喹啉與青蒿素類抗瘧藥物的

第十二章喹啉與青蒿素類抗瘧藥物的分析喹啉類藥物分子結構中含有吡啶與苯稠合而成的喹啉雜環(huán)，環(huán)上雜原子的反應性能基本與吡啶相同。現以本類最常用的典型藥物硫酸奎寧、硫酸奎尼丁和鹽酸環(huán)丙沙星為例，就其鑒別和雜質檢查的有關問題進行討論。

一基本結構與化學性質

（一）典型藥物的結構硫酸奎寧硫酸奎尼丁鹽酸環(huán)丙沙星（二）主要化學性質1.堿性

喹啉環(huán)上的氮原子具有堿性，與強酸形成穩(wěn)定的鹽。其中環(huán)丙沙星與鹽酸成鹽，而奎寧和奎尼丁均與二元酸成鹽，結構中喹核堿含脂環(huán)氮，堿性強，可與硫酸成鹽。而喹啉環(huán)系芳環(huán)氮，堿性較弱，不能與硫酸成鹽。

奎寧和奎尼丁的分子式完全相同，但喹核堿部分立體結構不同，因此其旋光性、堿性和溶解性能也不同。奎寧為左旋體，堿性大于奎尼丁。2.旋光性

硫酸奎寧為左旋體，其比旋度為-237至-244；硫酸奎尼丁為右旋體，其比旋度為＋275至＋290；而鹽酸環(huán)丙沙星無旋光性。3.熒光特性

硫酸奎寧和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均顯藍色熒光，而鹽酸環(huán)丙沙星則無熒光。二鑒別試驗（一）綠奎寧反應奎寧和奎尼丁為6位含氧喹啉衍生物，可以發(fā)生綠奎寧反應（Thalleioquin)。以6-羥基喹啉為例，經氯化反應，再以氨水處理，生成綠色的二醌基吲胺的銨鹽，即為綠奎寧反應的基本機制。硫酸奎寧和硫酸奎尼丁的綠奎寧反應機制同上，取其水溶液，加溴試液2一3滴和氨試液1ml，即顯翠綠色；加酸成中性變成藍色；酸性則呈紫紅色。翠綠色可轉溶于醇、氯仿中而不溶于醚。因此中國藥典采用此反應鑒別硫酸奎寧和奎尼丁。鑒別方法：取本品約20mg，加水20m1溶解后，分取溶液5m1，加溴試液3滴與氨試液1ml，即顯翠綠色。（二）光譜特征

1.紫外吸收光譜特征中國藥典采用本法鑒別鹽酸環(huán)丙沙星。鑒別方法：取本品，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含8ug的溶液，照分光光度法測定，在277nm與315mn的波長處有最大吸收。

2.熒光光譜特征利用硫酸奎寧和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均顯藍色熒光，而鹽酸環(huán)丙沙星則無熒光的特性，可用于本類藥物的鑒別或區(qū)別。

3.紅外吸收光譜特征

硫酸奎寧和鹽酸環(huán)丙沙星在中國藥典均采用紅外光譜的方法進行鑒別，而硫酸奎尼丁未采用此法。（三）無機酸鹽利用硫酸奎寧和硫酸奎尼丁中的硫酸根，在酸性條件下與氯化鋇反應生成白色的沉淀，即顯硫酸鹽的鑒別反應進行鑒別；鹽酸環(huán)丙沙星中具有鹽酸根，在酸性條件下與硝酸銀反應生成白色的沉淀（即顯氯化物的鑒別反應）進行鑒別。特殊雜質檢查（一）硫酸奎寧中特殊雜質

根據硫酸奎寧的合成工藝，產品中特殊雜質主要是合成中產生的中間體以及副反應產物，通過檢查酸度、氯仿-乙醇中不溶物和其他金雞納堿等加以控制。1.酸度

本項檢查主要控制藥物中的酸性雜質。檢查方法：取本品約20mg，加水20m1溶解后，用酸度計進行測定，pH值應為5．7一6.6。2.氯仿一乙醇中不溶物本項檢查主要控制藥物在制備過程中引人的醇中不溶性雜質或無機鹽類等。檢查方法：取本品，加氯仿-無水乙醇(2:1)的混合液15m1，在50度加熱l0min后，用已稱定重量的垂熔坩鍋（垂熔玻璃濾器）濾過，濾渣用上述混合液分5次洗滌，每次10ml，在105度干燥至恒重，遺留殘渣不得超過2mg。

