類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第一頁，共57頁。一種慢性的以侵犯關(guān)節(jié)方式為主要特征的，原因不明的全身性炎性改變的自身免疫病定義第二頁，共57頁。流行病學(xué)特點(diǎn)地區(qū)性全球范圍患病率國外1~2%，中國0.35~0.4%性別女>男年齡各年齡段，40~50歲發(fā)病高峰第三頁，共57頁。病因尚不完全清楚遺傳同卵雙生30-40，異卵雙生5%HLA-DR4，白人60-70%，對照20-25%中國人40-45%，對照14-18%HLA-DR1，6，9，10DQ感染：病毒，細(xì)菌免疫環(huán)境感染免疫內(nèi)分泌環(huán)境遺傳

RA第四頁，共57頁。機(jī)體免疫功能異常抗原（Ag）進(jìn)入人體Th細(xì)胞活化分泌細(xì)胞因子等

B細(xì)胞活化漿細(xì)胞分泌RF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物關(guān)節(jié)炎等炎癥病變抗原（Ag）滑膜的巨噬細(xì)胞活化，Th細(xì)胞浸潤IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8增多滑膜炎滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過程發(fā)病機(jī)制第五頁，共57頁。RA的基本病理改變滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出性和細(xì)胞浸潤慢性期滑膜炎：滑膜細(xì)胞增生，間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞浸潤，微血管新生，血管翳(pannus)形成軟骨和骨破壞關(guān)節(jié)外病變的病理改變血管炎（vasculitis）病理第六頁，共57頁。80%患者35～50歲發(fā)病，女:男=3:1起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱性多關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)

第七頁，共57頁。關(guān)節(jié)表現(xiàn)

晨僵(morningstiffness)

持續(xù)時間較長，見于95%以上的患者，是病情活動指標(biāo)之一疼痛(pain)、壓痛(tenderness)對稱性、持續(xù)性關(guān)節(jié)腫脹(swelling)

因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起關(guān)節(jié)畸形(jointdeformity)

晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等第八頁，共57頁。梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜峰谷畸形第九頁，共57頁。頸椎受累頸痛、活動受限，脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累局部疼痛和活動受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹顳頜關(guān)節(jié)受累講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)第十頁，共57頁。1、小關(guān)節(jié)

近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)2、對稱性

早期可為單側(cè)受累3、持續(xù)性

≥6周，因病程而異4、晨僵

>1小時RA的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)第十一頁，共57頁。關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級（美國風(fēng)濕病學(xué)會）Ⅰ級：能照常進(jìn)行日常生活和各項工作Ⅱ級：可進(jìn)行一般的日?；顒雍湍撤N職業(yè)工作，但參與其他項目活動受限Ⅲ級：可進(jìn)行一般的日?；顒?，但參與某種職業(yè)工作或其他項目活動受限Ⅳ級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限第十二頁，共57頁。1.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA活動2.類風(fēng)濕血管炎：可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)3.肺損害:肺間質(zhì)病變、肺結(jié)節(jié)樣改變、胸膜炎4.心臟損害：心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn)5.胃腸道表現(xiàn)：上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷6.腎損害：抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長期RA可并發(fā)淀粉樣變性7.神經(jīng)病變：脊髓受壓、腕管綜合征、多發(fā)性神經(jīng)炎8.血液系統(tǒng)病變：貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)第十三頁，共57頁。實(shí)驗室和其他檢查血常規(guī)(bloodroutine)輕至中度貧血?；顒悠诳捎醒“逶龈呒t細(xì)胞沉降率(血沉、erythrocytesedimentationrate,ESR)

觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(Creactiveprotein,CRP)

觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo)第十四頁，共57頁。自身抗體檢查

類風(fēng)濕因子（rheumatoidfacter,RF）有IgM、1gG和IgA型臨床IgM型RF多見，見于約70％的患者，其滴度與RA的活動性和嚴(yán)重性呈比例

RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等5％的正常人出現(xiàn)低滴度的RF

第十五頁，共57頁?？菇堑鞍卓贵w(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrinantibody,AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)

上述各抗體對RA的敏感性較RF低，特異性90％，較RF高，有助于RA的早期診斷抗角蛋白抗體譜第十六頁，共57頁。關(guān)節(jié)X線檢查—關(guān)節(jié)病變的分期I期關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松；II期關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄；Ⅲ期關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變；Ⅳ期關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況影像學(xué)檢查第十七頁，共57頁。MRI

滑膜增厚或強(qiáng)化骨侵蝕（早于X線平片）

骨髓炎（骨髓水腫）肌腱炎關(guān)節(jié)積液等第十八頁，共57頁。簡單、快速、無創(chuàng)、價格便宜顯示軟組織炎癥和骨及軟骨的破壞有聲障作用（骨內(nèi)情況無法顯示）人為干擾大，重復(fù)性差目前尚無較好的評分系統(tǒng)高頻探頭（10－20MHZ）超聲檢查第十九頁，共57頁。RA分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)的演變1956196119661987ARA標(biāo)準(zhǔn)羅馬標(biāo)準(zhǔn)紐約標(biāo)準(zhǔn)ACR標(biāo)準(zhǔn)建立于共識基礎(chǔ)上病例對照分析得到第二十頁，共57頁。美國：敏感性93%、特異性90%國內(nèi)：敏感性91%、特異性88%不利于早期診斷87分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)第二十一頁，共57頁。受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關(guān)節(jié)0

