化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報(bào)藥理毒理要求與問題程魯榕

化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報(bào)藥理毒理要求與問題程魯榕第一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容第二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

制劑類型國(guó)外：10種以上我國(guó)：－普通制劑－技術(shù)含量－附加值如何通過藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？

制劑研發(fā)第三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五制約我國(guó)制劑發(fā)展關(guān)鍵因素－藥劑學(xué)隊(duì)伍－政府支持與引導(dǎo)－企業(yè)投入－配套環(huán)節(jié)如藥用輔料等

制劑研發(fā)第四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五新藥研發(fā)熱點(diǎn)－新化學(xué)分子實(shí)體長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略－制劑創(chuàng)新研究新型藥物遞送系統(tǒng)(drugdeliverysystem，DDS)當(dāng)下策略

制劑研發(fā)第五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五安全、有效臨床使用的最終產(chǎn)品服務(wù)于臨床關(guān)注臨床使用的需求

制劑研發(fā)目標(biāo)第六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。

第七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

第四十七條對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第八頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五特殊制劑

-申報(bào)主體：企業(yè)、研究單位-新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等

-監(jiān)測(cè)期：特殊劑型-3年

鼓勵(lì)創(chuàng)新政策引導(dǎo)

第九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五一般制劑申報(bào)主體：生產(chǎn)企業(yè)新藥證書、監(jiān)測(cè)期：無延長(zhǎng)審評(píng)時(shí)限：160日采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢(shì)避免簡(jiǎn)單重復(fù)政策引導(dǎo)

第十頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

立題依據(jù)必要性順應(yīng)性科學(xué)性審評(píng)重點(diǎn)第十一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容第十二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：……2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：……4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。化藥第十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。*

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

化藥第十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化學(xué)藥品

–

1類：多途徑選擇-2類：原途徑的改變

-3類：仿、創(chuàng)結(jié)合-5類：途徑不改變

側(cè)重介紹第十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

------------------------------------------

制劑類型研發(fā)思路-------------------------------------創(chuàng)新藥制劑多途徑、多劑型改途徑的制劑與原途徑比較優(yōu)勢(shì)不改途徑的制劑與原劑型比較優(yōu)勢(shì)仿制的制劑與原劑型一致-------------------------------------不同制劑研發(fā)思路第十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化藥1類申報(bào)要求

創(chuàng)新藥制劑第十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥?；幍谑隧摚簿攀隧?，編輯于2023年，星期五

化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明5.對(duì)用于育齡人群的藥物，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。6.對(duì)于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料；對(duì)于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送致癌試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料：（1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；（2）在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對(duì)某些臟器、組織細(xì)胞生長(zhǎng)有異常促進(jìn)作用的；（3）致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽性的。化藥第十九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當(dāng)報(bào)送藥物依賴性試驗(yàn)資料。8.屬注冊(cè)分類1的，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)過程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究?；幍诙摚簿攀隧?，編輯于2023年，星期五

化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明

10.屬注冊(cè)分類1中“由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含本說明6所述物質(zhì)，可以免報(bào)資料項(xiàng)目23～25。11.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22。12.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。13.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目23～25?；幍诙豁?，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明

17.局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)?；幍诙?，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

創(chuàng)新藥制劑選擇考慮

-初步藥動(dòng)學(xué)研究

配合藥劑學(xué)研究

創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù)根據(jù)制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性

化藥1類第二十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

選擇最佳劑型和途徑例如青霉素在相同劑量下：靜注：瞬間達(dá)峰，t1/20.1h

肌注：達(dá)峰0.75h，吸收80％，t1/2

0.5h

口服（不耐酸）：達(dá)峰3.0h，吸收3％，t1/27.5h

青霉素V鉀：po不被破壞，達(dá)峰0.5-1h吸收60％，t1/21.0h

化藥1類第二十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

擇宜

創(chuàng)新性風(fēng)險(xiǎn)

涉及環(huán)節(jié)多

早期PK/PD

多條路探索

制劑選擇原則

理化特性疾病需求有效安全順應(yīng)性佳難易程度創(chuàng)新藥制劑第二十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

