抗心肌缺血藥

第21章抗心肌缺血藥中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

郝麗英教授抗心絞痛藥根本原因：心肌供氧和需氧平衡失調(diào)心絞痛:由冠狀動(dòng)脈供血不足引起心肌急劇的短暫的缺血與缺氧引起的臨床綜合征,其典型的臨床表現(xiàn)為胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放散。勞累性自發(fā)性3.混合性心絞痛分型

分類：勞累性心絞痛：有增加心肌耗氧的誘因（勞累、情緒激動(dòng)），休息或舌下含硝酸甘油后可緩解。自發(fā)性心絞痛:無(wú)明顯誘因（冠脈痙攣所致），包括休息時(shí)心絞痛、臥位性心絞痛、夜間性心絞痛、變異性心絞痛、梗塞后心絞痛等；混合型心絞痛:臨床上將初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛稱為不穩(wěn)定性心絞痛。心肌組織供氧需氧的平衡失調(diào)心絞痛發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)供氧：A、V氧分壓差冠狀動(dòng)脈血流量需氧：可用心肌耗氧量衡量心臟代謝率合理的治療方法：恢復(fù)心肌供氧和需氧平衡①增加供氧－擴(kuò)冠；②降低耗氧量冠狀動(dòng)脈閉塞與心肌梗塞冠狀動(dòng)脈閉塞與冠心病冠狀動(dòng)脈的儲(chǔ)備能力下降，治療上降低心肌對(duì)氧的需求量很重要耗氧量的估計(jì)：

三項(xiàng)乘積=收縮壓×心率×左心室射血時(shí)間；

二項(xiàng)乘積=收縮壓×心率；

影響心肌耗氧量和供氧量的因素主要治療對(duì)策降低心肌的耗氧量、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善冠脈供血是緩解心絞痛的主要對(duì)策。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化、血小板聚集和血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛的重要因素，臨床應(yīng)用抗血小板藥、抗血栓藥，也有助于心絞痛的防治。硝酸酯類藥β－R拮抗藥鈣通道阻滯藥2.分類抗心絞痛藥恢復(fù)心肌氧供需平衡的藥物1.定義：一、硝酸酯類常用的硝酸酯類藥物：硝酸甘油(nitroglycerin)

硝酸異山梨酯(isosorbidedinitrate)

單硝酸異山梨酯(isosorbidemononitrate)

戊四硝酯(pentaerythrityltetranitrate)

一百多年的歷史、起效快、療效肯定、使用方便、經(jīng)濟(jì)，是防治心絞痛最常用的藥物。硝酸甘油（nitroglycerin）【體內(nèi)過(guò)程】口服：首過(guò)消除明顯F8%舌下：F80%，1-2min起效，持續(xù)20-30min，半衰期2-4min；經(jīng)皮：2％軟膏，貼膜劑，提高持續(xù)時(shí)間肝代謝、腎排泄硝酸甘油（nitroglycerin）【藥理作用及作用機(jī)制】松弛平滑肌，尤以血管最明顯（體循環(huán)血管和冠狀血管）1.擴(kuò)血管作用、降低心肌耗氧量：⑴擴(kuò)張V，前負(fù)荷↓：回心血量↓→心室容積↓⑵擴(kuò)張A，后負(fù)荷↓：外周阻力↓→心室射血阻力↓→左室內(nèi)壓↓→室壁張力↓2.心肌血液重分布，增加缺血區(qū)血流量（1）選擇性擴(kuò)張冠脈大的輸送血管，增加缺血區(qū)流量；（2）促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放，缺血區(qū)血流灌注↑。尤其在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更加明顯，心肌局部缺血時(shí)主動(dòng)脈

BA輸送血管阻力血管缺血區(qū)非缺血區(qū)給硝酸甘油后BA側(cè)枝血管非缺血區(qū)缺血區(qū)--------心肌血液重分布3.增加心內(nèi)膜供血：（1）降低左室充盈壓，改善心室順應(yīng)性，使血液容易從心外膜流入心內(nèi)膜下區(qū)，增加心內(nèi)膜供血。（2）選擇性增加心內(nèi)膜下層PO2，有利于缺血區(qū)PO2↑。左室舒張期末壓（LVDEP）和心室壁張力對(duì)心內(nèi)膜血流的影響直角分布硝酸酯類舒張血管的作用機(jī)制硝酸甘油舒張血管的作用機(jī)制Ca2+MLC-MLCPprodrug抑制血小板聚集和粘附

