GnRH脈沖泵有效性和安全性研究倫理(孫首悅)

低促性腺激素性腺功能減退癥(HH)瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅目前一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)食、色，性也《孟子·告子上》食：新陳代謝，自我更新和完善，應(yīng)激色：生殖，繁衍后代，遺傳和進(jìn)化人生兩大需求反映了生命的基本特征生命的基本需求激素的作用目前二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)性別分類(lèi)及其決定因素性別始基男女決定因素染色體性別精子/卵子46XY46XX正常構(gòu)成及分裂性腺性別泌尿生殖竇睪丸卵巢染色體表型性別同一始基陰莖,陰囊陰蒂,陰唇激素表型性別=社會(huì)性別目前三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)性別的標(biāo)簽-第二性征性分化——第二性征目前四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)正常性分化性分化：個(gè)體發(fā)育成為正常的男性或女性的過(guò)程性分化階段染色體性別的分化性腺性別的分化表型性別的分化青春期發(fā)育胚胎期完成，連續(xù)不可逆的的過(guò)程。若無(wú)睪酮特定時(shí)期作用，外生殖器都向女性方向發(fā)展胚胎期性分化過(guò)程性腺髓質(zhì)性腺皮質(zhì)中腎管副中腎管外生殖器SRY(sex－determiningregionOfY)基因目前五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)青春發(fā)育期下丘腦GnRH脈沖分泌節(jié)律目前六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)第二性征可以隱藏目前七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)第二性征可以反轉(zhuǎn)或模糊目前八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)第二性征可以提早或延遲目前九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)染色體性別的分化異常性腺性別的分化異常表型性別的分化異常青春期發(fā)育異常性腺發(fā)育異常疾病目前十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)染色體性別的分化異常性腺性別的分化異常表型性別的分化異常青春期發(fā)育異常性腺發(fā)育異常疾病目前十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)青春期發(fā)育異常青春期提前－性早熟真性性早熟（中樞性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟異性性早熟青春期延遲－女性13歲，男性14歲仍無(wú)青春發(fā)育征象特發(fā)性(體質(zhì)性)生長(zhǎng)和青春期發(fā)育延遲全身性疾患所致功能性青春期發(fā)育延遲性腺功能減退目前十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期發(fā)育延遲身高偏矮，骨年齡小于實(shí)際年齡，但等到骨年齡達(dá)到12~13歲時(shí)便逐漸出現(xiàn)性成熟的體征，以后青春發(fā)育基本正常目前十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)青春期發(fā)育異常青春期提前－性早熟真性性早熟（中樞性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟異性性早熟青春期延遲－女性13歲，男性14歲仍無(wú)青春發(fā)育征象特發(fā)性(體質(zhì)性)生長(zhǎng)和青春期發(fā)育延遲全身性疾患所致功能性青春期發(fā)育延遲性腺功能減退目前十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)功能性青春期發(fā)育延遲多繼發(fā)于慢性全身性疾?。喝珑牋罴?xì)胞性貧血、囊性纖維化、HIV感染、慢性胃腸疾病、慢性腎功能衰竭、慢性血吸蟲(chóng)病、慢性營(yíng)養(yǎng)不良癥、神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性貪食、精神心理性閉經(jīng)、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、Cushing綜合征、高泌乳素血癥、腦苷脂沉積癥（Gaücher?。