PK-PD指導(dǎo)抗感染藥物使用

從PK/PD看抗菌藥物的合理應(yīng)用2021/10/101

CASE

王XX,男，68歲，尿頻、腰痛2日鈥激光碎石后寒戰(zhàn)、發(fā)熱WBC27X109/Lpct26診斷：尿路感染泰能0.5q12hIVdrop3天仍發(fā)熱伴尿少、血肌酐升高會(huì)診？2021/10/102

Content利用PK/PD進(jìn)行抗菌藥物的優(yōu)化重癥病人的病生改變對(duì)藥物PK和PD的影響病例分享2021/10/103

Content利用PK/PD進(jìn)行抗菌藥物的優(yōu)化重癥病人的病生改變對(duì)藥物PK和PD的影響病例分享2021/10/104抗感染藥物發(fā)展及細(xì)菌耐藥簡(jiǎn)史2021/10/105細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)美國(guó)：2015.03已實(shí)施抵抗耐藥細(xì)菌威脅計(jì)劃17全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐藥報(bào)告.httpWHO：近三十年以來，無一新型抗生素被研制出來18抗生素耐藥性是“當(dāng)今世界面臨的最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一”“盡一切力量確?？股氐挠行浴薄獖W巴馬發(fā)現(xiàn)無效2021/10/106超級(jí)細(xì)菌（Superbugs）≈PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA、VRSA碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌(CRPAPDRPA)碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRABPDRAB)碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐藥其它腸桿菌科細(xì)菌（CRE）。。。。。。（是指對(duì)其有效治療藥物幾乎均耐藥的細(xì)菌）主要超級(jí)細(xì)菌菌種：2021/10/107

超級(jí)細(xì)菌出現(xiàn)

超級(jí)細(xì)菌：對(duì)大多數(shù)臨床應(yīng)用的抗生素具有耐藥性的細(xì)菌。目前臨床遭遇的超級(jí)細(xì)菌一般指的是“ESKAPE”EnterococcusfaeciumVRE(耐萬古霉素腸球菌)StaphylococcusaureusMRSA(耐甲氧西林金葡菌)KlebsiellapneumoniaeCRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB(耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌)PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA(耐碳青霉烯銅綠假單胞菌，泛耐藥銅綠假單胞菌)EnterobacterspeciesCRE(耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌)ESKAPE陳代杰.細(xì)菌耐藥性——21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)。2010；31（11）2021/10/1082007年IDSA指南中指出：根據(jù)患者臨床特點(diǎn)，感染致病菌，感染部位，藥物的PK/PD特點(diǎn)，進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化，是抗生素管理重要部分選擇恰當(dāng)抗菌藥物，合理的劑量和療程是抗生素管理的主要組成部分，應(yīng)用此抗生素管理原則，患者能獲得最佳的臨床治療結(jié)果，有效預(yù)防感染，減小藥物的毒副作用，并且能有效減緩耐藥的發(fā)生優(yōu)化給藥方案是抗生素管理的重要部分隨著抗生素新藥研發(fā)的趨緩，如何合理的優(yōu)化使用現(xiàn)有的抗生素成為抗感染領(lǐng)域更為重視的話題2005年《新英格蘭雜志》雜志提出了優(yōu)化抗菌治療概念1.RobertC.Owens,etal.NEnglJMed.2005;352：17：1830-1831.2.TimothyH.Dellit,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44：159-77.2021/10/109PK/PD是評(píng)價(jià)抗生素藥理特性的重要指標(biāo)PK是研究藥物在生物體內(nèi)過程動(dòng)態(tài)規(guī)律的科學(xué)，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過程以及不同生理和病理狀態(tài)對(duì)這一過程的影響。（機(jī)體對(duì)藥物的作用）目前，通常將抗菌藥物的PK與PD結(jié)合起來研究抗菌藥物在人體內(nèi)抗菌活性變化的時(shí)間過程與臨床療效的關(guān)系藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics藥效動(dòng)力學(xué)PharmacodynamicsPD是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用原理與規(guī)律的科學(xué)，包括藥物作用的基本規(guī)律、藥物的量效關(guān)系和藥物的作用機(jī)制。（藥物對(duì)機(jī)體包括病原體的作用）2021/10/1010

藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)Cmax：?jiǎn)我粍┝亢筮_(dá)到的峰濃度（peakconcentrationachievedafterasingledose，Cmax)Vd：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution），是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值，與藥物的脂溶性和蛋白結(jié)合率密切相關(guān)。Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短；Vd越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)。CL：清除（clearance，CL)，藥物通過代謝和分泌從機(jī)體中不可逆喪失的定量。清除半衰期（eliminationhalf-life）：血漿濃度降低到一半的時(shí)間。蛋白結(jié)合（proteinbinding）：藥物結(jié)合到血漿蛋白的部分。AUC0-24：24小時(shí)曲線下面積（AUC0-24）：0-24小時(shí)在濃度曲線下的總面積。2021/10/1011

藥效動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)MIC（最小抑菌濃度）:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗生素濃度。MBC（最小殺菌濃度）:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能殺滅99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度。MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑?？股貧⒕€2021/10/1012B藥聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）：FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)

藥效動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)抗生素后效應(yīng)（PAE）：系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。2021/10/1013

藥代動(dòng)力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)Vd(分布容積)CL(清除率)

藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程。抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一。

抗菌藥物PK/PD研究2021/10/1014藥－時(shí)曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系2021/10/1015

既然敏感菌()能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌()所必需的濃度…

那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC(防突變濃度)

既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度

能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC?選擇窗?2021/10/1016Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria2021/10/1017服藥后時(shí)間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSWMSW：耐藥突變選擇窗MPC：防細(xì)菌變異濃度

抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變

2021/10/1018MPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥對(duì)于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSW的時(shí)間依次為左氧氟沙星>莫西沙星

小時(shí)抗生素血藥濃度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血藥濃度MPC90＝2ug/ml小時(shí)MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間為0小時(shí)莫西沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間>18小時(shí)2021/10/1019

抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)AUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax

：峰值血藥濃度0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時(shí)間(h)MIC時(shí)間依賴性T>MIC給藥間隔濃度依賴性×100%=%T>MIC2021/10/1020

時(shí)間依賴性抗生素的PK/PD主要參數(shù)1、DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.PaiAB,etal.AdvChronicKidneyDis.2006Jul;13(3):259-70.0AUCCmax藥物濃度藥物作用時(shí)間(h)MICT>MIC

%T＞MIC2021/10/1021020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217RelationshipbetweenTimeaboveMIC

andefficacyinanimalinfectionmodels

infectedwithS.pneumoniae細(xì)菌學(xué)療效：青霉素：T>MIC%>40%頭孢菌素：T>MIC%>50%2021/10/1022ScandJInfectDisSuppl96:11-16,1995抗菌藥發(fā)揮作用所必需的

Time>MIC給藥間隔的多少%合適？＜B／A（%）＞

B:TimeaboveMIC時(shí)間A:給藥間隔時(shí)間2021/10/1023

AUC表示進(jìn)入體內(nèi)藥物總量既有藥物濃度的概念也有藥物持續(xù)時(shí)間概念效果與抗生素進(jìn)入體內(nèi)量有關(guān)，多成正比濃度依賴性抗生素:與時(shí)間關(guān)系不密切PK/PD參數(shù):Cmax/MICAUC0-24/MIC也可時(shí)間依賴性抗生素(無PAE):與濃度關(guān)系不密切PK/PD:T>MIC,AUC0-24/MIC時(shí)間依賴性抗生素(有PAE):與濃度關(guān)系不密切與進(jìn)入體內(nèi)藥量有關(guān)PK/PD:

AUC0-24/MIC,T>MIC

2021/10/1024

24HrAUC/MIC=AUIC30125ForG+ForG-2021/10/1025

殺菌曲線與抗菌藥物分類LogCFU02402402468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinTicarcillinCiprofloxacin殺菌曲線(time-killcurves):

將不同濃度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌藥物加入菌液中，于不同時(shí)間取菌藥混合物作菌落計(jì)數(shù)，繪制時(shí)間—菌濃度曲線，即殺菌曲線2021/10/1026依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)

對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng)

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、達(dá)托霉素、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)

%T>MIC

AUC/MIC主要參數(shù)%T>MIC,,PAE，T1/2AUC/MIC濃度依賴性2021/10/1027

濃度依賴性抗菌素的應(yīng)用包括氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑和兩性霉素B等。其對(duì)致病菌的殺菌活性取決于峰濃度?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高療效，但不能超過最低毒性劑量。其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關(guān)。多數(shù)藥物具有較長(zhǎng)的PAE。該類藥物的PK/PD特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法。2021/10/1028主要PK/PD參數(shù)為Cmax／MIC。在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的Cmax，從而使Cmax／MIC比值增大，提高臨床療效。