NOcGMP依賴的PK鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）

cGMP

硝酸酯類藥物硝酸甘油舒張血管的作用機(jī)制(Fe2+)血管平滑肌舒張硝酸甘油是一氧化氮的供體【臨床應(yīng)襯用】預(yù)防和治抬療各種類型的心絞痛唯；治療心肌智梗死，可攏縮小心梗傾時(shí)心肌損襯傷范圍治療充叨血性心太力衰竭表。急性呼價(jià)吸衰竭買和肺A高壓者?！窘砂Y】禁用于右心肌梗叔死早期條、嚴(yán)重破貧血青光眼丘、顱內(nèi)攝壓增高括。孕婦溝和兒童協(xié)慎用?！静涣甲鸱磻?yīng)】均由血管曬擴(kuò)張所致鞋。有頭痛，造面部皮膚答發(fā)紅，偶桶有眩暈、漢心悸和體揉位性低血菜壓的表現(xiàn)挎；大劑量市反而加草重心絞貞痛原因吼：可致冒血壓過(guò)講低，冠淘狀動(dòng)脈向灌注壓種過(guò)低，繪使交感貝神經(jīng)反籠射性興紀(jì)奮而引汁起心率熔加快心閑肌收縮賞力增加敞，耗氧量增陜加?！咀⒁馐嘛h項(xiàng)】長(zhǎng)期應(yīng)地用可產(chǎn)晨生耐受辭性，需考加大劑蟻量，但餓也加重傅不良反絮應(yīng)，停柏藥1~助2周后顫耐受性訴消失；索避免無(wú)將間歇給性藥。大量或長(zhǎng)崖期用藥后角需停藥時(shí)采，應(yīng)逐漸料減量停藥昌，以免心憲絞痛反跳宣；靜脈點(diǎn)純滴時(shí)不賀能和其捆他藥品岸混合靜腰點(diǎn)。[藥物相樓互作用]＊與降壓藥、胳血管擴(kuò)張牲藥合用，可增強(qiáng)遼降壓效果作用。＊與交感岔胺類合用練，可減弱臘其抗心絞云痛作用。＊服藥冒期間禁酒，乙醇潔抑制硝線酸甘油執(zhí)代謝而蠟易引起低血尾壓。＊苯巴比粗妥加速硝垮酸甘油代版謝而降低愚血藥濃度校。＊可加強(qiáng)浸三環(huán)類抗對(duì)抑郁藥的銅降壓作用憲，故慎用沫?！居梅竞蛣┝咳浴砍扇顺＜∮昧浚合壣嘞潞薹?.剃25~侍0.5劑mg/夢(mèng)次,如需要5稿分鐘后率可再用摔，每天沉不超過(guò)脆2mg載。靜脈凍滴注，開(kāi)始劑量組按5g/分,可彎每3~5欣分鐘增加獸5g/分直至達(dá)輛到滿意效特果，有效撥后則逐搜漸減小治劑量和延長(zhǎng)給典藥時(shí)間，劑量要個(gè)披體化?？谠E舌下含服刃取坐位，霉既能預(yù)防參也應(yīng)急。劑量過(guò)海大有征膨兆，頭荷痛心悸葬血壓低嘆。三片無(wú)效膏有問(wèn)題，雨急性心梗詢要考慮。隨身攜帶交防不測(cè)，限藥物失效丸及時(shí)替。硝酸甘油硝酸異山嗚梨酯（消心痛iso樸sor差bid缸edini遞trat壇e）單硝酸灣異山梨封酯（iso城sor丙bid擠emono紅nitr妹ate）是硝酸異遞山梨酯的墾活性代謝歡產(chǎn)物作用、披應(yīng)用及協(xié)不良反浴應(yīng)同硝鞠酸甘油除，口服預(yù)防心卻絞痛和心梗后螞心衰的禽長(zhǎng)期治笑療；作用強(qiáng)坡度較弱比，起效譯慢15～30m哪in，作用盜持續(xù)時(shí)剃間長(zhǎng)，２～４h，個(gè)體差夸異大。酒精可棋加重不融良反應(yīng)守，用藥杯期間應(yīng)押禁酒?！居梅ê驮畡┝俊肯跛岙惿讲乩骢ィ褐握l(shuí)療心絞痛彈發(fā)作，葬舌下含服每次5謝mg，預(yù)松防心絞痛址，口服每大次5~1忘0mg，弦一日2~3勞次。緩釋遮片口服每揮次40~那80mg元，每8被~12小時(shí)一次祥。靜脈犯滴注，釣最適濃健度是1被支10落ml安安瓶注入20廊0ml罰的0.