中國藥科大學(xué)藥學(xué)課件第十四章藥物制劑的設(shè)計

第五版教材——《藥劑學(xué)》

催福德第十四章藥物制劑的設(shè)計內(nèi)容提要確定給藥途徑與劑型，使之根據(jù)臨床的實際需求發(fā)揮出藥物的治療作用并保證用藥安全、使用方便等，是藥物制劑設(shè)計的重要基礎(chǔ)。進行藥物制劑處方前的研究工作（包括有關(guān)文獻的檢索、藥物的理化性質(zhì)測定以及制劑的優(yōu)化設(shè)計等），也是藥物制劑設(shè)計的重要基礎(chǔ)。其中理化性質(zhì)的測定，是處方設(shè)計與制劑制備工藝條件確定的科學(xué)依據(jù)，是必須要搞清楚的。

第一節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)

一、給藥途徑的選擇與劑型的確定

給藥途徑的選擇在人體有很多種給藥途徑可供選擇，如：（一）口腔及消化道（二）腔道（三）血管組織（四）呼吸道（五）皮膚（一）口腔及消化道

給藥途徑有口腔、舌下、頰部、胃腸道等；適用的劑型主要包括各種口服制劑（如片劑、膠囊等）、口含片、舌下片等；其特點是經(jīng)口腔、舌粘膜或胃腸道粘膜吸收而發(fā)揮藥效；給藥方法簡便；凡是不受胃腸道破壞，沒有首過效應(yīng)的藥物均可口服給藥。

（二）各種腔道

給藥途徑有直腸、陰道及子宮、尿道、耳道、鼻腔等。適用的劑型主要包括栓劑、灌洗劑等。其特點是通過直腸等途徑吸收起全身作用，以治療各種疾病，可免于肝首過效應(yīng)；也可以只用于腔道局部，發(fā)揮局部的治療作用。

給藥途徑有皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動脈等；適用的劑型主要是各種注射劑；其特點是藥物作用迅速、吸收快；特別是靜脈注劑，不經(jīng)吸收，直接進入血管，適用于急救用藥；注射給藥適用于易被消化液破壞的藥物；制備工藝與使用比較復(fù)雜，質(zhì)量要求較嚴格。（三）血管組織（四）呼吸道給藥途徑有咽喉、支氣管、肺部等；適用的劑型主要是噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等；其特點是直接到達作用部位，起效快；可免于胃腸道破壞；需要耐壓容器與特殊設(shè)備，成本較高。

（五）皮膚給藥給藥途徑主要是皮膚；適用的劑型主要包括外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏、凝膠、硬膏劑、糊劑、貼劑等；其特點主要是可在局部起治療作用或經(jīng)皮吸收發(fā)揮全身治療作用，具體如下：

起全身治療作用時，皮膚給藥的優(yōu)點：可維持恒定的血藥濃度；可避免消化液的破壞與肝首過效應(yīng)，可減少胃腸道給藥的副作用；可延長藥物作用時間，減少用藥次數(shù)；可以病人自主的隨時開始或終止用藥。劑型的確定

選擇藥物劑型時，必須根據(jù)臨床治療的需求給藥途徑的特點及藥物的理化性質(zhì)等對以下因素加以綜合考慮：充分發(fā)揮藥物應(yīng)有的治療作，保證用藥安全及使用方便，使在全身或局部起作用。由于給藥途徑的不同，藥物的吸收速度與吸收量會不同，所以必須選擇符合臨床治療要求的劑型。藥物對消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液分解時，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護劑等措施。

為了使藥物合理地進入人體，在臨床上呈現(xiàn)應(yīng)有的療效，應(yīng)在制劑設(shè)計時，遵循以下基本原則：

（一）要使藥物迅速達到作用部位并保持有效濃度

設(shè)計與選擇劑型時，應(yīng)盡可能使藥物迅速到達作用部位并保持有效的藥物濃度，使之具有較高的生物利用度。如靜脈注射的作用速率很快，生物利用度為100%（其中：靜脈推注可立即發(fā)揮藥效，靜脈滴注能以穩(wěn)定的速率輸入藥物發(fā)揮迅速而持久的治療作用）。二、藥物制劑設(shè)計的基本原則

（二）要避免藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中的破壞

制劑劑型設(shè)計時，要了解活性藥物在體內(nèi)是否會被肝首過效應(yīng)破壞而失效，是否會被胃腸液的酸堿和酶破壞等，應(yīng)通過適宜合理的劑型設(shè)計加以解決。

（三）要考慮藥物在體液中的溶解性

藥物在水中的解離度（包括藥物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同離子強度下的溶解度與溶解速度）；藥物油/水兩相的分配系數(shù)，藥物在生物膜的透過性；藥物本身的穩(wěn)定性等，如某種藥物口服生物利用度不高，是因為藥物在體液中溶出過慢或不完全，這時就可以采用物理化學(xué)方法改善溶解度或溶解速度；或選擇其它給藥途徑設(shè)計其它劑型。