選擇原則比較不同制劑/劑型（PK）優(yōu)勢(shì)腸道內(nèi)腸道外-血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用根據(jù)目標(biāo)確定制劑/劑型疾病特點(diǎn)與需求-人群、部位-緩急、輕重

-長(zhǎng)、短

-安全、有效創(chuàng)新藥制劑第二十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

原則

研究用藥制劑？原料藥？盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間第二十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

原則

須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶的注射劑

-含特殊賦形劑的外用制劑

-含特殊輔料的特殊劑型

第二十八頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

原則

-可用原料藥進(jìn)行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響

-口服制劑（無特殊輔料）

-無特殊輔料/溶酶的注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）

-無特殊輔料/賦形劑的外用制劑第二十九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五制劑無特殊輔料水、生理鹽水淀粉、阿拉伯膠含特殊輔料或載體

β-環(huán)糊精、納米載體

乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油

…

第三十頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

創(chuàng)新藥制劑申報(bào)問題淺析第三十一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

創(chuàng)新藥制劑適應(yīng)證：腫瘤制劑選擇：局部注射

疾病特點(diǎn)？臨床治則？

潛在隱患？制劑與疾病第三十二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

擬開發(fā)一類創(chuàng)新藥制劑適應(yīng)證：慢性全身性疾病制劑選擇：外用制劑安全√

療效？研發(fā)重點(diǎn)：制劑優(yōu)勢(shì)-吸收程度？

-已有藥物背景

-本藥物優(yōu)勢(shì)？

制劑與療效第三十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

一類創(chuàng)新藥制劑適應(yīng)證：急癥制劑選擇：注射劑

安全性：

臨床可接受性：安全窗窄靶器官-腎臟等

評(píng)價(jià)-安全？制劑與安全第三十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

XXX注射液

1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙2.急性顱腦損傷動(dòng)物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

綜合評(píng)價(jià)第三十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

范例FDA2006年批準(zhǔn)植物藥Veregen

1906年頒布藥品法后首個(gè)上市局部治療外用植物藥軟膏

用于18歲及以上年齡、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣主要有效成分：綠茶葉水提物（15%），一種兒茶素類-占總有效成分的85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。第三十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化藥2類申報(bào)要求

原途徑改變的制劑

第三十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑?；瘜W(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明

14.屬注冊(cè)分類2的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和/或局部毒性試驗(yàn)）。

化藥2類第三十八頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)

附件：1．化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性

（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性

（一）未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則（二）在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則

……

第三十九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求

（二）由其他給藥途徑改為注射途徑由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑比較毒理試驗(yàn)……

第四十頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?

？

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

+

？

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+？27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。*

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。*

化藥2類第四十一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

途徑與有效性

給藥途徑對(duì)ADME的可能影響?

-藥效影響？硫酸鎂口服-導(dǎo)瀉靜注-鎮(zhèn)靜

第四十二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

途徑與安全性

硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較

-致耳毒性、發(fā)生率83例靜滴和77例肌注-常規(guī)劑量

隨訪期間--肌注比靜滴聽力損害嚴(yán)重（高頻區(qū)）夜間給藥聽力損傷的可能性更大亞硝胺:途徑不同誘發(fā)的腫瘤部位不同第四十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

改變途徑的制劑

研發(fā)思路

化學(xué)藥品

2類

制劑選擇原則

理化特性疾病需求比較優(yōu)勢(shì)順應(yīng)性佳

第四十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

改變給藥途徑的優(yōu)勢(shì)

例如：

-生物利用度（提高療效）（首過效應(yīng)）-安全性范圍（PK優(yōu)化）-臨床順應(yīng)性

立題依據(jù)第四十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

研究思路可分步

比較生物利用度或藥動(dòng)學(xué)分析兩者的差異

藥理、毒理研究

化藥2類改變途徑的理由第四十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

研究分析：藥動(dòng)學(xué)/生物利用度無明顯差異基本代謝特征一致

減免藥效、其他研究？毒理搭橋研究敏感動(dòng)物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)？

有差異→分析可能影響→研究?jī)?nèi)容？

化藥2類第四十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化藥2類申報(bào)問題淺析第四十八頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

口服→注射液

氟喹諾酮類潛在：光毒性文獻(xiàn)：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/毒性不清）國(guó)內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性生物利用度：口服BA>90%同類藥物：已有更安全的注射液藥物特點(diǎn)第四十九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