┣啻浩诎l(fā)育和月經(jīng)初潮障礙特殊職業(yè)：體操運(yùn)動(dòng)員和芭蕾舞演員等目前十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)青春期發(fā)育異常青春期提前－性早熟真性性早熟（中樞性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟異性性早熟青春期延遲－女性13歲，男性14歲仍無(wú)青春發(fā)育征象特發(fā)性(體質(zhì)性)生長(zhǎng)和青春期發(fā)育延遲全身性疾患所致功能性青春期發(fā)育延遲性腺功能減退性腺病變所致性發(fā)育不全癥（高促性腺激素性發(fā)育不全癥）下丘腦－垂體疾病所致性發(fā)育不全癥（低促性腺激素性性發(fā)育不全，HH）目前十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)青春期發(fā)育異常青春期提前－性早熟真性性早熟（中樞性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟異性性早熟青春期延遲－女性13歲，男性14歲仍無(wú)青春發(fā)育征象特發(fā)性(體質(zhì)性)生長(zhǎng)和青春期發(fā)育延遲全身性疾患所致功能性青春期發(fā)育延遲性腺功能減退性腺病變所致性發(fā)育不全癥（高促性腺激素性發(fā)育不全癥）下丘腦－垂體疾病所致性發(fā)育不全癥（低促性腺激素性性發(fā)育不全，HH）目前十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)高促性腺激素性發(fā)育不全癥性腺損害（手術(shù)切除、炎癥、X線(xiàn)照射、化療、自身免疫、鋅缺乏、維生素B12缺乏、半乳糖血癥等）促性腺激素敏感性降低：①HCG/LH抵抗綜合征②FSH受體基因突變目前十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)克蘭費(fèi)爾特（Klinefelter）綜合征乳房發(fā)育，無(wú)須睪丸陰莖小，陰毛稀疏47XXY生化：FSH↑、LH↑、T↓高促性腺激素性發(fā)育不全癥目前十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)生化：FSH↑、LH↑、T↓身材矮小，比例失調(diào)乳距增寬，發(fā)育不全多痣，低發(fā)際和頸蹼肘外翻掌骨縮短畸形45XO克蘭費(fèi)爾特（Klinefelter）綜合征特納（Turner）綜合征高促性腺激素性發(fā)育不全癥目前二十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)46XX男性綜合征喉結(jié)外生殖器完全男性化FISH：性染色體為XXSRYPCR睪丸脹痛就診生化：FSH：22.05IU/LLH：16.7IU/LE2：6.73ng/LT：l.97μg/L精液檢查：未見(jiàn)精子；睪丸B超：左側(cè)1.8×1.0×0.7cm，右側(cè)1.8×1.0×0.6cm；孫首悅，中華醫(yī)學(xué)雜志2005,85(5):358-359目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)20歲，身高175cm17-羥化酶缺陷癥外陰幼女型腎上腺輕度增生骨齡：11歲血壓升高7年伴原發(fā)性閉經(jīng)BP：130-140／95-105mmHgK

3.38mmol/L↓血F11μg/L↓24h尿F14.1μg/24h↓ACTH673pg/ml↑PRA0.01ng/ml/h↓Aldo252pg/mlFSH117.8IU/L↑LH49.8IU/L↑E211ng/L↓P10.3μg/L↑T0.01μg/L↓染色體：46XYB超：先天性無(wú)子宮卵巢目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)17-OHD基因的單倍型分析結(jié)果顯示：攜帶相同基因突變的患者擁有相同的單倍型提示這些患者可能擁有共同的祖先來(lái)源。目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)青春期發(fā)育異常青春期提前－性早熟真性性早熟（中樞性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟異性性早熟青春期延遲－女性13歲，男性14歲仍無(wú)青春發(fā)育征象特發(fā)性(體質(zhì)性)生長(zhǎng)和青春期發(fā)育延遲全身性疾患所致功能性青春期發(fā)育延遲性腺功能減退性腺病變所致性發(fā)育不全癥（高促性腺激素性發(fā)育不全癥）下丘腦－垂體疾病所致性發(fā)育不全癥（低促性腺激素性性發(fā)育不全，HH）目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)指南