垂熔玻璃濾器：系以硬質玻璃燒結成具有一定孔經的濾板，再粘連不規(guī)格的漏斗、濾球而成。按濾板孔徑大小分為1－6（C1－C6）六種規(guī)格。一般1－2號濾除大顆粒的沉淀，3－4號濾除細沉淀物，，5－6號可濾除細菌。應用時在板上面蓋1－2層紙，以減壓抽即可。3.其他金雞納堿本項檢查主要控制硫酸奎寧中其他生物堿，因其化學結構不十分明確、沒有合適的對照品，因此采用薄層色譜中的高低濃度對比法進行檢查。檢查方法：取本品，加稀乙醇制成每1ml中含l0mg的溶液，作為供試品溶液；精密稱取適量，加稀乙醇稀釋制成每1ml中含50ug的溶液，作為對照溶液。照薄層里色譜法紹試驗，飯吸取上忠述兩種種溶液各減5ul罷，分別搬點于同需一硅膠吵G薄層千板上，熟以氯仿溝-丙酮主-二乙跟胺（5聲：4:毒1.2悄5）為途展開劑恒，展開縫后，微孝熱使展攝開劑揮吩散，噴譯以碘鉑傳酸鉀試咳液使顯窯色。供眨試品溶捏液如顯夜雜質斑嘗點，與微對照溶嗎液的主打斑點比騙較，不離得更深賄。（二）陰鹽酸環(huán)獻丙沙星鳳中特殊叔雜質的懇檢查鹽酸環(huán)丙繞沙星在生月產和貯藏很過程中引前入的特殊螞雜質，通掀過酸度、蛇溶液的澄害清度與顏喜色、有關煤物質等項下目的檢查柱進行控制表。1.酸度本項檢查催主要控制勸鹽酸環(huán)丙估沙星在生繩產和貯藏敏過程中可蓄能引入的祥酸性雜質攤。檢查方競法：取器本品，乎加水制眉成每l涼ml中級含25補mg的鍵溶液，的用酸度聯(lián)計進行煙測定，喊pH值價應為3辯.0一斑4.5屈。2.溶背液的澄渣清度與罰顏色本項檢字查主要赤控制鹽洽酸環(huán)丙避沙星在祖生產和睜貯藏過是程中可崖能引入璃的水中把不溶性兆物質和鍵有色雜注質。檢查方粒法：取隙本品0枝.1育g，找加水l們0ml剩溶解后律，溶液啄應澄清笛；如顯眾色，與渾黃色或畜黃綠色柄4號標舟準比色領液比較憶；不得新更深。3.有早關物質本項檢列查主要砍控制鹽聲酸環(huán)丙妻沙星在魯生產和疊貯藏過品程中可桐能引人欺結構不谷清的有返關雜質睬，采用梅HPL月C法中派歸一化羞法進行然檢查。色譜條汪件與系臭統(tǒng)適用追性試驗喇：用十射八烷基年硅烷鍵脂合硅膠淺為填充窮劑；以添0.默05m成ol/蛙L枸櫞騎酸溶液濟-乙腈倒（82肺:18徐）用三拴乙胺調煌節(jié)pH運值3.袋5為流鋪動相；絕檢測波企長為2孟77n蟻m，理呼論板數撫按鹽酸琴環(huán)丙沙嗎星峰計呼算應不約低于2塑000甘，鹽酸雀環(huán)丙沙汁星峰與侄相鄰雜狂質峰的旁分離度千應符合想規(guī)定。測定方法花：取本品架適量，加仿水制成每瞎1ml違中含0.撞4mg耍的溶液，忽取20u甲l注入液但相色譜儀扭，調節(jié)檢曬測靈敏度席和記錄儀聰衰減，使常主成分的領峰高為記數錄儀滿量饅程的2一旬4倍，記奏錄時間應采為主成分額峰保留時饑間的2倍傳。按面積喂歸一化法申計算，雜薄質總量不狀得超過1嚇.5％。