（四）要研究體外溶出與體內(nèi)吸收的相關(guān)性

體外溶出（或釋放）試驗與體內(nèi)吸收試驗結(jié)果要有較好的相關(guān)性，這樣體外的試驗才有實際意義，尤其在緩控釋制劑研究中特別重要。

（五）要考慮吸收部位及其特點在胃腸道中，因為小腸粘膜上有許多皺褶和絨毛，吸收表面積很大，所以藥物在小腸內(nèi)的吸收速率比其在胃中吸收速率要大（即使藥物在胃中不解離，而在小腸解離）。又如：經(jīng)皮吸收的主要屏障是角質(zhì)層，角質(zhì)層的類脂通道是經(jīng)皮吸收的限速步驟，因此在制劑設(shè)計時要考慮該部位的這些具體吸收特點。

三、劑型與藥物的吸收

同一藥物的不同劑型的吸收，有時差異很大，生物利用度也不相同，這是因為劑型因素對藥物的吸收、起效時間、作用強度、持續(xù)時間、毒副作用及生物利用度有很大影響。在藥物從劑型中的溶出釋放和吸收進入生物膜這兩個步驟中，前者主要決定于劑型的差別（劑型因素），后者主要決定于生理因素。一般認為口服給藥各種劑型的生物利用度的大小順序是：

溶液劑>混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片.

各種常用劑型中藥物的吸收過程如圖14-1所示

（一）口服液體劑型

1.溶液制劑：吸收特點是藥物以分子或離子形式分散在液體中，吸收快而完全。影響口服溶液中藥物吸收的因素有：胃液pH、食物粘度、胃排空、絡(luò)合作用、膠團增溶作用、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)等。2.混懸劑：吸收特點是在吸收前，藥物顆粒必須溶解。溶解過程是否為限速過程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的附加劑等。影響混懸劑生物利用度的因素有：藥物粒子大小、晶型、附加劑、分散介質(zhì)種類、粘度以及組分間的相互作用。3.乳劑：口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好劑型。

（二）口服固體劑型

1.散劑與顆粒劑：吸收特點與混懸液相似，吸收前，藥物顆粒必須溶解。顆粒大小對藥物溶解性和生物利用度有很大影響。散劑中稀釋劑和顆粒劑中其他輔料對藥物的溶解與吸收亦有影響。2.膠囊劑：在胃中或腸中崩解較快，藥粉可迅速分散，故藥物釋放溶出快，吸收較好，生物利用度較高。如明膠膠囊對藥物的溶出有阻礙作用，通?？捎?0~20分鐘的滯后現(xiàn)象，要求迅速吸收的藥物應(yīng)當注意。3.片劑：臨床應(yīng)用有各類口服片劑（普通片、糖衣片、薄膜片、腸溶衣片、緩釋片、長效片、多層片等），其特點是口服后經(jīng)崩解，然后分散成微細顆粒，微粒中藥物釋放溶解后，才能被機體吸收，故某些藥物（難溶性藥物）片劑，雖然崩解時限符合藥典規(guī)定，但生物利用度可能很差，尤其是包衣片更應(yīng)該注意。影響片劑吸收的因素有：加入粘合劑的種類與用量、壓片時的壓力、藥物的晶型、顆粒狀態(tài)及崩解劑、潤滑劑等均對藥物的溶解吸收有一定影響。

（三）直腸給藥劑型

1.灌腸劑：特點是使用體積較大，保留時間較長，且藥物是以溶液狀態(tài)應(yīng)用，因而有利于吸收。一般比栓劑吸收好，但應(yīng)考慮加入增稠劑，有利于在腸內(nèi)貯留。2.栓劑：吸收特點是藥物要從基質(zhì)中釋放，溶解在周圍的體液中，通過粘膜上皮細胞，進入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。也可以使藥物從基質(zhì)中直接到直腸粘膜吸收，這是被動擴散，促進粘膜吸收。影響栓劑中藥物吸收因素有：基質(zhì)的種類、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。

（四）肺部吸入劑型

吸入治療藥物如氣霧劑、氣溶膠等特點是藥粒微小(0.5μm～5μm)，奏效快，一般屬于速效劑型，起局部作用或經(jīng)肺部吸收起全身作用。影響吸收主要因素是藥物的粒度與分布，對作用部位、吸收、療效有極大的關(guān)系。

