高尿酸血癥和痛風(fēng)嘉興病例討論會(huì)

高尿酸血癥和痛風(fēng)嘉興病例討論會(huì)第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二病例分享男性,79歲,反復(fù)踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、右手中指掌指關(guān)節(jié)痛25年，自服NSAID藥物有效，停藥后癥狀反復(fù)。輔助檢查：UA552μmol/L,

ASO489.5IU/ml,

RF169.0IU/ml,

Hs-CRP44.50mg/L,

ESR41mm/小時(shí)ANA系列、HLA-B27、抗CCP抗體陰性EULAR評(píng)分6分第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)

--1977年ACR

關(guān)節(jié)液中有特異性尿酸鹽結(jié)晶，或用化學(xué)方法或偏振光顯微鏡證實(shí)痛風(fēng)石中含尿酸鹽結(jié)晶，或具備以下12項(xiàng)（臨床、實(shí)驗(yàn)室、X線表現(xiàn)）中6項(xiàng)急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作＞1次炎癥反應(yīng)在1天內(nèi)達(dá)高峰單關(guān)節(jié)炎發(fā)作可見關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥不對(duì)稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹（X線證實(shí)）無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫（X線證實(shí)）關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二雙能CT報(bào)告：雙足跗骨邊緣多發(fā)鋸齒蟲噬樣改變，可見多發(fā)痛風(fēng)結(jié)晶，右側(cè)為著結(jié)論：雙足跗骨符合痛風(fēng)改變。診斷：

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)高尿酸血癥≠痛風(fēng)，高尿酸血癥的危害痛風(fēng)的診斷高尿酸血癥及痛風(fēng)的處理：目標(biāo)治療第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二高尿酸血癥≠痛風(fēng)

5%—18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng)

1%痛風(fēng)患者血尿酸始終不高

1/3急性發(fā)作時(shí)血尿酸不高高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風(fēng)

高尿酸血癥—生化類型痛風(fēng)—臨床疾病第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二

隨尿酸水平增加，痛風(fēng)發(fā)病率明顯增加血尿酸是決定痛風(fēng)發(fā)病的主要因素。當(dāng)血尿酸≥6mg/dl，發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)明顯升高，血尿酸≥8mg/dL時(shí)，痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率迅速上升。血尿酸<420umol（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥540umol（9mg/dL）時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（注：6400例痛風(fēng)患者，年齡>20歲）

HUA的伴發(fā)病情況山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心門診病人調(diào)查結(jié)果第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二

美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對(duì)8669例年齡在20歲以上的人群分析表明

隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加

1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-4472.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-10443.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MSHUA與MS第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二對(duì)6339例（男2026，女4313)健康體檢人群觀察顯示，隨血尿酸升高，MS發(fā)生率也明顯增加，同時(shí)血尿酸水平與HOMA-IR存在顯著相關(guān)（P<0.0001）。ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044HUA與MS第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二2009年，山東沿海地區(qū)高尿酸血癥和痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，隨著血尿酸水平的升高，男性MS的患病率明顯升高，HUA患者M(jìn)S患病率達(dá)28.64%。HUA與MS閻勝利，趙世華，李長貴等，中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011,27（7）：548-552（注：男性2254例，年齡>20歲）第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二HUA與MS

2009年，山東沿海地區(qū)高尿酸血癥和痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，女性HUA

患者M(jìn)S患病率為50.93%；女性HUA組MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為血尿酸最低組的5倍。閻勝利，趙世華，李長貴等，中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011,27（7）：548-552（注：女性2934例，年齡>20歲）第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二隨訪病例數(shù)：2951例時(shí)間：6-7年隨訪結(jié)果：基線血尿酸水平>398umol/L者，遠(yuǎn)期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)比<280umol/L者增加了78%AmJCardiol,2002,89:12-17.HUA與DM第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二HUAHUA的危害關(guān)節(jié)畸形中風(fēng)骨折心肌梗塞尿毒癥第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二高尿酸血癥的定義高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：是指370C時(shí)血清中尿酸含量超過416μmol/L(7.0mg/dl)；不分性別、年齡這個(gè)濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。occccoocHNHNHNHN1234567892、6、8三氧嘌呤第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二痛風(fēng)的定義痛風(fēng):是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病

，與嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。痛風(fēng)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損.痛風(fēng)的屬性:屬于代謝性風(fēng)濕病范疇第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二痛風(fēng)診斷痛風(fēng)診斷應(yīng)包括病程分期、生化分型、是否并發(fā)腎臟病變、是否伴發(fā)其他相關(guān)疾病等內(nèi)容。原發(fā)性痛風(fēng)的診斷需要排除繼發(fā)性因素痛風(fēng)各期的診斷常有賴于急性發(fā)作史，因此急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷最為重要第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二雙能CT診斷價(jià)值：特異性83.3%敏感性100%

曲線下面積0.985第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（三）痛風(fēng)的治療路徑第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（四）HUA治療路徑第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二降尿酸藥物的進(jìn)展第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二痛風(fēng)/HUA的藥物治療史2013年1960年抑制尿酸合成藥物別嘌醇2008年歐洲EMEA批準(zhǔn)：非布司他片上市1967年促尿酸排泄藥物：苯溴馬隆1950年促尿排泄藥物：丙磺舒13世紀(jì)秋水仙堿2009年FDA批準(zhǔn)：非布司他片上市優(yōu)立通上市2013年6月非布司他是痛風(fēng)治療史上40年來的歷史突破第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二痛風(fēng)的防治靶點(diǎn)示意圖嘌呤核苷酸代謝