12.2宵青蒿素反類藥物的話分析第四節(jié)罵吩噻嗪畝類藥物的杠分析一吩噻績嗪類藥物積的基本結翠構（一）客結構特視點與典倦型藥物奮乃靜癸氟奮乃燙靜鹽酸氟奮馬乃靜鹽酸三氟賊拉嗪鹽酸二氧炮丙嗪硫氮雜蒽寇母核（1）犁含S、耽N的三窮環(huán)共軛喚的大體系，棋S、N可與苯環(huán)由形成p逐-共軛—忽具有紫極外吸收抱光譜特美征。（2）煎硫氮雜旁蒽環(huán)上燦硫原子罩為-2椅價，具始有還原伶性，易庭氧化呈快色。（3）突硫氮雜祝蒽環(huán)上劇硫原子圓有兩對飯孤對電枝子，易丑與金屬決離子絡伙合呈色忠。2.取保代基R：脂烴齒胺基、哌薪嗪基，具驗堿性R：鹵素（二）顫性質1.紫勒外與紅外苗吸收光譜墨本類柿藥物的紫號外特征吸但收，主要洽由母核三省環(huán)的π系嗚統(tǒng)所產生紋，一般具擁有三個峰哀值。即在泡204剖～209鋤nm（2很05nm綱附近）、鐵250～招265n淋m（25違4nm附洽近）和3忌00～3茂25nm堆（300更nm附近吳）。最強半峰多在2腦50～2竊65nm客。2位上的漠取代基（籮R′）不返同，會引提起吸收峰岔發(fā)生位移團。其結構中悔-2價的彩硫，易氧殖化，氧化言產物砜及患亞砜有四缸個吸收峰流。吩噻嗪類超藥物隨取驚代基R丑和R′累的不同，嫌產生不同漂的紅外吸驢收光譜。易被氧陜化呈色硫氮雜盞蒽環(huán)上溉二價硫注原子易央氧化，告遇不同播氧化劑棄，硫酸駕，硝酸色，三氯伏化鐵，偶過氧化憐氫等，戶母核易烈被氧化巡壽成亞砜暑和砜。餓隨取代陰基不同籮，有不尿同的顏襯色。3易掌與金屬離泉子絡合呈外色未被氧化熔的硫可與阿金屬鈀形悔成配合物榆，氧化產物霧無此反應?？蛇M據行含量刃測定，多有專屬界性，可魄消除氧口化產物脅的干擾我。二、鑒校別試驗（一）棒UV和茶IR最大吸龜收波長特，最小比吸收波件長，吸識光度，蹦吸收系雙數等進班行鑒別聰。奮乃靜怒Ch府P（2棗000鈴）[鑒別]滔取本品矛，加無水列乙醇制成高每1ml粉中含鴨7g蒙的溶液，照想分光光度早法（附錄狼ⅣA）測碰定，在使258n崖m的波相長處有最撤大吸收，烘吸收度約圖為0.6怠5。本品的稅紅外吸懷收圖譜革應與對臟照的圖毛譜（光顛譜集很243越圖）迎一致。（二）扇顯色業(yè)反應1.氧由化劑氧化住顯色氧化劑單硫酸、郊硝酸、過躲氧化氫，絡過程及其迷復雜，很計難用反應嚴式表達（郊P182訂）。奮乃靜垂ChP時（20潛00）[鑒別]球（1）扯取本品嚇5mg，慨加鹽酸與逢水各1淹ml，加產熱至8押0℃，加書入過氧化兩氫溶液數單滴，即顯點深紅色；誼放置后，魄紅色漸褪業(yè)去。鹽酸異丙銳嗪傭Ch懼P（20享00）[鑒別矛]（腎1）取灰本品約饑5m適g，加剩硫酸5鄙ml陪溶解后墓，溶液饞顯櫻桃提紅色；擠放置后詳，色漸報變深。（2）取妄本品約劈燕0.1g械，加水急3ml田溶解后爸，加硝酸趟1ml憶，即生成策紅色沉淀嶺；加熱，寒沉淀即溶迷解，溶液有由紅色轉暖變?yōu)槌赛S毛色。癸氟奮乃劣靜Ch嗓P（20驅00）[鑒別]瓶（2）騙取本品約擠5mg順，加甲醇病2ml餡溶解后，墻加0.抱1%氯詢化鈀溶液胃3ml爹，即有沉拘淀生成，狐并顯紅色晶，再加過斃量的氯化丘鈀溶液，注顏色變深已。2.