氨基糖苷類藥物PK/PD研究2021/10/1029在不良反應(yīng)方面，日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率。因?yàn)槎伱?xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程。此類藥物的PAE也具有濃度依賴性。高濃度不易選擇耐藥。但要注意Cmax不可超過最低毒性劑量。

氨基糖苷類藥物PK/PD研究2021/10/1030Cmax/MIC和AUC/MIC為預(yù)測(cè)其療效的重要參數(shù)。當(dāng)Cmax/MIC>8或者AUC/MIC>35/125時(shí)，該類藥物細(xì)菌學(xué)療效較好。多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物有較長(zhǎng)的PAE和較高的組織濃度。多數(shù)給藥方案為日劑量1次給藥。AUC/MIC>100防止出現(xiàn)耐藥。氟喹諾酮類藥物PK/PD研究2021/10/1031

時(shí)間依賴性抗菌素的應(yīng)用這類藥物療效的評(píng)價(jià)參數(shù)為T>MIC(或%T>MIC）。即要清除病原菌，治療藥物濃度必須維持在MIC以上，維持的時(shí)間即濃度在MIC以上的時(shí)間甚為關(guān)鍵。在一般情況下，在臨床當(dāng)40％～60％時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳，但不同的藥物各有差異。如何優(yōu)化？2021/10/1032專家認(rèn)為β內(nèi)酰胺類藥物治療威脅生命的重癥感染時(shí)，應(yīng)維持T>MIC時(shí)間達(dá)66%-100%部分研究顯示，對(duì)于耐藥菌感染，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時(shí)間達(dá)90%-100%時(shí)可獲得殺菌效應(yīng)治療細(xì)菌感染時(shí)，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應(yīng)參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案T>MIC是評(píng)估時(shí)間依賴性抗生素PK/PD的重要參數(shù)，延長(zhǎng)T>MIC時(shí)間可獲得更好的療效1.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–7872.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75

對(duì)時(shí)間依賴性抗生素

延長(zhǎng)T>MIC的時(shí)間可達(dá)到最佳細(xì)菌學(xué)療效2021/10/1033

延長(zhǎng)T>MIC的方法

增加單次劑量增加給藥次數(shù)

延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注2021/10/1034

增加單次劑量0

顯著提高Cmax，對(duì)T>MIC的改善有一定作用，但有限。增加毒性反應(yīng)：?jiǎn)未蝿┝肯拗?。增加醫(yī)療費(fèi)用。隨著MIC的增加，%T>4MIC呈下降趨勢(shì)，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.%T>4ⅹMIC*P<0.05vs0.5g0.5h輸注#P<0.05vs0.5g2h輸注2021/10/1035

G.L.Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50.

增加給藥次數(shù)00

最大程度改善T>MIC增加毒性反應(yīng)：日劑量限制增加醫(yī)療費(fèi)用總藥量不變通過增加給藥次數(shù)可增加%T>MIC可獲得更高的細(xì)菌學(xué)療效2021/10/1036

延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注00%T>4ⅹMIC

*P<0.05vs0.5g0.5h輸注

#P<0.05vs0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間顯著延長(zhǎng)%T>MIC時(shí)間2021/10/1037患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mgq6h750mgq6h500mgq6h

250mgq6h53%亞胺培南常用方案(500mgq6h給藥30min)獲得100%T>MIC的患者53%。亞胺培南(500mgq4h給藥30min）獲得100%T>MIC的患者可達(dá)90%。亞胺培南(750mgq6h給藥120min)獲得100%T>MIC的患者可達(dá)90%。亞胺培南(1000mgq6h給藥120min)獲得100%T>MIC的患者>90%。LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注GFR=100mL/min2021/10/1038

延長(zhǎng)輸注時(shí)間2021/10/1039美羅培南1g每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)標(biāo)概率%（TA%）2021/10/1040

美羅培南每日劑量：3g

關(guān)注MIC也是優(yōu)化抗菌藥物治療重要部分2021/10/1041

G.L.Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50.