（五）注竄射劑型1.靜脈凡注射給藥只：不需經(jīng)痰過吸收像階段，侄作用快初，生物釣利用度條為10進0％。肥在制劑數(shù)設(shè)計中述對制劑寫的安全檔性與質(zhì)難量要求師必須充催分考慮挪。2.肌內(nèi)墨、皮下注旦射給藥：從注射襯部位擴鞋散及向任血液循亭環(huán)的轉(zhuǎn)濱運是吸嘆收的限幕速過程門。肌肉謊比皮下都組織有枝較多的暴血管，態(tài)因此吸巡壽收較快逮。吸收阻速度的改快慢主午要取決垃于注射些部位血川管的分礦布。通汗常注入竊的藥物吳向結(jié)締驚組織內(nèi)娘擴散，竟透過毛焦細血管役壁向血卸中運行枕，通常本分子量刊愈大，絲式吸收愈弱慢。分訊子量很止大的藥辟物，由角于通過目毛細管蜓壁細孔吵困難，翅因而主潔要由淋弓巴系統(tǒng)沃吸收。慰親脂藥翠物可直包接透過拿毛細管若的內(nèi)皮裂細胞膜右，因此艘有利于簽吸收；瘦非脂溶睬性藥物神主要靠囑穿透內(nèi)瞧皮細胞李膜上細推孔擴散德進入毛侵細血管和而吸收節(jié)。四、制監(jiān)劑的評易價與生渡物利用叢度除一般興體外實壩驗外（辯如片劑波的崩解露時間、拔溶出度材、釋放案度等）曾，主要虹是根據(jù)頸藥物制娘劑的生殊物利用觸度（即貫藥物被煎機體吸巷收、利卵用的程押度）來豆評價藥帆物制劑羊。通過藥沃時曲線談可定量柏地分析標藥物制暑劑在體溪內(nèi)動態(tài)牌變化規(guī)永律性和惰特點，司可以求侍出各種巨藥物動給力學(xué)參弄數(shù)，如欣：峰濃度竿Cmax——反冒映藥物典的吸收章量的多艘少；達峰時間似tmax——反與映藥物桑的吸收橡速度及冒有無潛原伏期；AUC酸（曲線概下面積刺）—下—反映藥物府被機體吸稿收利用的熱程度。表觀分約布容積脂Vd——反映藥物泛在體內(nèi)的脂分布情況筒；平均滯留水時間（M洲RT）析——反映藥物鄰在機體內(nèi)柜的滯留長敞短；ka、ke為吸收滑、消除脊速率常啊數(shù)。絕對生物頃利用度：Ｆ絕＝AUCpo／AUCiv100%相對生海物利用塌度：Ｆ相對＝AUCpo（翠樣）/AUCpo（標孫）100素%藥物動測力學(xué)參肯數(shù)tmax，Cmax，AU貧C等反勢映藥物災(zāi)制劑在毫機體內(nèi)追釋放、沾吸收、葬分布、銀消除的存最基本金參數(shù)，高可以指除導(dǎo)優(yōu)選滅給藥方字案、改討進藥物綠劑型、礙提供高嘉效、速變效、長孩效、低汗毒，低滑副作用患的藥物雙制劑的態(tài)研究工軍作和制錢劑的評餃價。詳帳細請閱歸讀生物景藥劑學(xué)轉(zhuǎn)部分。處方前研究主要裳包括以下逆內(nèi)容：文獻資料踏的檢索，深調(diào)研清楚澡該藥物的甲國內(nèi)外研魯究情況，捷盡量全面隨收集到所丙需的有關(guān)瘡科學(xué)數(shù)據(jù)炒。該藥物罵的物理憑化學(xué)性很質(zhì)、理沖化常數(shù)線、光譜嬸資料等賄，為建刊立質(zhì)量范控制方禿法奠定京基礎(chǔ)。該藥物的乓穩(wěn)定性與諒輔料的相游容性情況井，為制劑石的劑型、艱制備工藝覆條件、處塑方組成等首提供科學(xué)鏈依據(jù)。第二節(jié)將處方綁前的研隱究工作處方前足研究在衰新藥的乘劑型設(shè)怒計或劑旅型改進立中已逐送步成為付常規(guī)化傷的研究厘項目。一、文獻士檢索藥物如稈果是新礦化合物疏可以檢憑索與其尸相似的喘化合物絞研究的株科學(xué)情膀報資料熄。如果喬已有藥跪物市售良，就要綢通過國妄際范圍脂的聯(lián)機靈情報檢篇索系統(tǒng)須與國內(nèi)克聯(lián)機情姜報檢索時，一般增在科技信情報所借，但檢傷索費用告較高。目前新發(fā)勵展網(wǎng)絡(luò)信詠息檢索比黨較方便、情簡捷、經(jīng)圾濟。實現(xiàn)籮了Int革erne際t上各計還算機間相泊互自由的朵鏈接，可覆以獲得國血內(nèi)外的信競息。在此婦只就藥學(xué)質(zhì)網(wǎng)絡(luò)檢索著工具，作崖簡要介紹槽。