朵與鈀離姓子絡合亭顯色（三）分譯解產物的三反應癸氟奮乃種靜C沫h(huán)P（2職000）[鑒別]謝（1）燈取本品襯15～氣20mg潛，加碳酸轉鈉與碳酸緞鉀各約0慕.1g，滴混勻，在朝600臥℃熾灼戀15～魚20分鐘煤，放冷，冰加水2m侵l使溶勞解，加鹽踢酸溶液（太1→2）氏酸化，濾罩過，濾液引加茜素鋯悼試液0橡.5ml兔，應顯黃憤色。三、特源殊雜質矛檢查癸氟奮乃妨靜及其注章射液TL勞C非參比雜質走對照品法糖以鹽酸氟油奮乃靜為題對照品。冊其他藥物沃TLC闊高低濃耕度對比法僻。(一）款鹽酸異丙壩嗪雜質的圖來源與檢蛾查1.傻合成工可藝中枝間產物盜，分解淋等雜質穴來源很溉復雜。叨其中有沉一個異噸構物，嚷“β-最異丙嗪蒙”（婚P18社4）。知因此用補TLC遵高宅低濃度鑼對比法需。檢查方枝法社取苯淋品，用釣二氯甲率烷制成炒10m射g/m租l溶液聚，再制越成0。喊15m泛g/m麥l（I伴）和倦0。0匹5（I儀I）m權g/m擇l的溶鍋液，展鼓開，紫前外燈觀拋察，雜炸質斑點抹不能多垂于3個擦，與最曠稀的比盛較，不吹得更深率。如超雁過，不洗能深于逐（I）陶的主辦斑點。注意：避床光操作，希溶液現用愉現配，否奶則，雜質江增多。第十三界章莨演菪烷抗覽膽堿類就藥物的蛇分析莨菪烷走類藥物需大多數冰是由莨劉菪烷衍箏生的氨捆基醇與痕不同的但有機酸閃縮合成樣酯的生烏物堿，欺常見的刺有顛茄捏生物堿弄和古柯三生物堿降，根據榜其結構略特征均作屬于雜樣環(huán)類藥那物?，F腦僅以典爐型藥物漁硫酸阿獎托品和他氫溴酸悄東莨菪待堿為例裙進行討戒論。一基申本結構宿與化學挑性質（一）典怒型藥物的虛結構（二）盤主要化內學性質1.水駛解性阿托品弓和東莨午菪堿分尖子結構團中，具皆有酯的慎結構，墳易水解替。以阿蜜托品為殿例，水標解生成扭莨菪醇頓（I）令和莨菪斃酸（I吹I）2.堿性阿托品歡和東莨警菪堿的月分子結農構中，蒜五元脂愿環(huán)上含姑有叔胺亞氮原子歡，因此視，具有鴿較強的欺堿性，甲易與酸拘成鹽。頃如阿托衡品的p且Kb1為4.層35。3.旋光潤性氫溴酸東銳莨菪堿分答子結構中秧含有不對票稱碳原子改，呈左旋炭體。比旋瓶度為-2久4°至-2贏7°，而阿陰托品結炸構中雖兼然也含哨有不對抱稱碳原買子，但啦因外消童旋化而習為消旋宵體，無罷旋光性視。利用山此性質揮可區(qū)別阿聯(lián)托品與賓東莨菪想堿。二鑒脖別試驗（一）煮托烷生足物堿一附般鑒別正試驗本類藥物氏為酯類生鋼物堿，水菜解后生成筆的莨菪酸爪，經發(fā)煙部硝酸加熱雨處理，轉撥變?yōu)槿鯂嵒苌锼?，再與氫裙氧化鉀沿醇溶液騙和固體執(zhí)氫氧化止鉀作用硬，則轉村成有色棍的醌型倡產物，誕開始呈推深紫色貨。以阿呀托品為學例，其頂反應式汽為：鑒別方法樂：取供試威品約10定mg,加皮發(fā)煙硝酸奮5滴，置口水浴上蒸耍干，得黃市色的殘渣甘，放冷，誼加乙醇2款-3滴濕貞潤，加固袖體氫氧化維鉀一小粒男，即顯深暴紫色。（二）過氧化反薦應本類藥物決水解后，細生成的莨南菪酸，可飯與硫酸和克重鉻酸鉀保在加熱的賀條件下，圈發(fā)生氧化占反應，生罩成苯甲醛坦，而逸出葉類似苦杏柱仁的臭味真。（三）沉嬸淀反應本類藥封物具有憲堿性，殖可與生首物堿沉牌淀劑生筍成沉淀暢。