延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注顯著改善T>MIC不增加毒性反應(yīng)：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費(fèi)用00

延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注2021/10/1042

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物PK/PD研究

屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如紅霉素）療效評(píng)價(jià)參數(shù)為T>MICT>MIC為40％～50％時(shí)可以獲得理想的療效需要每日分次給藥2021/10/1043新大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素)。能夠迅速地廣泛分布到組織中，血清濃度較低。組織半衰期較長(zhǎng)，并且有較長(zhǎng)的PAE。PK/PD參數(shù)為AUC/MIC。可每日給藥一次。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物PK/PD研究2021/10/1044

糖肽類藥物PK/PD研究

萬古霉素萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，在一定濃度范圍內(nèi)，其抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)濃度大于MIC的時(shí)間（T>MIC）有關(guān)。但其有較長(zhǎng)的PAE和半衰期。動(dòng)物感染模型和臨床PK/PD研究結(jié)果顯示以AUC/MIC為參數(shù)預(yù)測(cè)萬古霉素的抗菌療效更合適。目前給藥方法為：萬古霉素2.0g/d,0.5q6h或

1.0q12h。需要維持血藥谷濃度，避免誘導(dǎo)耐藥。2021/10/1045

PK/PD優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點(diǎn)時(shí)間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的分類是相對(duì)的，任何抗菌藥物的臨床效應(yīng)都離不開藥物作用的時(shí)間與濃度。MIC值越低的藥物越容易達(dá)到PK/PD的指標(biāo)時(shí)間依賴性抗菌藥物必須在一定濃度的基礎(chǔ)上，血藥濃度應(yīng)在MIC的4-5倍。濃度依賴性抗菌藥物與AUC有很大的相關(guān)性。無論時(shí)間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物都與PAE有密切關(guān)系。2021/10/1046

PK/PD優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點(diǎn)MIC是反映抗菌藥物對(duì)病原菌體外抗菌活性的主要定量參數(shù)，但不能反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌活性變化的時(shí)間過程?？咕幬锩舾行哉埸c(diǎn)主要是根據(jù)血藥濃度、體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和一些其他因素計(jì)算出來，再經(jīng)過一定臨床驗(yàn)證得到的。我們知道測(cè)定MIC，知道計(jì)算血藥濃度，可如果感染不在血液，而在組織中，應(yīng)怎樣處理？如果可能，應(yīng)努力做到感染組織的治療藥物濃度監(jiān)測(cè)。2021/10/1047

Content利用PK/PD進(jìn)行抗菌藥物的優(yōu)化重癥病人的病生改變對(duì)藥物PK和PD的影響病例分享2021/10/1048

Content利用PK/PD進(jìn)行抗菌藥物的優(yōu)化重癥病人的病生改變對(duì)藥物PK和PD的影響病例分享2021/10/1049

一、重視ICU細(xì)菌敏感性的改變

細(xì)菌發(fā)生突變。細(xì)菌抗生素暴露增加。細(xì)菌的數(shù)量增加：體外細(xì)菌MIC值與體內(nèi)細(xì)菌MIC值的可能差異。2021/10/1050

ICU的細(xì)菌敏感模式發(fā)生改變ICU內(nèi)病原體對(duì)抗生素的敏感性下降需要增加劑量以達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值A(chǔ)AC2010;54(6):2360-4如碳青霉烯類設(shè)定PD目標(biāo)值為40%或100%fT>MIC目標(biāo)濃度4mg/LVs8mg/L使用1g劑量與2g劑量時(shí)明顯差異！在ICU內(nèi)，細(xì)菌負(fù)荷和接種效果使綠膿桿菌MIC值增加，抗生素要達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值，其劑量必須相應(yīng)增加！2021/10/1051SujataM.Bhavnani,et,al.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011；1065–1072TigecyclineMICdistributionstratifiedbyVAPandnon-VAPstatus與Non-VAP比較，VAP時(shí)病原體的MIC值增加，對(duì)抗生素的敏感性下降2021/10/1052細(xì)菌MIC值隨著細(xì)菌數(shù)量密度的增加而升高；由于MIC值的升高，低劑量和高劑量抗生素組細(xì)菌清除率出現(xiàn)明顯差異；2021/10/1053