（2002）目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)低促性腺激素性性發(fā)育不全（HH）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腫瘤性及非腫瘤性病變，伴有肥胖者，稱(chēng)為肥胖性生殖無(wú)能綜合征(Babinski-Fr?hlich綜合征)單一性促性腺激素缺乏：①Kallmann綜合征（性幼稚-失嗅綜合征）②單一性L(fǎng)H缺乏③單一性FSH缺乏GnRH突變或GnRH受體突變特發(fā)性或先天性垂體多激素缺乏多發(fā)性先天性缺陷：①性幼稚—肌張力低綜合征②性幼稚－色素性視網(wǎng)膜炎－多指畸形綜合征③家族性小腦性運(yùn)動(dòng)失調(diào)目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)研究背景內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)機(jī)制負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－腎上腺軸下丘腦－垂體－甲狀腺軸下丘腦－垂體－性腺軸樞機(jī)不利，周身不固目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變顱咽管瘤腫瘤本身對(duì)下丘腦－垂體的壓迫腫瘤分泌激素對(duì)青春發(fā)育的影響腫瘤的治療過(guò)程對(duì)下丘腦－垂體正常組織的破壞目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)垂體多激素缺乏男性，35歲，青春期延遲，身高150cm黏液水腫面容，皮下脂肪豐富，腹型肥胖外生殖器幼稚型性激素：FSH↓

，LH↓，T:↓甲狀腺功能FT3↓，F(xiàn)T4↓，STSH↓GH↓，IGF-1↓，IGF-BP3↓腎上腺皮質(zhì)功能低下骨齡：12歲垂體MRI：先天性垂體發(fā)育不良。染色體：46XY目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)性幼稚—肌張力低綜合征目前三十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)IHH目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)IHH低促性腺激素性腺功能減退癥（HypogonadotropicHypogonadismHH）啟動(dòng)：睡眠期GnRH脈沖釋放維持：GnRH脈沖次數(shù)逐漸增加直至穩(wěn)定：12-16次/24h性成熟特發(fā)性（IHH）：病因不明發(fā)病率：男1:2000，女1：10000嗅覺(jué)異常的IHH：Kallmann綜合征GnRH脈沖分泌異常導(dǎo)致青春期不能啟動(dòng)目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)HH基因缺陷發(fā)生率目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)Kallmann綜合癥(47例)嗅覺(jué)正常IHH(56例)61.7%85.7%目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)基因核苷酸氨基酸密碼子表型報(bào)道情況KAL1GTTATTHOMO.ValIle534KS新KAL1AATGATHOMO.AsnAsp187KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM272KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM424KSSato(2004)JCEMKAL1delCGHOMO.CysTERM120KSanephrogenesis新FGFR1INTRON8+4ATSPLICING?---KS新PROKR2GCCGTCHETERO.AlaVal103KS新Kallmann綜合征患者基因突變目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)IHH男性，20歲，嗅覺(jué)異常，青春期延遲，身高184cm性激素：FSH0.6mIU/ml↓LH0.7mIU//ml↓T:0.3ng/ml↓骨齡：16歲垂體MRI：未見(jiàn)異常。B超：小睪丸（幼兒型）染色體：46XY0’30’60’90’FSH0.42.12.52.4LH0.55.55.24.2GnRH興奮試驗(yàn)第二性征不發(fā)育不孕不育骨質(zhì)疏松糖脂代謝異常，胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥、高血壓等，有引發(fā)心血管疾病的潛在危險(xiǎn)目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)IHH診斷思路是否性腺發(fā)育異常？是否單一性發(fā)育不全？染色體、性腺和社會(huì)性別是否相符？是高還是低促性腺激素性發(fā)育不全？是高水平還是低水平的性激素？