檢測(cè)指導(dǎo)下的腸癌個(gè)體化治療課件

檢測(cè)指導(dǎo)下的腸癌個(gè)體化治療優(yōu)選檢測(cè)指導(dǎo)下的腸癌個(gè)體化治療UGT1A1的定義尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類(lèi)能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟人類(lèi)的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族UGT1的基因至少包括13個(gè)亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。UGT1A1在伊立替康的代謝中扮演重要角色11.KRISTINEK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217UGT1A1在伊立替康代謝中的作用UGT1A1位于肝細(xì)胞中，參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一結(jié)合反應(yīng)的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達(dá)到物質(zhì)代謝、解毒的目的伊立替康主要在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物SN-38。然后SN-38被UGT1A1結(jié)合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物（SN-38葡萄糖醛酸，SN-38G）

（羧酸酯酶）UGT1A1基因型對(duì)預(yù)測(cè)伊立替康治療后不良反應(yīng)具有重要價(jià)值GroupPrevalenceRiskofToxicityAllPatients-----9.5%PatientsThat

Are7/710%50%PatientsThat

Are6/740%12.5%PatientsThat

Are6/650%0%10.Federico,etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-1388UGT1A1基因型與酶活性的關(guān)系UGT1A1啟動(dòng)子不同基因型對(duì)人肝臟中微粒體中E3G（葡萄糖醛酸雌二醇）的影響.Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時(shí)比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍。oestradiol-3-glucuronide:(E3G)Pharmacogenetics.2000Nov;10(8):727-39.UGT1A1啟動(dòng)子的不同變異型來(lái)自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系突變型UGT1A1*28的雜合子（6/7）比野生型（6/6）對(duì)SN-38的葡萄糖醛苷化代謝活性稍低，而UGT1A1*28的突變純合子（7/7）對(duì)SN-38的代謝活性則僅是野生型的35％，從而更容易產(chǎn)生毒副作用。野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較低（但也有可能），而UGT1A1*28突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性1。1.InnocentiFetal.JClinOncol.2004;22:1382-8.

2.Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].

薈萃分析：UGT1A1與不同劑量伊立替康治療的副反應(yīng)UGT1A1*28與腹瀉的發(fā)生率的關(guān)系在高加索及亞洲人群中都有相關(guān)性在中高劑量組相關(guān)性明顯(>125mg/m2)

Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].UGT1A1基因型的檢測(cè)對(duì)野生型患者用藥有何優(yōu)化作用2011年在JCO雜志上發(fā)表了一篇根據(jù)

UGT1A1基因型研究伊立替康耐受劑量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常規(guī)的180mg/m2的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個(gè)體化治療的部分*。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看UGT1A1基因型的檢測(cè)還可以在野生型患者中進(jìn)一步優(yōu)化開(kāi)普拓的使用劑量。*GiuseppeToffoli,JClinOncol.2010;2:866-871.FDA已推薦檢測(cè)該基因型，但非強(qiáng)制檢測(cè)。目前的開(kāi)普拓中文說(shuō)明書(shū)沒(méi)有談到是否推薦檢測(cè)，但是今年下半年度新版說(shuō)明書(shū)即將添加有關(guān)UGT1A1酶的注意事項(xiàng)。根據(jù)基因型調(diào)整劑量的表述為：具有UGT1A1*28純合子的患者在伊立替康初次給藥時(shí)應(yīng)給予常規(guī)劑量并監(jiān)測(cè)血液毒性。之前治療時(shí)發(fā)生較嚴(yán)重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當(dāng)基于具體患者對(duì)治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中）。以上表述說(shuō)明，即便基因型為7/7的患者也并非開(kāi)普拓的絕對(duì)禁忌，而且首劑不需減量；是否減量應(yīng)在臨床耐受性的基礎(chǔ)上進(jìn)行考量。UGT1A1基因型的檢測(cè)在說(shuō)明書(shū)的說(shuō)明在中國(guó)人群檢測(cè)UGT1A1的意義回答以下問(wèn)題