片劑噴霧劑陰道炎臨床疾病感染的特點(diǎn)？給藥部位的特點(diǎn)？給藥途徑的特性與吸收？疾病特點(diǎn)第五十頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

片劑貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床發(fā)病特點(diǎn)？給藥吸收特點(diǎn)？與原劑型比較吸收特點(diǎn)？疾病特點(diǎn)第五十一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

注射液口服藥物性質(zhì)：水不溶口服吸收：生物利用度低試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動(dòng)物比較試驗(yàn)未與注射液比較生物利用度結(jié)論：無法對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià)

技術(shù)支持第五十二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五注射劑

噴霧劑

適應(yīng)證：抗病毒用量遠(yuǎn)低于原制劑劑量藥效學(xué)：較高劑量才有效急毒和刺激性：毒性明顯過敏試驗(yàn)：類過敏反應(yīng)聚山梨酯80量大-黏膜毒性？注射劑：臨床ADR報(bào)道較多

有效性、安全性支持？綜合評(píng)價(jià)第五十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

口服制劑

栓劑

適應(yīng)證：感冒發(fā)熱用藥人群：成人

臨床順應(yīng)性第五十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化藥3類申報(bào)要求第五十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五制劑仿創(chuàng)國(guó)內(nèi)－6國(guó)外

第五十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥?；?類第五十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；?類第五十八頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

仿制制劑的藥理毒理研究

總體要求通常不要求藥理毒理研究特殊情況考慮：如特殊劑型等

局部給藥劑型需提供安全試驗(yàn)中國(guó)的特殊歷史情況考慮

-重視客觀實(shí)際，完善評(píng)價(jià)要求藥物更新?lián)Q代的考慮

-藥品再評(píng)價(jià)

第五十九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五2007-10-11修訂稿征求意見通知《化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

某些全身毒性大的，由于輔料工藝等的改變，可能會(huì)造成局部過量吸收而導(dǎo)致明顯的全身毒性反應(yīng)?？赏ㄟ^藥代測(cè)定局部吸收后的血漿藥物濃度等方法考察該制劑全身吸收帶來的安全性問題。第六十頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

輔料改變國(guó)外上市

-XX口崩片：輔料不同潛在CNS、肝毒性改變？

-XX貼片（激素）外用制劑：輔料不同PK相差甚遠(yuǎn)對(duì)有效安全的影響？第六十一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

+？

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?？

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

+？21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。化藥3類第六十二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化藥3類申報(bào)問題淺析第六十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異

-了解被仿制藥詳細(xì)處方組成

-比較差異可能帶來的影響

原料藥的合法性第六十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉確認(rèn)原料藥來源的合法性

-購(gòu)置的混粉原料無批準(zhǔn)文號(hào)例

原料藥的合法性第六十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

制劑輔料的要求可能引起制劑安全性問題

-輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求

-輔料用量超過已知安全范圍

-活性成分生物利用度>上市藥品

從安全考慮

-動(dòng)物試驗(yàn)？第六十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

XXX-腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動(dòng)物試驗(yàn)：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例第六十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

XXX降壓藥（1988年僅一國(guó)上市）補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加

-具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度？評(píng)價(jià)：藥理毒理支持臨床研究的安全性？

例擇優(yōu)原則第六十八頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

復(fù)方XXX軟膏（3.2)國(guó)外：AXXX磷酸酯+B國(guó)內(nèi)：A鹽酸XXX+BA結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)可能不同。通常磷酸酯的溶解度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽體內(nèi)藥效、藥代比較？皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？適應(yīng)證特點(diǎn)和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟膏劑－本劑型選擇的依據(jù)？例仿創(chuàng)的依據(jù)第六十九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

XXX仿制國(guó)外國(guó)外上市：1987年藥效：國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗(yàn)

-敏感程度？

-耐藥性？體外抗菌試驗(yàn)：1000株以上耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證>2株例必要的試驗(yàn)第七十頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

毒性試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)原發(fā)者:結(jié)晶型申報(bào)者:無定形比較:

無定形組:高劑量組雌性動(dòng)物腎臟、腸系膜淋巴結(jié)病理等改變發(fā)生率高于結(jié)晶型

-毒代：在0、84天，無定形高劑量組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~

4.8倍結(jié)論：無定形暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)臨床用法用量的調(diào)整？人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？例必要的試驗(yàn)第七十一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化藥5類申報(bào)要求第七十二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。16、藥理毒理研究資料綜述。+-局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)?；?/p>

第七十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明18.對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料?；?/p>

第七十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

大多數(shù)改劑型品種不要求動(dòng)物試驗(yàn)多數(shù)一般劑型：經(jīng)腸道給藥要求人體生物等效性和/或臨床試驗(yàn)局部安全性試驗(yàn)注射劑型：大小輸液劑型互換

外用劑型：溶液劑/凝膠劑/膏劑/貼劑等互換

化藥5類第七十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求

新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取信息。特殊安全試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)：

血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血關(guān)注：濃度是否不低于臨床擬用濃度給藥次數(shù)、容積、速度等重視：刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué)過敏試驗(yàn)陽性對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)陽性結(jié)果：采用已上市的同類藥物對(duì)比第七十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求（四）特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)

脂質(zhì)體、微球、微乳等制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變化。

在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代，根據(jù)結(jié)果確定進(jìn)一步的毒理研究。

第七十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

制劑可能影響有效、安全的因素多晶型異構(gòu)體治療窗窄特殊制劑難溶性藥物安全有效

第七十八頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

藥理毒理研究

含特殊輔料或載體：

β-環(huán)糊精、納米載體…比較–PK特征

-療效特點(diǎn)

-毒性差別-特殊輔料對(duì)照

-陰性對(duì)照組第七十九頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

新技術(shù)的發(fā)展-藥理毒理試驗(yàn)？納米載體納米粒（0.1nm~100nm）－改善難溶藥口服吸收，具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點(diǎn)。安全與其粒徑有關(guān)—

當(dāng)粒徑降低到一定程度，原無毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強(qiáng)，如某些納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某些器官如肝、腎、骨髓分布增加-特殊毒性第八十頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑-脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異非臨床研究

-藥動(dòng)學(xué)

-毒理研究第八十一頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

化藥5類申報(bào)問題淺析第八十二頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

片口崩片

特點(diǎn):口腔內(nèi)快速崩解藥物類型:細(xì)胞毒類擔(dān)憂

-部分經(jīng)口腔粘膜吸收

-大量增殖細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的影響？相對(duì)普通片的毒性-試驗(yàn)?劑型合理性?

藥物特性第八十三頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

XXX顆粒劑

改劑型+增加兒童使用國(guó)外：兒童：已引起多起嚴(yán)重ADR正進(jìn)行危險(xiǎn)/效益評(píng)估歐盟規(guī)定<12歲禁用國(guó)內(nèi)：批準(zhǔn)的口服制劑限定“僅用于成人”

適用人群第八十四頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

XXXX緩釋片

抗感染藥規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑藥代：與普通制劑比較：有緩釋特性峰濃度低文獻(xiàn)資料：無峰濃度與有效濃度的相關(guān)性？藥效比較：未提供-體內(nèi)有效性？疾病特點(diǎn)第八十五頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

抗生素口崩片上市制劑:片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿、粉針、混懸劑等首家改劑型原規(guī)格：375mg/次,3/日申請(qǐng)規(guī)格：187.5mg規(guī)格－臨床需求？口崩片－臨床價(jià)值?制劑優(yōu)勢(shì)第八十六頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五

注射用XXX納米粒目的：緩釋、靶向試驗(yàn)：藥效、急毒、過敏刺激、溶血問題：

PK特征？組織分布、代謝？

長(zhǎng)期毒性？

例技術(shù)支持第八十七頁，共九十八頁，編輯于2023年，星期五XXX亞微乳注射液研發(fā)思路背景調(diào)研：原注射劑可明顯延長(zhǎng)QT間期－研發(fā)的必要型？－同類品種的替代性？－針對(duì)ADR的新劑型比較優(yōu)勢(shì)？試驗(yàn)設(shè)計(jì)－比較研究－大動(dòng)物藥代、藥效、一般藥理急毒、長(zhǎng)毒等*一般藥理重點(diǎn)：心血管影響：E