（一）敘光盤檢天索1.IP頓A光盤檢草索國際藥玻學(xué)文摘思(In紋ter容nat梁ion性al益Pha嶄rma惕ceu醉tic選al外Abs懼tra紛cts鎮(zhèn),IP刻A)是由美蝦國醫(yī)院仙藥劑師抬學(xué)會(細ASH決P)在捏197魂0年推煎出的藥毫學(xué)專業(yè)歉核心期估刊，收景錄世界降750諒多種雜銀志的文馳獻，其率特點是啟在藥理惱學(xué)、藥混物評價側(cè)和藥劑淺學(xué)等方聰面有獨螺特優(yōu)勢邀。2.中附國科技探期刊光責盤數(shù)據(jù)慶庫198味9年由洲中國科坦學(xué)情報值所重慶臺分所建偉立，收慌錄50暫00種搏期刊，標其中醫(yī)吹藥期刊臭800歪余種，蒼199柴4年對叮核心期炊刊做了會文摘題曲錄。（二）第網(wǎng)絡(luò)檢鳳索(1)飄藥物數(shù)羞據(jù)檢索關(guān)鍵詞檢胸索：單擊紡Keyw赤ord曾Sear地ch，進澡入關(guān)鍵詞嫌檢索界面歡檢索時，細在Sea肉rch促for框斬中填入所灑需查找的鍵藥名，單礎(chǔ)擊Sea襯rch框納，即可獲免得所查藥塔物的商品道名、普通趙藥物名稱犁、適應(yīng)癥地、禁忌癥層、副作用洪和使用方剩法等信息府。特征編胃號檢索牢(R松xli斤st-孫ID)胡：在主恩頁上單優(yōu)擊Rx漏lis宜t-I鄭D，進漏入特征女編號檢腐索界面船。鍵入席片劑或穗膠囊劑遼的編號膝，單擊固Cli發(fā)ck泥to標Ide仗nti釀fy花Imp檔rin舌tC屢ode驕框，即職得出檢勢索結(jié)果忘。(2)著The慨To你p20秤0（按態(tài)使用頻蘇率美國瀉排名前耽200判名的藥指物）暫分為9好7年和9誓6、95娛兩個文檔母。以Th留eTo支p200街97為革例，依次烏按使用頻贊率列出美早國排名前多200位浸的藥品處庭方。分三呼欄，分別賽為Bran粥dNa具me（商內(nèi)品名）、般Manu棍fact再urer持（制造商釋）、Ge悔nera優(yōu)lNa軟me（普嗓通藥物名輪稱）。單擊所工要查找的礎(chǔ)Gene守ral災(zāi)Name劃，即可得弓到該藥物各的名稱目謹錄、治療缸類型、臨塔床藥理、辜適應(yīng)癥、粗禁忌癥、宵用法、參抄考文獻等顏信息。2.Pha亡rma窯cok賭ine右tic潔s、P港har食mac笛ody腳nam箱ics稀an坑dB栗iop警har若mac盼eut隨ics捷ho換mep澤age（藥代動嬌力學(xué)、藥甩效學(xué)、生乒物藥劑學(xué)田主頁）htt驚p:/摸/gr倒iff兩in.殼vcu昏.ed燦u/g憐kri專shn非a/P拆K/p臘k.h綁tml（1）藥讓學(xué)數(shù)據(jù)庫兆(Dr孟ugD背B)該庫在不專斷加入新慢的藥物，討每月更新赤2~3次拳。①單擊D銷ata侍bas噸es蟲on攀the蹤蝶w日ww，拳進入藥咳學(xué)數(shù)據(jù)期庫頁面求。②單擊P燦har預(yù)mac孫eut凡ica弟lI婆nfo肉rma丙tio編nA奶sso商cia品tes與-Ph削arm贏aIn掃foN背et，相進入P富har蕩maI哀nfo族Ne主余頁面。③單擊D壓rug呢In先for該mat續(xù)ion認下的旗Dru速gD孕B，進掛入藥物栽數(shù)據(jù)庫鄙。數(shù)據(jù)永庫分普灣通藥物晨名稱和懸商品名鬧稱，按譽首字字樓母索引卷。（2）期仗刊(J銹ourn水a(chǎn)ls)Vir軟tua婚lL滋ibr悄ary銷提供了難50種徑藥學(xué)電鹽子期刊蕉。部分魂雜志可研提供原櫻文與參熔考文獻儀，并可在聯(lián)接至稱各篇參離考文獻撓，直接剃獲取信杰息。①單擊V土irt漫ual棕Li燭bra咳ry-掀Pha得rma洋cy主抱頁中的朝Jou遠rna質(zhì)ls貍and自Bo觀oks雕項，進妥入藥學(xué)攻期刊書嬌籍頁面銹。②單擊Jo命urna例lof紅Pha紗rmac紙yan悉dPh缸arma伸colo聲gy進入候該出版社算主頁面。③單擊紅亦封面的吳199怕8期。④單擊頁面宏中左下框涼的Mar越ch-R傳atio森nal貝Drug區(qū)Des顏ign，搖在右下框和中即出現(xiàn)瘡其內(nèi)容。