中國(guó)人群中6/7，7/7的基因多態(tài)性分布實(shí)際發(fā)生率如何?中國(guó)人群中伊立體康劑量與副反應(yīng)之間確定的關(guān)系?6/6或6/7患者的劑量是否足夠?如何優(yōu)化？中國(guó)南方及北方人群在基因上是否存在差異?中國(guó)少數(shù)民族人群中的基因型如何分布？探索方向療效觀(guān)察個(gè)體化vs.標(biāo)準(zhǔn)化?基因檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療?聯(lián)合靶向后的藥物劑量副作用處理個(gè)體化vs標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)防：腹瀉：調(diào)整腸道菌群？骨髓抑制：預(yù)防性G-CSF？小結(jié)UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較低，而突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白種人（約占70%），是國(guó)人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因目前還缺乏大規(guī)模的國(guó)人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測(cè)為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進(jìn)行個(gè)體化治療的工具1.隨著當(dāng)前CRC等腫瘤的治療進(jìn)入到以單抗和TKI類(lèi)藥物為代表的個(gè)體化治療的時(shí)代，個(gè)體化治療的概念已經(jīng)深入人心。UGT1A1基因型檢測(cè)第一個(gè)在化療藥物中開(kāi)展個(gè)體化治療符合時(shí)代的需要2.幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)管理不良反應(yīng)，增強(qiáng)用藥信心，積累合理用藥經(jīng)驗(yàn)3.在基因檢測(cè)的前提下探索優(yōu)化MCRC患者伊立替康的治療劑量開(kāi)展UGT1A1基因型檢測(cè)的背景及優(yōu)勢(shì)目錄開(kāi)普拓?

UGT1A1檢測(cè)指導(dǎo)下的晚期結(jié)直腸癌個(gè)體化治療開(kāi)普拓?UGT1A1在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用肺癌治療原則肺癌類(lèi)型治療方法NSCLC

ⅠA

ⅠB-Ⅲ

ⅢA-ⅢB

Ⅳ手術(shù)為主手術(shù)+輔助化療聯(lián)合放化療化療為主SCLC局限期

T1-2,N0局限期

T1-2,N0以外的局限期廣泛期手術(shù)+輔助化療聯(lián)合放化療化療為主(+局部放療)循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的多學(xué)科綜合治療突變型UGT1A1*28的雜合子（6/7）比野生型（6/6）對(duì)SN-38的葡萄糖醛苷化代謝活性稍低，而UGT1A1*28的突變純合子（7/7）對(duì)SN-38的代謝活性則僅是野生型的35％，從而更容易產(chǎn)生毒副作用。Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時(shí)比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍?；煘橹?+局部放療)UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系NEngJMed.NodaK,etal.人類(lèi)的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-1388復(fù)發(fā)＞2-3mo至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217NEngJMed.HannaNHetalASCO2005;LBA7004治療廣泛性小細(xì)胞肺癌

伊立替康+順鉑vs.開(kāi)普拓?UGT1A1在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用012243660EurJCancer.既往曾接受過(guò)化療的患者UGT1A1基因型的檢測(cè)在說(shuō)明書(shū)的說(shuō)明在中國(guó)人群檢測(cè)UGT1A1的意義中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（月）NCCN指南肺癌化療方案

（2005年第二版）進(jìn)展期：DDP75mg/m2D1，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個(gè)療程CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個(gè)療程CPT-11:60mg/m2D1,8,15，DDP:60mg/m2D1二線(xiàn)化療臨床研究建議復(fù)發(fā)＜2-3moPS0-2:異環(huán)磷酰胺,紫杉醇,多西紫杉,吉西他濱.復(fù)發(fā)＞2-3mo

至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他

濱,taxane,口服VP16,去甲長(zhǎng)春花堿

.復(fù)發(fā)＞6mo:原始方案.有效率新患者既往曾接受過(guò)化療的患者紫杉醇52％29％泰素帝25％13％拓?fù)涮婵?7％10％健擇27％－－諾威本27％16％開(kāi)普拓50％41％孫燕主編.內(nèi)科腫瘤學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001,3,663新藥對(duì)SCLC的療效治療廣泛性小細(xì)胞肺癌

伊立替康+順鉑vs.依托泊苷+順鉑K.NODAetal.日本臨床腫瘤協(xié)會(huì)JCOG9511NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11一線(xiàn)治療SCLC研究日本JCOG9511IPEPP值有效率（％）84.467.50.02中位生存時(shí)間（月）12.89.40.002中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（月）6.94.80.0031年生存率（％）58.437.72年生存率（％）19.55.2NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案療效顯著優(yōu)于VP16+DDP100

80

60

40

20

0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數(shù)總生存率（％）012243660CPT-11+DDP方案總生存(OS)率顯著優(yōu)于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91P=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100

80

60

40

20

0012243660月數(shù)無(wú)進(jìn)展生存率（％）CPT-11+DDP方案無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率顯著優(yōu)于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91發(fā)病率（％）CPT-11+DDP方案安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91Irinotecan+cisplatinvsetoposide+cisplatin