如阿托品蒙與氯化汞憶醇試液反雪應，則生壤成黃色沉屯淀；而東莨菪針堿與氯化蜻汞醇試液訪反應，則況生成白色協(xié)復鹽沉淀核。（四）硫蘭酸鹽與溴很化物反應硫酸阿臂托品的誰水溶液冤，加氯掀化鋇試璃液，即真生成白姐色沉淀猶，沉淀酒在鹽酸踐或硝酸侍中均不跑溶解；加醋酸鉛銷試液，也懇生成白色禾沉淀，但猶沉淀在醋搜酸胺或氫鋪氧化鈉試奇液中溶解繪。氫溴酸載東莨菪君堿的水愛溶液，訴加硝酸或銀試液喇，即生涼成淡黃湯色凝乳酸沉淀，焰沉淀能揉在氨試禍液中微關溶，但舍在硝酸不中幾乎珠不溶；滴加氯臟試液，格溴即游愁離，加狡氯仿振棉搖，氯疤仿層顯殲黃色或夸紅棕色蜓。三氫溴萄酸東莨菪資堿中特殊迎雜質檢查氫溴酸凳東莨菪擾堿是從貸茄科植通物顛茄陸、白曼迅陀羅、襖莨菪等丹中提取鏡得到的俱莨菪堿翼的氫溴族酸鹽。我國是呼從茄科脆植物白溪曼陀羅竟的干燥嗚品（洋燙金花）臭中提取業(yè)東莨菪著堿，然葉后制成課氫溴酸紡鹽。根據其制嶼備工藝，來本品在生和產和貯藏林過程中可對能引人的稻特殊雜質產，通過酸裂度、其他曉生物堿和扭易氧化物濕檢查進行懶控制。1.酸助度東莨菪堿止堿性很弱剖，對石蕊辯試紙幾乎沾不顯堿性檢反應。氫溴酸東序莨菪堿為啟強酸弱堿賊形成的鹽染，通過其示5%水溶設液的pH疫值為4.巾0-5.潑5，來控做制本品中淚的酸性雜墓質。檢查方法鑰：取本品弦0.l兇0g，加泥水2m1席溶解后，還分成兩等碎份：一份醫(yī)中加氨試刷液2一3薯滴，不得物發(fā)生渾濁現；另一份兩中加氫氧扣化鉀試液兩數滴，只定許發(fā)生瞬襖即消失的羽類白色渾覺濁。2.其他凳生物堿本品的階水溶液織加入氨軟試液不艘得發(fā)生洪混濁。當有其他獲生物堿，拜如阿撲阿湯托品、顛坐茄堿存在庭時，則產看生混濁；本品水溶燭液加入氫奧氧化鉀試不液，則有炕東莨菪堿剃析出顯渾盟濁。因東莨菪馳堿在堿性違條件下水醫(yī)解，生成虜異東莨菪勉堿醇和莨黃菪酸，前騎者在水中襲易溶；后污者生成堿硬式鹽在水咬中也能溶服解，故可壟使瞬即發(fā)耕生的渾濁桐消失。3.易氧線化物主要是檢株查本品在簡生產過程厚中可能引筑入的雜質儉阿撲阿托身品及其它羊含有不飽瓣和雙鍵的忽有機物質即，可使高濁錳酸鉀溶牙液褪色。檢查方法臂：取本品圈0.1軋5g，加紡水5m1拾溶解后，獻在15℃野-20℃錯加高錳酸妹鉀滴定液影（0.0藥2mo1蒼/L)居0.0縫5ml缸，l0m剃in內紅兩色不得完地全消失。三磚含量撕測定(一)違、酸性映染料比褲色法1．原理:在適當p帶H溶液中滑,有機堿謀（B）可開以與氫離戴子成鹽,煙酸性染料綿（HIn退）可解離資成陰離子劫,陰離子嚇可與有機朗堿鹽陽離坐子定量地傅結合成有雄色離子對意，而進入鹿到有機相蒙。通過測符定有機溶亮劑提取液混的吸收度四;或將有捐機溶劑提引取液酸化果或堿化，匠使與有機侍堿結合的捷酸性染料盜釋放出來尤，測定染秘料的吸收云度來測得乞有機堿的趟含量。溴麝香草穗酚藍(B決TB)bro亡mt險hym販ol四blu嫂epH6桌.0~7災.6（黃碌~藍）2．常用酸性良染料磺酞類忠指示劑溴甲酚下綠(B忽CG)brom尸