⑤單擊第淚一篇文燙獻Ra謠tio枝nal點Dr彈ug翻Des庸ign獸，即出抬現(xiàn)該文詠章及參疫考文獻扶，還可殖繼續(xù)聯(lián)軟接至參溜考文獻矮。（三）鼓國內(nèi)因瞇特網(wǎng)上漂的藥學(xué)林信息3.藥績學(xué)期刊喚雜志（1）頁中國藥膚學(xué)雜志htt斯p:/薯/ch好ina趣inf羅o.g盛ov.量cn/斬per寬iod也ica糕l/z替gyz治z/i朗nde在x.h飯tm（2）赴中國藥夫師htt比p:/闖/ch垂ina秧inf胳o.g繩ov.搞cn/委per扣iod炸ica密l/z增gys檔/in從dex烏.ht侵m（3）中野國醫(yī)院藥婆學(xué)雜志http與://c售hina是info柏.gov怖.cn/絨peri運odic癢al/z笛gyxz鴨z/in曲dex.情htm（4）中行國新藥雜癢志htt購p:/絨/ch午ina諒inf概o.g戰(zhàn)ov.玩cn/晃per若iod誓ica蟲l/z寫gxy煤zz/依ind躲ex.奔htm（5）獄藥物分炕析雜志http眉://c晝hina槐info曾.gov隊.cn/逝peri框odic鞠al/y桌wfxz逼z/in卻dex.殊htm（6）墳藥學(xué)學(xué)田報http營://c躺hina幣info田.gov豬.cn/規(guī)peri架odic污al/y玻xxh/淘inde傅x.ht傘m（7）中雁國藥理學(xué)父與毒理學(xué)泥雜志http壞://c導(dǎo)hina休info災(zāi).gov版.cn/績peri刺odic翁al/z蜻gylx蒼ydlx詠zz/i咳ndex超.htm4.藥堵學(xué)文獻埋資料5.國外揮藥學(xué)資源6.圖鍬書館資團源二、藥墊物的物迎理化學(xué)佳性質(zhì)測怒定藥物制劑疑處方前的遷物理化學(xué)秤性質(zhì)研究涼包括以下宣內(nèi)容：（一）匙固體藥現(xiàn)物的多慚晶型固體藥物們是否存在鴿多晶型，稈因為它直責接影響藥金物的溶解閑性、穩(wěn)定椒性以及藥弊物的有效枕性與生物采利用度；（二）疲固體藥皂物的粉沙體學(xué)性勉質(zhì)固體藥物摩的粉體學(xué)晃性質(zhì)-粒勞子密度、忌粒度、比梨表面積、職孔隙率、顯潤濕性、抓壓縮性等蹲，直接影沈響片劑的礦質(zhì)量與工炒藝條件確甜定。（三）藥蒸物的溶解樓性藥物的溶絡(luò)解性關(guān)系冊到注射液勒溶劑的選張擇、固體藥物的糾溶出、略釋放與怖吸收等衣問題。（四）藥奧物的解離掏平衡藥物的睛解離常硬數(shù)測定岡，對弱承酸、弱構(gòu)堿性藥個物特別旅重要，棵對藥物郵的溶解屠性、穩(wěn)漆定性、職在胃腸純道的吸浮收具有跪重要意悉義。（五）藥者物的分配沿平衡藥物的炭分配系市數(shù)的數(shù)醬據(jù)是考漢慮藥物囑在體內(nèi)托分布、逮透皮給鍛藥、制化劑輔料專選擇的付重要參件數(shù)。（六）藥脫物的理化牧常數(shù)與光畏譜藥物的糟理化常黃數(shù)與光謠譜性質(zhì)峰是確定別藥物純吃度、分酬析鑒別慈、含量澤測定方譯法選擇毒與建立扛質(zhì)量控菜制方法點擬訂的表依據(jù)。（七）藥綢物的穩(wěn)定鋪性藥物的劍穩(wěn)定性眉包括原尊料藥和關(guān)制劑的智穩(wěn)定性亮兩方面杏，是確匆定處方存組成、炊制備工溝藝條件福、貯存漁條件、罷保證用辣藥安全鑼的重要橫依據(jù)。（八）像藥物與年輔料的麗相容性藥物與輔停料是否存尚在化學(xué)反現(xiàn)應(yīng)，是否桃形成絡(luò)合參物、復(fù)合增物、包合毫物等，是眠否影響藥村效與藥物陣生物利用擁度。（九）藥派用表面活肺性劑的性弄質(zhì)藥用表面雄活性劑的CMC值、HLB值、Kraf幕ft點及兩軋性表面晴活性劑項的等電武點等，濕是制劑投輔料選壯擇的重系要依據(jù)聲。（十）藥暈用高分子打化合物的斷性質(zhì)藥用高稼分子化避合物的遺平均分錫子量、疑聚合度淹、溶脹夾度、溶朋劑化值登以及兩添性高分肝子化合創(chuàng)物的等辱電點等迎直接影誓響固體膽制劑中振藥物的梯釋放與曾穩(wěn)定性幸?？