目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)青春期發(fā)育Tanner分期外生殖器（P）、乳房（B）、睪丸（G）發(fā)育Tanner分期目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查和試驗(yàn)病史：出生史、哺乳史，生長(zhǎng)發(fā)育史，家族史、月經(jīng)史體檢：測(cè)量身高、體重、上部量、雙臂展長(zhǎng)度、性腺、第二性征評(píng)估下丘腦－垂體－性腺軸功能測(cè)定下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸功能測(cè)定下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能測(cè)定生長(zhǎng)激素、IGF-1、IGF-BP3染色體G帶染色或FISH（熒光免疫原位雜交）盆腔CT或B超骨密度、手及腕關(guān)節(jié)X線(xiàn)攝片測(cè)骨齡等GnRH興奮試驗(yàn)，HCG興奮試驗(yàn)，ACTH興奮試驗(yàn)，ITT試驗(yàn)基因診斷24h動(dòng)態(tài)血壓糖耐量+胰島素釋放常規(guī)、生化、血脂等目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)IHH治療目標(biāo)恢復(fù)性功能，改善性欲，提高性生活質(zhì)量和樂(lè)趣促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松改善成人生長(zhǎng)激素缺乏降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能恢復(fù)生育能力目前四十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)雄激素安特爾（安雄、十一酸睪酮）40mg

思特瓏（十一酸睪酮）250mg絨毛膜促性腺激素（HCG）

2000U，2次/周尿促性腺素（HMG）樂(lè)寶得75-150U,3次/周（HCG/FSH）麗申寶75U，3次/周（FSH）GnRH脈沖IHH治療方法持續(xù)性脈沖式輸注GnRH恢復(fù)脈沖節(jié)律可以模擬青春發(fā)育過(guò)程，使IHH患者第二性征發(fā)育，并獲得生育能力，是最理想、最符合下丘腦－垂體－性腺軸生理調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法PitteloudN,HayesFJ,DwyerA,etal.JClinEndocrinolMetab,2002,87(9):4128-4136.目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)68名IHH男性患者在經(jīng)過(guò)至少2年的GnRH脈沖泵治療，所有的病人都有睪丸體積增大，出現(xiàn)男性第二性征發(fā)育，80%（58人）的患者出現(xiàn)精子生成Delemarre-VanDWH.EurJEndocrinol,2004在對(duì)24名女性IHH的GnRH脈沖治療的研究中，經(jīng)過(guò)平均約20個(gè)周期的治療，有21名女性共計(jì)受孕26次。LeyendeckerG,JReprodFertil,198376例IHH男性患者經(jīng)過(guò)12－24個(gè)月的GnRH泵治療，100%患者的FSH、LH水平雄激素升高至正常水平，睪丸體積均明顯增大，有82%的患者有精子生成。PitteloudN,etal.JClinEndocrinolMetab,2002.對(duì)14例IHH患者進(jìn)行3－12個(gè)月的觀(guān)察，結(jié)果12例（86%）有效，表現(xiàn)為青春期發(fā)育加速，體力增強(qiáng)，睪丸明顯增大，陰莖增長(zhǎng)，陰毛和腋毛生長(zhǎng)。5例有遺精現(xiàn)象，2例精液常規(guī)中有精子生成，所有患者在治療期間性激素水平改善。狄福松等.生殖醫(yī)學(xué)雜志,2004.118名女性患者（分別為IHH、神經(jīng)性厭食所致閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)和多囊卵巢綜合征患者）進(jìn)行GnRH泵脈沖治療，在治療6個(gè)月時(shí)即有100次的受孕（其中7個(gè)為多胎妊娠，28個(gè)流產(chǎn)），累積受孕率達(dá)93～100%HomburgR,etal.BMJ,1989.與其它治療相比GnRH脈沖治療促排卵多胎妊娠發(fā)生率明顯降低，卵巢過(guò)度刺激綜合征明顯減少