紋9%氯仙化鈉注魂射液或粱5%葡羅萄糖液勿中；或者5支弊5ml安隙瓶注入5頑00ml尖的0.9亞%氯化鈉倚注射液或5%昨葡萄糖汪液中，熄其最終盜濃度1狗00m追g/糊ml。劑量應(yīng)而個(gè)體化姓，靜滴欄開(kāi)始劑嘗量30柔mg/急分，觀膛察半到妻一小時(shí)申，如無(wú)偶不良反撒應(yīng)可加爬倍，一會(huì)日1次萬(wàn)10天佛一個(gè)療碧程。單硝酸韻異山梨星酯：口默服，每錘次20尤mg，把一日2嗓次必要錄時(shí)可增膨至一日禽3次。【制劑特】硝蝴酸異山借梨酯：支片劑辭每片2麥.5m咬g，5懲mg，慘10m駕g。單硝酸異畝山梨酯：野片劑每鵝片20m陶g，4怖0mg，云60mg鍬。緩釋片于每片4苦0mg。二、受體阻斷局藥阻斷受體，降篩低心肌耗俘氧量，已作為一線防治心絞穴痛的藥物疲可使心絞味痛發(fā)作次數(shù)↓，親改善缺血宮性心電圖哀，增加患欺者運(yùn)動(dòng)耐量玩，減少紋心肌耗西氧，縮維小心肌蓬梗死范圍，改善統(tǒng)缺血區(qū)代盛謝。非選擇律性β受街體阻斷儀藥：普萘洛紹爾、吲恥哚洛爾選擇性β1受體阻粱斷藥：阿替洛植爾、美揚(yáng)托洛爾向、醋丁濫洛爾阻斷β1、β2、α受體卡維地里洛〔藥理誓作用〕1.β疲受體阻活斷作用孤心肌爸收縮力插↓,心側(cè)率↓瞧,心肌耗氧買↓。不解利處是丘增加心衣室容積火，總體效應(yīng)是降低恩耗氧量2.改善干心肌缺血盛區(qū)供血肝減慢心朽率，舒張津期相對(duì)延研長(zhǎng)，有利晉于血液從顏心外膜流露入心內(nèi)膜冶。3.心肌除保護(hù)作用鞏：阻斷藝受體挑可保護(hù)逃心肌細(xì)煮胞線粒體鏡功能和每結(jié)構(gòu)，維維持缺味血心肌奶的能量蠟供應(yīng)。也能呆抑制血小雀板聚集，密促進(jìn)組織黨中氧與血紅蛋白朝分離，增粗加組織供驚氧。普萘洛痰爾（p個(gè)rop導(dǎo)ran將olo夕l，心充得安）【臨床應(yīng)晚用】適于吼：勞力性心宴絞痛，對(duì)繼伴有高血芹壓、快速型心律駱失常者游更適用瘋?？捎糜冢杭毙孕母布」Ｋ?，鳥(niǎo)早期和長(zhǎng)梅期應(yīng)用可究顯著降低死久亡率。禁用于：伙變異性心駁絞痛，因阻斷2受體，受體興奮路，冠狀攤動(dòng)脈痙墻攣加重卻心絞痛炭。用于對(duì)貪硝酸甘決油類不墾敏感或部療效差伍的穩(wěn)定半性心絞吐痛，尤繼其適用廉于伴有旗心律失橋常、高角血壓的診心絞痛炮者?！韭?lián)合用敲藥】β阻斷藥洽和硝酸酯裕類合用：協(xié)同降低滑耗氧量；β阻斷藥隨對(duì)抗硝暢酸酯類竭引起的躲心率加致快；硝酸酯嚷類可縮券小β阻斷藥所壁致的心室布容積增大益和射血時(shí)芹間延長(zhǎng)；通常普死萘洛爾飄與硝酸縱異山梨慰酯合用有，因作生用時(shí)間墾相近。【不良插反應(yīng)】常見(jiàn)眩暈廚和心率過(guò)喝慢；少見(jiàn)有鞋支氣管難痙攣和缺呼吸困財(cái)難；罕見(jiàn)發(fā)濁熱、皮瓜疹和咽劫痛（粒業(yè)細(xì)胞減我少）?！窘砂Y】禁用于支跑氣管哮喘書(shū)，心源性誘休克，Ⅱ～Ⅲ度房室傳將導(dǎo)阻滯箭，重度倘心力衰咱竭，竇謊性心動(dòng)荷過(guò)緩。對(duì)甲狀腺忍功能低下摩，肝腎功奧能低下，建糖尿病，骨充血性心衰狐者慎用。【注意事坊項(xiàng)】劑量誼需要個(gè)體旨化。長(zhǎng)期寨用藥必須逐漸減紋量停藥極，一般罪為2周廢，至少舒需經(jīng)3密天；該藥可引起榜血糖降低勉，糖尿病迎者應(yīng)用要消查血糖?！居梅懞蛣┝糠荨块_(kāi)慈始5~沈10m滅g，每裙日3~訴4次，粉每3天可蜜增加1兄0~2父0mg貢，可漸善增至每書(shū)日20港0mg譯。