v觀上述器10個方冶面，多數(shù)折已有專門鄙章節(jié)介紹覆，故不再丙重復(fù)講述剖。在此只洪講述藥物絕的多晶型轎、藥物的隸分配系數(shù)趨、藥物的穗分析方法醉、藥物的籠配伍與相閑容性等幾竄個方面的樓問題。（一）藥覆物的多晶趕型1.多晶型的長產(chǎn)生與分信類多晶型蹄的產(chǎn)生指：物質(zhì)在結(jié)音晶時受到判各種因素榴的影響，浩分子內(nèi)或霸分子間的澆鍵合方式創(chuàng)發(fā)生改變錄，故而出雜現(xiàn)多晶型編現(xiàn)象——誤實質(zhì)上它杯是物質(zhì)的瞎分子或原倘子在晶格息空間排列蹦方式不同毛而形成的羨。多晶型質(zhì)的分類恩：（1）構(gòu)象型多村晶型構(gòu)象型多漿晶型是分子在晶格骨空間的址排列不次同而造善成的。例如：立氯苯亞壘甲基氯興苯胺具融有兩種事晶型：神I型為淡三斜晶血系，穩(wěn)受定；I心I型為娛斜方晶書系；屬運于構(gòu)象卸不同的覺多晶型門。（2）構(gòu)型型燈多晶型構(gòu)型型猶多晶型報是原子在分子剪中的位貼置不同竭而造成鑼的。（3）色多晶辣型(Col宿orP嚼olym隆orph漿ism)晶型不同霧光學(xué)性質(zhì)尊亦不同，宿從而產(chǎn)生奴了不同的夕顏色，這垮種現(xiàn)象稱病為色多晶蛾型。例如：14-羥基嗎啡進酮(14厚-hy贈dro茂xy驕mor爆phi顆non柿e)有兩種元晶型，從乙醇司等極性收溶劑中朋結(jié)晶為I型，黃色開晶體；而從苯觀等非極膚性溶劑臣中結(jié)晶消者為無障色結(jié)晶。（4）假多名晶型或蹦溶劑加槽成物（溶劑化歸物）藥物在結(jié)印晶時，溶雷劑分子以較化學(xué)計算某比例結(jié)合暴在晶格中昨而構(gòu)成分廳子復(fù)合物孟，稱為溶貓劑加成物市（溶劑化遮物），亦側(cè)稱為假多泰晶型——材若結(jié)合的牢溶劑分子吹是水，則逮稱為水合度物。40種甾汁體激素中秒約50%謝有多晶型拒，但約5添0%是假礎(chǔ)多晶型，涼如：雌二皆醇(Es甩trad鳥iol)重可與30堪種溶劑生汁成溶劑加恩成物；氨芐青刻霉素有好無水晶則型與三釣水合物男；頭孢來星?？膳c多賴種溶劑生蘭成溶劑化巷物(假多攀晶型)，元如水、甲獨酰胺、甲橡醇、乙腈色、乙酸、閉乙酸－甲管醇、乙醇免－水等。2.多晶戴型的制備媽與確定方坐法近年來，黃對合成藥涌物中的甾眠體激素類庸等，抗生揀素中的無葛味氯霉素鉛、利福霉裂素類、四疲環(huán)素類、某頭孢菌素炮類、紅霉阿素、灰黃購霉素等藥墻物中存在折的多晶現(xiàn)攤象進行了炊廣泛而深抽入的研究罵。（1）多域晶型的制仆備一撫般方法是袖：選用不區(qū)同溶劑進碰行結(jié)晶；高改變和控咽制結(jié)晶條匆件(濃度貴、溫度)盤，調(diào)節(jié)結(jié)殲晶速率等燒；熔化、某冷凍、自豪發(fā)蒸發(fā)等啄。例如：磺躺胺甲氧嘧針啶在沸水豬中結(jié)晶為靈I型；從臨乙醇中急看速冷卻析催出的晶體飼為II型氏；從甲醇嚇、異丙醇托、乙酸中舊結(jié)晶為Ш踢型；從二旗氧六環(huán)中猜結(jié)晶為Ⅳ放型；從氯同仿中結(jié)晶破為Ⅴ型。（2）確定多溪晶型的方矮法確定藥抽物的多糟晶型實豆驗方法肉較多，昌有X射懸線單晶腥體結(jié)構(gòu)蠢分析、洞X射線劑粉末衍話射、紅預(yù)外光譜辮、差熱答分析、謝差動掃充描熱量灶法(D裕SC)同、核磁資共振法教、偏光巾顯微鏡阻、電子宮顯微鏡宣等。只要因晶狡型轉(zhuǎn)變所返引起的物灣理性質(zhì)差李異能顯示層出來，就夏能用作多養(yǎng)晶型的檢障測。晶型改變邪后會引起夾密度、晶集體結(jié)構(gòu)、給分子間的鎖振動能、夏光學(xué)性質(zhì)傍、熱函(木焓)、吉游布斯自由謝能、溶解封度、熔點扭等改變。①熔點測桂定法晶型不同尤會引起熔勻點的差異竹。熔點的叉不同或差博異已成為費判別一種謊藥物是否疤存在多晶態(tài)型的依據(jù)溫之一。偏殼光顯微鏡葛是測定多覺晶型熔點諸的常用方上法之一。Kuh海ner四t-B填ran主dst優(yōu)att消er測定并材匯編了96種具有多姐晶型的巴駁比妥類、旨磺胺類、漠甾體類藥廟物的數(shù)百好個熔點一般穩(wěn)陪定晶型股的熔點荒是較高革的。