié)合部位2）N上烯丙基完全處于e鍵時，可與拮抗劑位置結(jié)合即為純拮抗劑；若處于a鍵時，則相反3）N上烯丙基處于a鍵和e鍵位置以一定比率平衡時，則為混合激動－拮抗劑當(dāng)前第41頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)三、高效μ激動劑的合成當(dāng)前第42頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于埃托啡，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果其戒斷癥狀及精神依賴性潛力均明顯的輕于嗎啡，但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)有較強(qiáng)的精神依賴性和軀體依賴性，耐受性形成快，成癮性強(qiáng)，濫用潛力很大高效μ激動劑——雙氫埃托啡當(dāng)前第43頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)四、內(nèi)源性阿片樣肽類當(dāng)前第44頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031強(qiáng)啡肽15101517β-內(nèi)啡肽當(dāng)前第45頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)內(nèi)源性肽類與嗎啡的構(gòu)象嗎啡的構(gòu)象甲硫氨酸腦啡肽構(gòu)象當(dāng)前第46頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)七、阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(Structure-ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics)（一）μ阿片受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系嗎啡、嗎啡喃類、苯嗎喃類、苯基哌啶類1、分子中具有一個平坦的芳香結(jié)構(gòu)，可與受體相應(yīng)部位以范德華引力相結(jié)合2、有一個堿性中心，通常為一個叔胺N原子，在生理pH下，大部分電離為陽離子，與受體通過靜電引力結(jié)合。3、堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)芳環(huán)應(yīng)處在同一平面上，以便與受體結(jié)合，烴鏈部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面前方，與受體空穴部分相契合。4、芳環(huán)與一個季碳原子相連，通過季碳原子與叔胺N原子之間的距離相隔二個碳5、分子中其它部位可與受體結(jié)合（如氫鍵）可增加鎮(zhèn)痛效力。當(dāng)前第47頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)μ阿片受體激動劑的構(gòu)象特點(diǎn)當(dāng)前第48頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)阿片受體模型(ModelsoftheOpiodReceptor)－a.陰離子受點(diǎn)b.適合芳環(huán)的平坦區(qū)c.凹槽①具有一個堿性中心。此堿性中心在生理pH下部分解離后帶有正電荷，與受體表面的陰離子受點(diǎn)締合。②具有一個平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)，通過范德華力相互作用。③烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中C15／C16）凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)1、三點(diǎn)結(jié)合的受體模型從受體模型和鎮(zhèn)痛藥分子的構(gòu)效關(guān)系可知至少有以下幾個藥效基團(tuán)：當(dāng)前第49頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)－BACD埃托啡PEO2、四點(diǎn)結(jié)合的受體模型A親脂部位B負(fù)離子部位C凹槽D親脂部位（適合芳環(huán)的平坦區(qū)）當(dāng)前第50頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)（二）內(nèi)源性阿片肽類構(gòu)效關(guān)系內(nèi)源性阿片樣肽類有以下共同特點(diǎn)：①所有內(nèi)源性阿片樣肽類的前5個氨基酸序列與亮氨酸腦啡肽或甲硫氨酸腦啡肽相同。②所有內(nèi)源性阿片樣肽類第一個氨基酸均為酪氨酸，而且是活性必需的氨基酸，去除酪氨酸的酚性羥基或堿性氨基將失去活性。酪氨酸游離氨基上的氫被甲基或烯丙基取代，可得到激動劑或拮抗劑，但必需維持它的堿性特征。阿片樣肽結(jié)構(gòu)中第1個氨基酸酪氨酸部分與嗎啡結(jié)構(gòu)中的對羥基苯乙胺結(jié)構(gòu)是相似的。③腦啡肽結(jié)構(gòu)中另一個重要的結(jié)構(gòu)部分是第4個氨基酸苯丙氨酸部分的苯基，去除苯基或改變它與第1個氨基酸酪氨酸的距離，將使活性消失。當(dāng)前第51頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)④用非天然的D-氨基酸取代阿片樣肽結(jié)構(gòu)中的天然L-氨基酸，例如用D-Ala取代Gly2可以有效的防止非特異性氨肽酶對肽鍵的水解作用，在Phe4的N-上引入甲基也可以減慢肽酶的作用，將末端的羧基轉(zhuǎn)變?yōu)榇蓟蝓０房杀Ｗo(hù)其不受羧肽酶的作用，這些改變可使新的肽的阿片樣作用增強(qiáng)。當(dāng)前第52頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)⑤腦啡肽存在分子內(nèi)氫鍵，腦啡肽是一個柔性分子，其構(gòu)象決定于分子周圍的環(huán)境，它可以用不同的構(gòu)象與不同的阿片受體和受體亞型相結(jié)合。

當(dāng)前第53頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)八、鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展趨勢1.尋找專屬性的κ受體激動劑2.提高藥物對μ受體亞型的選擇性作用3.作用于外周的阿片受體藥物4.阻斷突觸后受體的藥物當(dāng)前第54頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)第二節(jié)鎮(zhèn)咳祛痰藥

AntitussivesandExpectorantAgents當(dāng)前第55頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)一、鎮(zhèn)咳藥鎮(zhèn)咳藥按作用部位不同，鎮(zhèn)咳藥可分為中樞性鎮(zhèn)咳藥和末梢鎮(zhèn)咳藥兩類。中樞性鎮(zhèn)咳藥:可待因（Codine）、右美沙芬（Dextromethorphan）和噴托維林（Pentoxyverine，咳必清）和卡拉美分（Caramiphen,咳美芬）；氯哌斯丁（Cloperastine，咳平）等。外周性鎮(zhèn)咳藥通過抑制咳嗽反射中的傳感、傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)而控制咳嗽。有苯丙哌林（Benproperine）、苯佐那酯和地布酸鈉（DibunataSodium）等。

當(dāng)前第56頁\共有63頁\編于星期六\17點(diǎn)（一）中樞性鎮(zhèn)咳藥性質(zhì)：1.與甲醛-硫酸試液反應(yīng)，顯紅紫色；2.與亞硒酸-硫酸試液反應(yīng)，顯綠色，漸變藍(lán)色，最后變?yōu)榘迭S綠色；3.與三氯化鐵試液不顯色，但加入反應(yīng)濃硫酸溶液共熱后，與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色（醚鍵水解為酚），若加入少許硝酸，則變?yōu)樯罴t色；4.本品在酸性溶液中，不與