2-10中大關(guān)節(jié)1

1-3小關(guān)節(jié)2

4-10小關(guān)節(jié)3

>10至少一個為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)

<6周06周1急性期反應(yīng)物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR：新的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)*1個關(guān)節(jié)腫痛

Synovitis

(Clin/USG/MRI)

*X線除外其他09分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)第二十二頁，共57頁。

E-RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)1、晨僵≥30分鐘2、多關(guān)節(jié)炎：14個關(guān)節(jié)區(qū)中至少3個以上部位的關(guān)節(jié)炎3、手關(guān)節(jié)炎：腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)至少1處關(guān)節(jié)腫脹4、類風(fēng)濕因子（RF）陽性5、抗CCP抗體陽性*14個關(guān)節(jié)區(qū)包括：雙側(cè)肘、腕、掌指、近端指間、膝、踝和跖趾關(guān)節(jié)*≥3條可診斷RA。敏感性84%；特異性87%第二十三頁，共57頁。鑒別診斷強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriaticarthritis，PA)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)痛風(fēng)(gout)結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等第二十四頁，共57頁。治療目的①減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀②控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞，保持受累關(guān)節(jié)的功能③促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵第二十五頁，共57頁。2000－1990s1980s1970s和以前達(dá)標(biāo)控制

控制病情藥？MTX＋生物制劑MTX＋生物制劑

改善病情藥早期聯(lián)合DMARDsDMARDs單藥或聯(lián)合

慢作用藥單藥DMARDs二線藥對癥

治療RA策略的轉(zhuǎn)變第二十六頁，共57頁。RA的治療策略1.早期治療-甚至擬診RA是就應(yīng)開始用DMARDs2.強(qiáng)化（聯(lián)合）治療3.達(dá)標(biāo)治療在盡可能短時間內(nèi)達(dá)到疾病緩解或低疾病活動度不斷調(diào)整治療方案、定期評估最終實(shí)現(xiàn)持續(xù)維持緩解或低疾病活動度第二十七頁，共57頁。EULAR新版RA治療建議

達(dá)標(biāo)治療(Treat-to-target)治療應(yīng)以每位患者盡快達(dá)到臨床緩解或低活動度為目標(biāo)追求更加個體化治療只要未達(dá)目標(biāo)就應(yīng)經(jīng)常*且嚴(yán)格地監(jiān)控病情并據(jù)此調(diào)整治療*每1～3月進(jìn)行1次第二十八頁，共57頁。美國FDA指南中的定義

[2]緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在不用藥之下連續(xù)維持≥6個月完全臨床緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在用藥之下維持≥6個月美國ACR也在2002年RA治療指南中指出，RA治療的最終目標(biāo)應(yīng)是誘導(dǎo)RA完全緩解[3]PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2002;46:328.FDA.February1999訪問日期:2008-04-09美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）[1]無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項中的5項,并連續(xù)維持2個月改良ACR標(biāo)準(zhǔn)：省略了以上第1項；5項中需滿足4項

1981年ACR首次制訂臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)第二十九頁，共57頁?！禔CR2008RA治療指南》建議:

采用多種病情活動度評估方法

疾病活動度的分度指標(biāo)評分范圍低中高28關(guān)節(jié)的疾病活動度評分(DAS28)0-9.4<3.2≥3.2且≤5.1>5.1簡化的疾病活動度指標(biāo)(SDAI)0.1-86.0≤11>11且≤26>26臨床疾病活動度指標(biāo)(CDAI)0-76≤10>10且≤22>22RA疾病活動度指標(biāo)(RADAI)0-10<2.2＞2.2且≤4.9>4.9患者活動評分(PAS或PASII)0-10<1.9＞1.9且≤5.3>5.3常規(guī)患者評估指標(biāo)數(shù)據(jù)(RAPID)0－30<6＞6且≤12>12第三十頁，共57頁。第三十一頁，共57頁。SimplifiedDiseaseActivityIndex(SDAI)&

CompactDiseaseActivityIndex(CDAI)

計算公式SDAI=SJC(28)+TJC(28)+PtGA+PhGA+CRP(mg/dL)CDAI=SJC(28)+TJC(28)+PtGA+PhGASJC:腫脹關(guān)節(jié)計數(shù);TJC:壓痛關(guān)節(jié)計數(shù);PtGA:病人對病情全面評估;PhGA:醫(yī)生對病情全面評估CRP:C反應(yīng)蛋白第三十二頁，共57頁。ACR&EULAR初步確定