根據(jù)兩野種晶型級熔點差箱距的大輪小，可鍵以相對蓮地估計軌出它們更之間的未穩(wěn)定性幫關(guān)系：如果熔點乖相差不到辛1℃，則同兩種晶型郊在結(jié)晶過鳴程中可以柱同時析出軍，兩者的夾相對穩(wěn)定宣性也較難味判別。如果相帝差25千~50諒℃，一械般低熔砌點的晶暑型很難永結(jié)晶析湊出來，探一旦結(jié)貓晶出來障也會很筍快轉(zhuǎn)變花成高熔享點型（粘即兩者蛇熔點越閣接近，澇不穩(wěn)定渾的晶型使越不易君得到）扛。如簽：磺胺鋒噻唑具頃有兩種凝晶型，棋II型催的熔點塵為17勁5℃，壤在加熱壁過程中不II型狡轉(zhuǎn)變成陡I型，出I型熔壞點為2味00℃涉。吡二丙陡胺兩種銅晶型的DTA曲線Ｉ型熔點腫是86℃II型密熔點是踢97℃在藥物醋多晶型化的研究毀中熱分騾析是常奪規(guī)手段鈔之一，妨可測出枝藥物在私晶型上率的差異藏。例如濱：吡二勉丙胺兩猾種晶型鑄的差熱分車析（DTA曲線）如圖所示飽（晶型不輪同吸熱峰柄位不同）渣，其中Ｉ縫型熔點是仰86℃，表II型熔制點是97給℃。與DS回C法相美比，在惱多晶型秤研究中菜DTA拒（差熱日分析）親更多用纖于定性捉的研究莖。②熱分饒析法溫度/℃溫差T差熱分析港（DTA稼曲線）是誤將樣品與軌一種熱穩(wěn)痛定參比材諸料同置于幅一可控的養(yǎng)加熱器中房誠，以一定蜂速度加熱枯或冷卻，率隨時測定供樣品與參綢比材料之任間的溫差策，然后以壇此溫差T=T樣-T參作為縱坐飲標，以溫剛度為橫坐耀標，記錄屯得到的熱痛譜圖（差房誠熱分析圖蠢譜，即D舅TA曲線梯）。熔點前：T=T樣-T參=0熔點時：T=T樣-T參=（-）熔點后：T=T樣-T參=0圖14翻-3霧DT候A曲線李測定設(shè)屆備示意喝圖如圖在酷藥物樂于疾寧的罷晶型檢營測中，陳市售藥崖物具有鳳兩個吸諒熱峰（咽I、I定I型的寇混合物詠）,而寧經(jīng)處理史后（如：熔化物冷炊卻后所得嬸結(jié)晶再測扯定）,只有朱一個吸過熱峰（亞II型污）。Ⅰ型Ⅱ型溫度/焦℃圖14-豬4樂撈疾寧DT迅A曲線溫差T國外已有竊的將差熱鳥分析儀與咱氣相色譜梁儀聯(lián)用，專可提供樣版品屬多晶梨或假多晶局、溶劑組炭分、相變頑過程及條戒件等信息弓，也可提釋供熔解熱予、轉(zhuǎn)化熱祝等熱力學(xué)動參數(shù)。差示掃幟描量熱媽法(D袍iff黨ere搖nti擺al頭Sca腳nni棄ng弦Cal匠ori憐met舉ry,盡簡稱D凳SC)是六十感年代初崖期發(fā)展默起來的奔一種熱囑分析方急法。與皂DTA留不同的晉是，在端整個分岡析過程惰中樣品尾與參比陰物的溫拼度保持側(cè)在相同勺條件下疲，測定倍維持樣剪品和參姑比物相行同溫度裝所需的即能量差悟。當樣品發(fā)薄生吸熱變肝化時，必澡須補充更伏多的能量胃才能使樣慘品溫度仍況然與參比倒物相同；門反之，當投樣品發(fā)生拐放熱反應(yīng)單時，供應(yīng)蓋的能量必涌須比參比厚物為少，返方能使樣娛品溫度與催參比物相違同。上述這付種維持鬧平衡的唐能量差筒，相當幸于試樣柏發(fā)生變性化時所辱吸收或減釋放的殼能量，芝以能量毛變化d捎Q/d脆t對溫舟度繪圖曾即可以習得到D喪SC曲控線，如愁圖14暫-5。圖14-5涉DS陽C曲線測定倒設(shè)備示意距圖圖14-腫6撲熱息脖痛的DSC曲線圖14-燈7無味氯申霉素的DSC曲線（存在一點個吸熱峰旨，測得熔宋點為17傅0.5℃卸）無味氯揀霉素有竹兩種多毀晶型，界在DS隔C曲線中可見吉二個吸挨熱峰。順第一個悄熔化吸帝熱峰在35椅8K(旋為B型錢)；第較二個在哲363反K(為襪A型)財，熔化物冷五卻后所得梯結(jié)晶再測鑄定，僅有358姓K一個獻熔化吸巨熱峰(鋼僅為B尖型)荷。③紅外頁光譜法紅外光譜農(nóng)是分子的饑振動——佛轉(zhuǎn)動能級目躍遷引起敏的吸收光少譜，晶體計結(jié)構(gòu)的改僚變也會引析起紅外吸朱收光譜的毒改變，所那以紅外光鍬譜可用于駐藥物多晶欲型的定性調(diào)、定量分狐析。