MattleV.ExpertRevEndocrinolMetab,2008.上海瑞金醫(yī)院對(duì)19例隱睪共28只病睪進(jìn)行脈沖泵的治療，結(jié)果完全下降的57.1%，部分下降35.17%，總有效率達(dá)92.3%嚴(yán)肅等.上海醫(yī)學(xué),2001.既往研究成果目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)國(guó)外Zyklomat泵，使用多年，至今卻只是提供給臨床研究使用而未進(jìn)行正式的臨床應(yīng)用注冊(cè)CronoFE泵，目前唯一注冊(cè)的泵，但注射器外接，體積大GnRH僅有少數(shù)幾家專(zhuān)業(yè)研究中心可以提供，而且價(jià)格昂貴，平均每年的設(shè)備使用及藥物費(fèi)用超過(guò)10000美元患者必須長(zhǎng)時(shí)間攜帶，必須經(jīng)常更換注射部位以防止感染，可能會(huì)對(duì)病人的生活習(xí)慣產(chǎn)生干擾國(guó)內(nèi)YED-1型自動(dòng)注射泵及上海市內(nèi)分泌研究所自行研制的脈沖泵儀器體積偏大不易隱藏?cái)y帶儲(chǔ)液器和輸注管路系統(tǒng)設(shè)計(jì)上存在先天不足，藥品的儲(chǔ)存、更換繁瑣每次脈沖注射的劑量不夠精確針頭的長(zhǎng)期皮下留置易出現(xiàn)皮膚感染對(duì)日常生活工作有較大影響，不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)用GnRH脈沖泵適用于所有GnRH脈沖異常分泌所致的性發(fā)育異常的替代治療，有廣闊的前景，有潛在的巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，但目前國(guó)內(nèi)外均缺乏大規(guī)模前瞻性研究傳統(tǒng)GnRH泵現(xiàn)狀及缺點(diǎn)目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)病人來(lái)源充足，診治上有大量的需求。臨床藥物的優(yōu)勢(shì)。國(guó)產(chǎn)GnRH類(lèi)似物——戈那瑞林非常適合在血液循環(huán)中形成脈沖峰，模擬青春發(fā)育過(guò)程，經(jīng)過(guò)20余年的臨床應(yīng)用，在IHH以及不孕不育促排卵治療方面已積累較多的經(jīng)驗(yàn)，并已證實(shí)其安全、有效、且價(jià)格低廉，正是治療IHH的理想藥物。張桂元等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,1987；陸湘云等.生殖醫(yī)學(xué)雜志,1998；邵敬於.世界臨床藥物,2008臨床技術(shù)和科研優(yōu)勢(shì)。已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)青春發(fā)育泵進(jìn)行了嚴(yán)格的性能和安全性測(cè)試，各項(xiàng)指標(biāo)均已符合臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，并已申請(qǐng)專(zhuān)利。如能通過(guò)臨床應(yīng)用驗(yàn)證其在模擬青春發(fā)育治療IHH的有效性和安全性，廣泛應(yīng)用于臨床，將有巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。填補(bǔ)性腺發(fā)育異常診治的空白，尤其是女性IHH的治療。有利于我國(guó)生殖內(nèi)分泌和性腺發(fā)育異常疾病診治的長(zhǎng)足發(fā)展，達(dá)到甚至超過(guò)目前國(guó)際先進(jìn)水平。GnRH泵深入研究的必要性及可行性目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)新一代GnRH微量脈沖泵微量脈沖輸液泵（規(guī)格型號(hào)：LF-S-1）配套儲(chǔ)藥器：LFA-C，最大容量3ml輸注器：LFA-V系列，LFA-NV系列單次脈沖最大輸注量設(shè)置范圍：1~50μg單次脈沖輸注量設(shè)置范圍：輸注藥量0～最大輸注量輸注時(shí)刻：00時(shí)00分～23時(shí)45分，步長(zhǎng)15分鐘輸注藥物濃度可選：100、200、500和1000μg/ml每次輸注量誤差≤±5%記錄、顯示最近16天輸注的日總量、最近16次的脈沖輸注量和停輸時(shí)間及原因輸注力可調(diào)范圍：10~30報(bào)警提示：低電壓、藥量小于15μg、停輸和管路阻塞時(shí)均有電池壽命≥30天。個(gè)體化設(shè)置輸注微量輸注劑量精確脈沖輸注迅捷有力安全性高操作簡(jiǎn)潔攜帶方便目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)達(dá)峰時(shí)間2分鐘，半衰期20分鐘“GnRH脈沖泵”

（專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?01010615266.9）規(guī)格型號(hào)：LF-S-1上海微創(chuàng)生命醫(yī)學(xué)科技有限公司配套儲(chǔ)藥器：LFA-C；輸注器：LFA-V系列，LFA-NV系列戈那瑞林溶于生理鹽水，置于儲(chǔ)液器中，通過(guò)皮下輸液器與人體相連。設(shè)置脈沖泵從00:00開(kāi)始，脈沖注射周期90分鐘，脈沖注射劑量10μg。研究目的GnRH泵脈沖輸注戈那瑞林治療IHH有效性和安全性研究對(duì)象和方法24個(gè)月，開(kāi)放、自身對(duì)照研究確診IHH患者60例目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)入選標(biāo)準(zhǔn)年齡在16－45歲之間，男性或女性；