微生物接種效果，

即細(xì)菌數(shù)量對(duì)抗生素劑量的影響與處理較少的細(xì)菌相比，當(dāng)處理較多的細(xì)菌時(shí)，原本敏感的抗生素的效力下降；MIC增加是和細(xì)菌濃度的增加相聯(lián)系：哌拉西林抗綠膿桿菌的MIC在細(xì)菌濃度為10-5CFU/ml時(shí)是8.0ug/ml,但在細(xì)菌濃度是10-6CFU/ml，MIC可能增加到32-64ug/ml；細(xì)菌的定量和半定量計(jì)數(shù)可能為判斷感染細(xì)菌密度上提供幫助；β內(nèi)酰胺類抗生素接種體作用出現(xiàn)的頻率比較頻繁。DavidA,Williams,etal.Foye’sprinciplesofmedicinalchemistry.2002,P948-949Maryannekoda-kimble,etal.Appliedtherapeuticstheclinicaluseofdrugs.2005,P56-232021/10/1054

二、重度感染對(duì)藥物PK和PD的影響

重癥感染的特點(diǎn)血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變（如休克等）導(dǎo)致表觀分布容積（Vd）的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能改變導(dǎo)致藥物清除率（CL）的變化免疫功能失調(diào)有MDR病原菌感染的傾向PK/PD在一般患者與重癥感染患者中存在差異MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-3242021/10/1055

PK/PD在重癥感染時(shí)的變化膿毒癥患者的各種病理生理狀態(tài)（例如肝腎功能不全、組織低灌注等等）可能已經(jīng)改變了藥物的PK/PD狀況。最主要的PK變化是表觀分布容積（Vd)和清除率（CL）不同程度膿毒癥的PK（Vd和CL)也不盡相同膿毒癥早期重度膿毒癥膿毒癥休克2021/10/1056

重度膿毒癥和膿毒癥休克對(duì)抗生素PK的影響2021/10/1057水溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過滲透到達(dá)有效的濃度，對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原菌無效。分布容積（volumeofdistribution，Vd)等于細(xì)胞外水。主要以原型從腎臟清除。包括β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、氨基糖苷類。脂溶性抗生素能夠自由通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織，對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原菌有效。Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例。主要通過肝臟代謝后清除。包括大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、利福平等。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324

抗生素按照理化溶解特性分類及特性

2021/10/1058ICU患者Vd的主要特點(diǎn)補(bǔ)液和毛細(xì)血管壁通透性增加使分布容積增加心輸出量增加肝、腎血流增加血清蛋白水平降低，隨之蛋白結(jié)合降低清除增加ICU特有的腎臟替代治療2021/10/1059

EffectofSIRSonVolumeofdistributionUlldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol20112021/10/1060

重癥感染的抗生素使用調(diào)整抗生素的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量-負(fù)荷劑量(LD)：

LD=Vd×Ct（目標(biāo)藥物濃度），單獨(dú)依賴于藥物的Vd，與肝、腎功能無關(guān)膿毒癥早期Vd通常增加膿毒癥早期抗生素負(fù)荷劑量應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)水溶性抗生素有較大影響：β-lactams、glycopeptides、aminoglycosidesMartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-3242021/10/1061

膿毒癥的抗生素使用調(diào)整抗生素的最佳維持劑量肝腎功能正常時(shí)

根據(jù)VD和CL調(diào)整VD和CL增大時(shí)，需增大劑量VD和CL減少時(shí)，需減少劑量考慮是否存在耐藥菌

---若存在耐藥菌感染，需增大劑量2021/10/1062

三、低血漿蛋白濃度對(duì)重癥患者

抗生素PK/PD的影響40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L高蛋白結(jié)合抗生素2或3藥物聯(lián)合應(yīng)用的競(jìng)爭(zhēng)性影響對(duì)于高蛋白結(jié)合的藥物，連接部分的改變將對(duì)游離藥物濃度有較大的影響;蛋白連接從99%改變到98%，藥物濃度將加倍，使藥物較快的清除和較廣泛的分布;蛋白連接從99%改變到95%，游離濃度可能將增加5倍；高蛋白結(jié)合藥物的游離部分的改變能夠引起PK的較為顯著性改變。

血漿蛋白連接對(duì)藥物游離濃度的影響2021/10/1063高蛋白結(jié)合抗生素在低蛋白血癥時(shí)