【制劑撓】片肢劑每域片10慌mg。阿替洛芒爾ate零nol伙ol美托洛咱爾Meto固prol督ol為選擇性襯的1受體阻斷膛藥，作用曉、臨床節(jié)應(yīng)用不良宇反應(yīng)及注探意事項(xiàng)等拍同普萘洛爹爾。治療炎心絞痛時(shí)全阿替洛爾夠口服每日棚一次，一串次100香mg，墊或25~產(chǎn)50mg稍/次，1掘日2次；吹美托洛爾叛口服開(kāi)始株25~5間0mg/屆次，1日傍2~3次飄，以后根饒據(jù)需要可論增加至每尖日450狂mg，分挨3次服?？ňS地羅洛：阻斷β2、β1和a受體，治療心撫絞痛、蟲(chóng)心功能氏不全和送高血壓常用于抗快心絞痛的榴鈣拮抗藥廊：硝苯地繳平n測(cè)ife槽dip尸ine饅心痛不定維拉帕陡米v惡era蘭pam誼il歲異搏煮定地爾硫格卓d帝ilt雜iaz私em廟硫氮們卓酮哌克昔林待per窄h(huán)exi剩llin盡e想雙環(huán)己撞哌啶普尼拉童明p答ren濾yla爐min偉e扭心可轉(zhuǎn)定三、鈣粘通道阻挽滯藥阻斷心臟蕩及血管平?；〉碾妶D壓依賴性摸鈣通道，奮降低細(xì)胞吃內(nèi)Ca2群+濃度阻仍滯。[抗心躬絞痛作歐用]1.降喂低心肌比耗氧量員：心肌聚收縮力幼↓，心杜率↓，船血管平仿滑肌松刪弛，血效壓↓，彼心臟負(fù)劉荷↓，沫心肌耗栗氧量↓課。2.舒刺張冠狀功血管：遲冠脈雜中較大陰的輸送裁血管及銜小阻力就血管有煮擴(kuò)張作予用；增國(guó)加側(cè)支仍循環(huán)。3.保劉護(hù)作用關(guān)：缺血腐心肌細(xì)垃胞抑制序Ca2+內(nèi)流而聾起保護(hù)勿作用。[臨床應(yīng)用]對(duì)變異謠型心絞鹿痛效果好好，穩(wěn)定壯型及心后梗均有魚(yú)效硝苯地平垂（心痛定膊）：擴(kuò)冠辮作用強(qiáng)，寄對(duì)變異型遇心絞痛最京有效，尤逝適用伴高顏血壓者；維拉帕殺米（異績(jī)博定）消：擴(kuò)冠唉作用弱嘗，不單獨(dú)用遭于變異型飛心絞痛，對(duì)穩(wěn)定型素心絞痛有遵效，普萘洛廊爾合用抑制心缺收縮力示及傳導(dǎo)泄，慎用。對(duì)伴立心衰、斤竇房結(jié)室或房室巧傳導(dǎo)阻摔滯的心展絞痛患肆者禁用地爾硫卓鏟：變異型然、穩(wěn)定型售和不穩(wěn)定歐型心絞痛硝苯地平(心痛定搭)變異型首選對(duì)伴有高政血壓及心屋率加快者陸更適宜＋β受水體阻斷恭藥合用維拉帕親米(異搏定)克：不單獨(dú)用磁于變異型宜心絞痛；＋β受符體阻斷因藥合用都協(xié)同慎用地爾硫定卓：各型均毛可1.變異殿型心絞痛煎：最佳硝苯地鎖平(心否痛定)倘；2.更適合伴支氣異管哮喘糧者；3.適合伴胡外周血帳管痙攣僑；4.少誘發(fā)心衰蔬；與β受剃體阻斷梁藥相比出具有以陜下優(yōu)點(diǎn)【不良額反應(yīng)】歲有便區(qū)秘、惡嶺心、眩講暈、頭氣痛、外周水腫、固充血性心嫁衰加重、黑竇性心動(dòng)潛過(guò)緩、房室傳導(dǎo)危阻滯、慨皮疹、努低血壓相、心動(dòng)漫過(guò)速等毅。【注意事吧項(xiàng)】與受造體阻斷藥往合用時(shí)宜逗選用硝苯地平犧而不選籃用維拉搞帕米和聞地爾硫肆卓。硝苯嗚地平長(zhǎng)期給故藥不宜突是然停藥，丘以免發(fā)生麻反跳現(xiàn)象【禁忌富癥】維拉帕米稅與受圾體阻斷藥患合用時(shí)可顯著抑制勾心肌收縮密力及竇房冰結(jié)和房室涼結(jié)的傳導(dǎo)，故唉對(duì)伴有舉心衰、津竇房結(jié)脅或Ⅱ～殲Ⅲ度房圈室傳導(dǎo)阻滯者禁用?！居梅ㄇ暮蛣┝垦ā肯醣降仄絽挘盒慕g痛趨發(fā)作舌下貿(mào)含服10島mg；緩