尿酸黃嘌呤胃腸道排泄過度循環(huán)腎臟排泄尿素尿促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆黃嘌呤氧化酶抑制劑：非布司他別嘌呤醇痛風(fēng)結(jié)節(jié)尿酸鹽沉淀炎癥體激活急性痛風(fēng)發(fā)作尿囊素促尿酸分解:尿酸酶抑制刺激炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、激素、IL-1抑制劑第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二2012ACR首選抑制尿酸合成藥物2012ACR指南推薦首選降尿酸藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑

-非布司他（非布索坦，febuxostat）（A）

-別嘌呤醇（A）2012，ACR痛風(fēng)臨床診治指南第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二別嘌呤醇的發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用1.19世紀(jì)40年代Gertrude

B.Elion和GeorgeH.Hitchings在研究抗癌藥物時(shí)，首次合成

了別嘌呤醇。2.上世紀(jì)50年代，研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇通過別構(gòu)調(diào)節(jié)，明顯抑制黃嘌呤氧化酶的活性。3.1966年別嘌呤醇開始用于痛風(fēng)與高尿酸血癥的治療，并獲得了較好的療效。4.Gertrude

B.Elion和GeorgeH.Hitchings獲得1988年的生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。

第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二別嘌呤醇引起的超敏反應(yīng)

1.主要發(fā)生在最初使用

的幾個(gè)月內(nèi)。2.包括:(1)重癥多形紅斑(2)大皰性表皮壞死松解(3)剝脫性皮炎等，最常見的是剝脫性皮炎.(4)在美國發(fā)生率是1：1000.(5)死亡率達(dá)20%~25%第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二別嘌呤醇不良反應(yīng)信息通報(bào)2013年10月21號(hào)國家食品藥品管理局發(fā)布了第57期≤藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)≥，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。2012年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應(yīng)檢測(cè)中心共收到別嘌呤醇不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告485例，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告140例，累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計(jì)占總例次的81.11%。其中嚴(yán)重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：剝脫性皮炎（24例次）、重癥多形紅斑型藥疹（6例次）、中毒性表皮壞死松解癥（1例次）。第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二1.HLA-B*5801陽性2.慢性腎功能不全3.合用噻嗪類利尿劑別嘌呤醇超敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建議：1.亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801快速PCR檢測(cè)，對(duì)于結(jié)果陽性的患者禁止使用。2.建議有條件時(shí)在用藥前先進(jìn)行基因檢測(cè)3.2008年我國臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)對(duì)于準(zhǔn)備使用別嘌呤醇的患者實(shí)施了該基因的檢測(cè)。

2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議：有條件時(shí)，在使用別嘌呤醇前先進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)，對(duì)于結(jié)果陽性的患者禁止使用別嘌呤醇。1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二非布司他非布司他（非布索坦，febuxostat）非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑2009獲得FDA批準(zhǔn)，治療痛風(fēng)和高尿酸血癥FDA批準(zhǔn)的劑量40mg－80mg/d第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二非布司他藥代動(dòng)力學(xué)吸收：生物利用度47%。食物不影響其降血尿酸效果分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2％半衰期

：5～8h代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝排泄：非布司他通過肝臟代謝為非活性物質(zhì)，49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過糞便排泄，屬于雙通道排泄→對(duì)輕中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好→對(duì)于不適合別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二非布司他RCT研究：40mg的降尿酸作用與別嘌醇相同或略優(yōu)，80mg優(yōu)于別嘌醇FACT試驗(yàn)：非布司他能夠更快地使血尿酸鹽濃度降到357μmol/L以下CONFIRMS試驗(yàn)：非布司他80mg/d組比別嘌呤醇組能更快地使血尿酸鹽濃度降到357μmol/L以下，包括腎功能不全的患者ChristopherMBurns,RobertLWortmannGouttherapeutics:newdrugsforanolddisease.Lancet2011;377:165–77第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二優(yōu)立通?—高尿酸血癥、痛風(fēng)患者治療方案不受進(jìn)餐和食物限制溫開水送服間隔1-2周調(diào)整一次劑量根據(jù)血尿酸監(jiān)測(cè)結(jié)果增加劑量秋水仙堿或非甾體類藥物聯(lián)合預(yù)防治療6-8周第三十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二優(yōu)立通?（非布司他片）簡明資料【藥品名稱】

通用名稱：非布司他片英文名稱：FebuxostatTablets【適應(yīng)癥】

適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥?！居梅ㄓ昧俊?/p>

非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg，每日一次。

特殊人群：

肝功能不全者：輕、中度的肝功能不全（Child-PughA、B級(jí)）的患者無需改變劑量腎功能不全者：輕、中度的腎功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者無需改變劑量?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)多為輕度和一過性，最常見的為肝功能異常，還有

腹瀉、惡心，皮疹及關(guān)節(jié)疼痛。【禁忌】禁止與硫唑嘌呤和巰嘌呤合用?！疽?guī)

格】

40mg

80mg【包

裝】鋁塑包裝40mg：8片/板，2板/盒。

80mg：6片