的PK/PD改變?cè)谄渌绊懣股豍K/PD因素不變的情況下，低蛋白血癥主要使高蛋白結(jié)合抗生素出現(xiàn)：時(shí)間依賴型抗生素：抗生素的Vd和CL增加，t1/2縮短,周圍組織的分布增加，T>MIC%的比率減少；時(shí)間依賴型抗生素：抗生素周圍組織的分布增加和AUC減低，CL增加和t1/2縮短，使AUC/MIC比率減低；通常意味著抗生素更快的清除，從而導(dǎo)致藥物濃度降低（inICU）濃度依賴型抗生素：Cmax增加，毒副作用可能增加。2021/10/1064增加抗生素初始劑量增加抗生素給藥頻次或維持劑量補(bǔ)充血漿白蛋白到30∽35g/dl

針對(duì)低蛋白血癥采取的解決方法和措施2021/10/1065重癥患者低蛋白血癥時(shí)抗生素劑量的經(jīng)驗(yàn)性推薦

抗生素標(biāo)準(zhǔn)ICU劑量推薦的負(fù)荷劑量推薦的維持劑量?內(nèi)酰胺類安曲南1gq8h2gq8h3劑增加投入次數(shù)1gq6h頭孢曲松1gq12h2g最初劑量增加投入次數(shù)1gq8h氟氯西林2gq6h2gq6h延長(zhǎng)滴注8~12gq24h

雙氯西林碳青霉烯類厄他培南1gq24h

2g最初劑量增加投入次數(shù)1gq12h糖肽類萬古霉素1gq12h20~30mg/Kg增加劑量1.5gq12h,持續(xù)滴注3gq24h,目標(biāo)谷濃度15~25mg/L

替考拉寧負(fù)荷劑量6mg/Kg6mg/Kgq12h3劑3~6mg/Kgq12h,目標(biāo)谷濃度q12h3劑，維持劑>15mg/L量6mg/Kgq24h其他達(dá)托霉素4~6mg/Kgq24h6~8mg/Kg6mg/Kgq24h2021/10/1066四、增加的腎清除率vs降低抗生素濃度140ml/min/1.73m22021/10/10672021/10/1068出現(xiàn)ARC患者的特征：

更年輕(P<0.001)、男性(P=0.012)APACHEII評(píng)分較低(P=0.008)及改良SOFA評(píng)分較低(P=0.013)心指數(shù)較高(P=0.013)。多因素分析提示,危險(xiǎn)因素有≤50歲、以及改良SOFA評(píng)分≤4。肌酐清除率升高–發(fā)生在哪些患者?2021/10/1069重癥病人腎清除抗生素優(yōu)化劑量的程序CurrOpinCritCare2015,21:412–4202021/10/1070

Content利用PK/PD進(jìn)行抗菌藥物的優(yōu)化重癥病人的病生改變對(duì)藥物PK和PD的影響病例分享2021/10/1071

CASEXXX,男，68歲，尿頻、腰痛2日鈥激光碎石后寒戰(zhàn)、發(fā)熱WBC2.7X109/Lpct26診斷：尿路感染泰能0.5q12hIVdrop3天仍發(fā)熱伴尿少、血肌酐升高會(huì)診？

思路2021/10/1072尿路感染的分類歐州尿路感染指南2021/10/1073

復(fù)雜尿路感染的危險(xiǎn)因素留置導(dǎo)尿管、支架管或間歇性膀胱導(dǎo)尿；殘余尿>100ml；任何原因引起的梗阻性尿路疾??；膀胱輸尿管反流或其他功能異常；尿流改道；化療或放療損傷尿路上皮：圍手術(shù)期或術(shù)后尿路感染；腎功能不全、腎移植、糖尿病免疫缺陷；2021/10/1074

尿路感染細(xì)菌學(xué)構(gòu)成2021/10/1075

尿分離大腸桿菌的耐藥率2021/10/10762005-2013年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，我國(guó)G-菌的檢出率逐年上升，G+菌的檢出率則逐年下降

我國(guó)多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學(xué)（CHINET2005-2013）2021/10/1077

腸桿菌科細(xì)菌一直是檢出率最高的G-菌（CHINET2005-2013）2021/10/1078

產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率(CHINET2005-2016)2021/10/1079

CASEXXX,男，68歲，尿頻、腰痛2日鈥激光碎石后寒戰(zhàn)、發(fā)熱WBC27X109/Lpct26診斷：尿路感染泰能0.5q12hIVdrop3天仍發(fā)熱伴尿少、血肌酐升高會(huì)診？2021/10/1080

CA