適用于臨床試驗的RA緩解標(biāo)準(zhǔn)選擇以下兩種中的一種第一種(布爾式定義),下列4項評分均≤1：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≤1腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1CRP（mg/dL）≤1患者總體評分（VAS,10cm尺）第二種

FelsonDT,etal.AnnRheumDis.2011;70:404-413.第三十三頁，共57頁。1996年2002年HCQSSZMTXAzaD-penGoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritisRheum2002,46:328-346;2008,59:762-784ACR的RA治療指南/推薦的比較(1996-2002-2008)2008年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologicsAbataceptAdalimumabEtanerceptInfliximabRituximab第三十四頁，共57頁。第三十五頁，共57頁。TNF抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，或DMARD聯(lián)合治療(兩聯(lián)或三聯(lián))2012年ACR針對早期RA治療推薦流程JASVINDERA.SINGH，etal.ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.目標(biāo)：低疾病活動度或臨床緩解低高早期RA疾病活動度中等預(yù)后不良因素不伴伴不伴伴預(yù)后不良因素DMARD單藥治療DMARD聯(lián)合治療(兩聯(lián)或三聯(lián))DMARD單藥治療,或HCQ聯(lián)合MTX第三十六頁，共57頁。2012年ACR針對確定RA治療推薦流程㈠JASVINDERA.SINGH，etal.ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.目標(biāo)：低疾病活動度或臨床緩解低疾病活動度不伴預(yù)后不良因素低疾病活動度伴預(yù)后不良因素，或中高度疾病活動度DMARD單藥治療MTX單藥或DMARD單藥治療(包括兩聯(lián)或三聯(lián))重新評估重新評估A.加用MTX,HCQ或LEF(適當(dāng))B.加用或換用另一種DMARD重新評估重新評估確定RA第三十七頁，共57頁。2012年ACR針對確定RA治療推薦流程㈡JASVINDERA.SINGH，etal.

ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.目標(biāo)：低疾病活動度或臨床緩解C.加用或換用TNF抑制劑D.加用或換用Abatacept或Rituximab如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)重新評估或如果出現(xiàn)任何不良反應(yīng)重新評估或如果非嚴(yán)重不良反應(yīng)E.換用非-TNF抑制劑類生物制劑F.換用TNF抑制劑或非-TNF抑制劑類生物制劑重新評估G.換用另一種TNF抑制劑或非TNF抑制劑類生物制劑第三十八頁，共57頁。第三十九頁，共57頁。SmolenJS,etal.AnnRheumDisRA的治療策略

---EULAR2010年推薦意見解讀（15條）RA的治療策略

---EULAR2013年推薦意見解讀（14條）RA的治療策略

---EULAR2016年推薦意見解讀（12條）第四十頁，共57頁。1.一般治療A.NSAIDsB.DMARDsC.糖皮質(zhì)激素實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的具體方法3.植物藥2.藥物治療4.免疫吸附等5.外科治療第四十一頁，共57頁。一般治療戒煙休息物理治療急性期關(guān)節(jié)制動恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉心理康復(fù)治療其它輔助治療，如他汀類藥物：可以降低RA患者心血管病風(fēng)險

第四十二頁，共57頁。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的百年進(jìn)展第四十三頁，共57頁。非甾體抗炎藥

(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs

)作用機(jī)制：通過抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞

不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等

注意事項：種類/劑量個體化，只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs可用于RA的各個時期口服及外用定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能第四十四頁，共57頁。第四十五頁，共57頁。

DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥

RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs改變病情抗風(fēng)濕藥(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)第四十六頁，共57頁。藥物起效時間(月)常用劑量(mg)給藥途徑毒性反應(yīng)甲氨蝶呤1-27.5-15mg/w口服肌注靜注胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，骨髓抑制、肝臟毒性，偶有肺間質(zhì)病變柳氮磺吡啶1-2500-750mg，tid口服皮疹、胃腸道反應(yīng)，偶有骨髓抑制。對磺胺過敏者不宜服用來氟米特1-210-20mg,qd口服腹瀉、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹氯喹2-4250mg,qd口服頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、偶有心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者羥氯喹2-4200mg，bid口服偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性金諾芬4-63mg,qd-bid口服口腔炎、皮疹、腹瀉、骨髓抑制、偶有蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mg,qd口服胃腸道癥狀、肝功能異常、骨髓抑制青霉胺3-6250-750mg,qd口服皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿等環(huán)孢素A2-41~3mg/kg/d?？诜改c道反應(yīng)、高血壓、肝腎損害、齒齦增生及多毛等環(huán)磷酰胺1-21-2mg/kg/d口服400mg/2w靜注口服靜注惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功損害、脫發(fā)、性腺抑制等《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》（2010）傳統(tǒng)DMARDs第四十七頁，共57頁。對于單藥治療或聯(lián)合治療兩種藥物均為

“Anchordrug”是獲得緩解后維持治療的首選藥物MTXLEF&RA的基礎(chǔ)治療藥物第四十八頁，共57頁。

強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