治療ED-SCLC的比較研究

——Ⅲ期臨床試驗(yàn)CPT-11＋DDPVP-16＋DDP患者例數(shù)216106給藥方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天每21天一個(gè)療程，共4個(gè)療程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天每21天一個(gè)療程，共4個(gè)療程HannaNHetalASCO2005;LBA7004CPT-11/PvsEP治療ED-SCLC的比較研究

——試驗(yàn)結(jié)果CPT-11＋DDPVP-16＋DDP有效率（％）4843.6中位生存時(shí)間（月）9.310.2中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（月）4.14.61年生存率（％）3536.1HannaNHetalASCO2005;LBA7004ITT治療人群復(fù)發(fā)＞2-3mo至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他[Epubaheadofprint].0122436602002;346(2):85-912002;346(2):85-91NodaK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217UGT1A1啟動(dòng)子的不同變異型來(lái)自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。目前還缺乏大規(guī)模的國(guó)人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測(cè)為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進(jìn)行個(gè)體化治療的工具人類(lèi)的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當(dāng)基于具體患者對(duì)治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中）。NodaK,etal.InnocentiFetal.PatientsThat

Are6/6化療為主(+局部放療)EurJCancer.以上表述說(shuō)明，即便基因型為7/7的患者也并非開(kāi)普拓的絕對(duì)禁忌，而且首劑不需減量；NodaK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217UGT1A1啟動(dòng)子的不同變異型來(lái)自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。每21天一個(gè)療程，共4個(gè)療程3-4級(jí)毒性反應(yīng)（％）EurJCancer.隨著當(dāng)前CRC等腫瘤的治療進(jìn)入到以單抗和TKI類(lèi)藥物為代表的個(gè)體化治療的時(shí)代，個(gè)體化治療的概念已經(jīng)深入人心。每21天一個(gè)療程，共4個(gè)療程Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時(shí)比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍。2004;22:1382-8.NodaK,etal.CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當(dāng)基于具體患者對(duì)治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中）。NODAetal.開(kāi)展UGT1A1基因型檢測(cè)的背景及優(yōu)勢(shì)EurJCancer.目前還缺乏大規(guī)模的國(guó)人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測(cè)為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進(jìn)行個(gè)體化治療的工具2000Nov;10(8):727-39.2002;346(2):85-91JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-1388[Epubaheadofprint].隨著當(dāng)前CRC等腫瘤的治療進(jìn)入到以單抗和TKI類(lèi)藥物為代表的個(gè)體化治療的時(shí)代，個(gè)體化治療的概念已經(jīng)深入人心。既往曾接受過(guò)化療的患者[Epubaheadofprint].化療為主(+局部放療)以上表述說(shuō)明，即便基因型為7/7的患者也并非開(kāi)普拓的絕對(duì)禁忌，而且首劑不需減量；UGT1A1在伊立替康代謝中的作用CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個(gè)療程InnocentiFetal.目前還缺乏大規(guī)模的國(guó)人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測(cè)為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進(jìn)行個(gè)體化治療的工具人類(lèi)的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族EurJCancer.UGT1A1啟動(dòng)子的不同變異型來(lái)自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。之前治療時(shí)發(fā)生較嚴(yán)重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。CPT-11/PvsEP治療ED-SCLC的比較研究

——試驗(yàn)結(jié)果UGT1A1基因型的檢測(cè)對(duì)野生型患者用藥有何優(yōu)化作用[Epubaheadofprint].EurJCancer.目前的開(kāi)普拓中文說(shuō)明書(shū)沒(méi)有談到是否推薦檢測(cè)，但是今年下半年度新版說(shuō)明書(shū)即將添加有關(guān)UGT1A1酶的注意事項(xiàng)。UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個(gè)療程中國(guó)人群中伊立體康劑量與副反應(yīng)之間確定的關(guān)系?以上表述說(shuō)明，即便基因型為7/7的患者也并非開(kāi)普拓的絕對(duì)禁忌，而且首劑不需減量；UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系PatientsThat

Are6/7之前治療時(shí)發(fā)生較嚴(yán)重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。[Epubaheadofprint].CPT-11+DDP方案總生存(OS)率顯著優(yōu)于VP16+DDP在高加索及亞洲人群中都有相關(guān)性012243660NodaK,etal.每21天一個(gè)療程，共4個(gè)療程Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時(shí)比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍。T1-2,N0局限期人類(lèi)的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族2002;346(2):85-91Irinotecan+cisplatinvsetoposide+cisplatin

治療ED-SCLC的比較研究