根據(jù)2002年AACE診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次診斷為IHH患者；戈那瑞林興奮試驗(yàn)后LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/ml；FSH大于基礎(chǔ)值2倍；且＞1mIU/ml；已診斷為IHH的患者，停用HCG、HMG、雄激素或雌、孕激素人工周期等藥物治療至少1個(gè)月；自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)年齡小于16歲或大于45歲的患者；診斷為IHH的患者，但一直用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療或停藥未滿(mǎn)1個(gè)月；高促性腺激素性性發(fā)育不全癥患者；有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙的患者（ALT＞正常上限2倍，Cr＞正常上限2倍，心功能Ⅳ級(jí)）；下丘腦垂體病變所致多種激素缺乏，還未經(jīng)替代治療恢復(fù)正常，生長(zhǎng)激素缺乏者，用或不用生長(zhǎng)激素替代，身高＜150cm（骨骺已閉合者除外）；意識(shí)障礙者、精神病患者；內(nèi)分泌腫瘤或惡性腫瘤活躍期或危重疾病應(yīng)激期正在進(jìn)行抗抑郁治療、免疫抑制治療、化療、放療患者目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)研究流程初診篩查問(wèn)診：出生史、嗅覺(jué)減退或缺失、色盲、神經(jīng)性耳聾、唇鄂，上腭裂、晨勃、遺精次數(shù)或頻率、既往治療史（具體藥名、劑量，停藥時(shí)間、用藥后的改變）、生活質(zhì)量評(píng)分體檢：身高、體重、臂展、乳距、體脂、皮脂厚度、握力、變聲、乳房發(fā)育、陰毛、外生殖器發(fā)育（均采用Tanner標(biāo)準(zhǔn)）。實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)檢查：血，尿常規(guī)、肝，腎功能、電解質(zhì)、血脂全套、血粘度、腫瘤指標(biāo)激素測(cè)定：性激素；甲狀腺功能；腎上腺皮質(zhì)功能；腎素－血管緊張素－醛固酮；GH、IGF-1、IGFBP3；骨鈣素、25(OH)-D3、PTH；激發(fā)試驗(yàn)：GnRH興奮試驗(yàn)、HCG興奮試驗(yàn)、OGTT+IRT+C肽釋放試驗(yàn)影像學(xué)檢查：垂體MRI、腎上腺CT、骨齡、骨密度、腹部、甲狀腺、甲狀旁腺B超、睪丸，附睪，精索，前列腺/子宮、附件B超、胸片、EKG特殊檢查：染色體核型分析、精液常規(guī)、嗅覺(jué)測(cè)試入組經(jīng)篩查合格病人簽署知情同意書(shū)后方可入組，安裝已設(shè)置好輸注時(shí)間和劑量的青春發(fā)育泵，并監(jiān)督指導(dǎo)患者學(xué)會(huì)泵的基本安裝操作方法和皮下留置針的注射方法。訪(fǎng)視過(guò)程于安裝泵的第3天、4周、8周、12周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周進(jìn)行訪(fǎng)視，進(jìn)行相關(guān)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。癥狀或體征：每次訪(fǎng)視須記錄晨勃、遺精次數(shù)或頻率、生活質(zhì)量評(píng)分、身高、體重、臂展、乳距、體脂、皮脂厚度、握力、變聲、毛發(fā)分布、乳房發(fā)育、陰毛、腋毛、外生殖器發(fā)育狀況，由同一人負(fù)責(zé)測(cè)量。檢查：每次訪(fǎng)視均須測(cè)3小時(shí)血清FSH、LH脈沖節(jié)律、LH/FSH；T、fT、E2、Inhibit水平；睪丸，附睪，精索，前列腺/子宮、附件B超；研究中期及結(jié)束時(shí)，除上述指標(biāo)外，還需血尿常規(guī)、血粘度、血生化、OGTT+IRT+C肽、腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能、ACTH、腎上腺皮質(zhì)功能、RAS系統(tǒng)、GH、IGF-1、IGFBP3、骨鈣素、25(OH)-D3、PTH、精液常規(guī)、骨密度、骨齡、胸片、EKG、GnRH興奮試驗(yàn)。每次訪(fǎng)視需記錄不良反應(yīng)評(píng)價(jià)、收發(fā)藥品，青春發(fā)育泵耗材等。目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)其他治療下丘腦-垂體-腎上腺激素軸和/或下丘腦-垂體-甲狀腺激素軸功能障礙者需應(yīng)用相應(yīng)激素充分的替代治療并根據(jù)需要調(diào)整劑量；血糖、胰島素異常者給予二甲雙胍治療維生素D和鈣劑，鈣離子劑量相當(dāng)于600mg－1200mg/天；葡萄糖酸鋅制劑，鋅離子劑量相當(dāng)于40mg/天；保持均衡飲食，攝入充足蛋白質(zhì)規(guī)律、適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)，特別是縱向運(yùn)動(dòng)。若在治療期間并發(fā)符合撤出標(biāo)準(zhǔn)之外的疾病，按相應(yīng)疾病治療方案治療，并具體記錄疾病的發(fā)病、診治、轉(zhuǎn)歸等情況；治療期間，患者不能參加其他藥物的臨床試驗(yàn)。目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)臨床療效評(píng)價(jià)安全性指標(biāo)：不良事件；青注射穿刺部位及固定貼部位局部變化情況；春發(fā)育泵輸注精準(zhǔn)度；埋置針頭及固定貼剝落情況；青春發(fā)育泵使用過(guò)程中各部位密封性、通暢性；對(duì)日常生活、工作、學(xué)習(xí)的干擾度；有效性指標(biāo)：主要指標(biāo)：精子生成或排卵；妊娠或生育；次要指標(biāo)：第二性征發(fā)育；恢復(fù)性功能。睪丸或卵巢體積變化；性欲改善程度；身高、體重和骨密度變化；糖脂代謝變化等。目前五十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)不良事件及解決方法穿刺部位紅腫硬塊。解決方法：拔出皮下留置針，對(duì)局部皮膚用酒精棉球消毒，更換其他皮下部位穿刺注射；固定貼部位皮膚紅腫紅疹。解決方法：拔出皮下留置針，對(duì)局部皮膚用酒精棉球消毒，更換其他皮下部位穿刺注射；彎針斷針在患者體內(nèi)。解決方法：立刻停止青春發(fā)育泵治療，采用外科手術(shù)方式將短針體從患者體內(nèi)取出；療效不佳時(shí)，少數(shù)患者可能是因?yàn)槠は挛詹涣贾委煼磻?yīng)差，需要增大劑量，但首先須檢查青春發(fā)育泵是否堵塞、漏液。戈那瑞林用作治療時(shí)，偶有輕微潮熱、頭痛、女性陰道干燥等，暫停用藥可恢復(fù)正常青春發(fā)育泵和戈那瑞林注射液是安全的，但可能存在的副作用有以下幾點(diǎn)目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)男性（29例）女性（6例）總計(jì)（35例）年齡（歲）23.4±5.121.3±2.323.0±4.7身高（cm）175.6±8.7166.8±6.1174.1±8.9臂展（cm）175.9±10.5167.4±10.4174.5±10.9腰圍（cm）85.5±11.279.2±6.884.4±10.8臀圍（cm）93.65±8.2489.68±4.0492.97±7.79皮脂厚度（mm）35.72±10.5836.67±7.6635.89±10.05體脂（%）25.24±5.0830.25±4.5926.10±5.30BMI（Kg/m2）22.11±4.0421.23±2.0521.96±3.77早產(chǎn)兒（例）101（2.9%）自然分娩（例）27532（91.4%）嗅覺(jué)異常（例）17017（48.6%）色盲（例）101（2.9%）結(jié)果臨床資料（一）目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)臨床資料（二）結(jié)果男性（29例）女性（6例）總計(jì)（35例）神經(jīng)性耳聾101（2.9%）唇/腭裂（例）101（2.9%）尿道下裂（例）0－0小陰莖/小睪丸（例）9（31％）－9隱睪（例）4（14%）－4胰島素抵抗*（例）9211（31.4%）糖耐量異?！ɡ?02（5.7%）LH0.27±0.480.16±0.180.25±0.45FSH0.65±0.740.37±0.360.60±0.69T0.57±0.540.36±0.290.53±0.51fT2.54±2.341.82±0.382.45±2.20E212.69±9.31＜1012.23±8.51GnRH興奮試驗(yàn)LH峰值5.64±13.241.16±0.614.88±12.14GnRH興奮試驗(yàn)FSH峰值3.46±2.661.94±0.543.20±2.49目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)孫首悅，王衛(wèi)慶等.[J]中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(8):577-581脈沖治療可迅速提高LH和FSH水平，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動(dòng)。結(jié)果目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十三點(diǎn)治療前3天12周24周48周LH/FSH0.40.50.70.91.1孫首悅，王衛(wèi)慶