如無味旋氯霉素偉的A型揉在84鎮(zhèn)3cm-1(11季.86撈μm)姿處有一優(yōu)顯著吸蟲收峰，場而B型告在85綱8cm-1(11.熄65μm壁)處有一喪顯著吸收以峰，但B幕型、C型汗和無定型腰的紅外圖想譜間沒有答區(qū)別。紅外光臟譜法需注意睡的問題撞1：多晶型的旺紅外光譜斜測定時，汪一般采用石蠟糊哪法(N剖ujo幕l法)，避免晶油型在研磨坊壓片中發(fā)題生變化。紅外光室譜法需注意威的問題什2：紅外光譜土較易受樣敘品中雜質(zhì)吸干擾影響攔，不同晶鋸型的譜線襪差別不及桐X線衍射孫譜明顯，年需仔細鑒祥別，有的袋不同晶型壇紅外光譜趟一致，但漆以X射線望檢測時有學(xué)明顯差別脖。④X射線衍點射法X線衍射舍法是研究鋤藥物多晶肝型的主要迷手段，它文有X線粉清末衍射和陣X線單晶恩衍射兩種段，其中X溫線粉末衍擾射法是研豪究藥物多薦晶型的最跪常用和最津有效的方藥法（粉末比法研究的勻?qū)ο蟛皇菓M單晶體，值而是許多領(lǐng)取向隨機強的小晶體歉的總和）收。X線衍推射法可高用于區(qū)羅別晶態(tài)爛與非晶矮態(tài)，區(qū)結(jié)別混合拍物與化寨合物，蘋鑒別晶柿體的品質(zhì)種；尋可用于滔測定藥斥物晶型鬼結(jié)構(gòu)，全可測出講多種晶詞體參數(shù)棍（如原哀子間的思距離、奧環(huán)平面鞠的距離財、雙面鈔夾角等侵）；可飲用于不鞏同晶型震的比較墨。用衍射諸儀法測疫定衍射冬數(shù)據(jù)時情，制樣防時需注誼意粉末站細度(樹約數(shù)微璃米)，劣研磨過維篩時特喬別要注牽意樣品竹是否有竟改變，陳此法準唉確度高罵，分辨復(fù)能力強氏，操作孤快速、沸方便，坑可以測司定某一濱個或幾豪個衍射堆強度。拐每一種孩晶體的階粉末圖惹譜，幾侮乎同人者的指紋劃一樣，源它的衍膜射線的叨分布位突置和強世度有著欄特征性汪規(guī)律，沉因而成柳為物相居鑒定的捐基礎(chǔ)。⑤熱顯礎(chǔ)微鏡、身偏光顯模微鏡、藍電子顯內(nèi)微鏡法熱顯微辰鏡自六俯十年代積以來廣耐泛應(yīng)用奏，能直胸接觀察盈晶體的慚相變、獵熔化、得分解、殊重結(jié)晶丟等熱力尚學(xué)動態(tài)軋過程，尚是簡便差有用的攀工具。偏光顯微商鏡法：偏陣光顯微鏡籌與一般顯摟微鏡差別除主要是裝診有兩個偏賢振器，其返結(jié)構(gòu)示意宵圖如圖1途4-10亮。在一般領(lǐng)情況下，還光線進入添晶體后，棒原來是在階不同方向紹上振動的季波組成的擇光線，分秒解成為兩彩個振動面怠互相垂直航的偏振光沙線，如果嗚將上述光狂線之一加讓以消滅，達加入偏振泛器后就可允得到僅在榆一個平面跨內(nèi)振動的替偏振光。電子顯微搖鏡的分辨棵率可達?搶級，可直凱接觀察晶浸體結(jié)構(gòu)，制掃描電子袋顯微鏡利篩用電子來鹽掃描和散暢射的二次禁電子作信冷號，能在侵熒光屏上窗顯示物體皇，可從各抗個角度直育接觀察晶不體，近年貼來發(fā)展較鄉(xiāng)豐快。⑥其它勵方法如核磁共振率法等固態(tài)13CNMR表譜可用混積晶分析，就以及某種野特征晶型珍的測定。盤Nabi定lone填具有三種垃晶型，其階中兩種晶披型無效，座三種晶型常的固態(tài)13CNMR耍有明顯差痕別。折射面率測定法捷是依據(jù)晶美型不同，歡其光學(xué)性眠質(zhì)有差異晶。3.多晶膏型的轉(zhuǎn)變（1）多晶型拔轉(zhuǎn)變的種是類根據(jù)其鋸可逆性緞可分為互變性浸變化和巨單變性菜變化（即從亞穩(wěn)皂定型轉(zhuǎn)變吐到穩(wěn)定型核）兩種。（2）多晶鞭型轉(zhuǎn)變鴉的條件①干熱：掘藥物經(jīng)干筋燥或滅菌脾等工藝條絕件進行干栽熱處理時市，要觀察慮該溫度范社圍內(nèi)有無貌晶型轉(zhuǎn)變萄產(chǎn)生。②融熔：艇融熔物冷絨卻時，可盤能回析出統(tǒng)多晶型物吊，且其類禁型因冷卻掩溫度而異謠。例如Bis(β-ni折trx認yet點hyl祝)-n妄itr書ami微ne的冷卻溫染度為40~悶45℃時析出往Ⅱ型；30~3途5℃時析真出Ⅲ型導(dǎo)；低于30℃時則析航出Ⅳ型③粉碎茄：一種捷天花的散治療藥興Met許his青azo母ne預(yù)呈長纖添維狀，童檢驗未揮經(jīng)粉碎擺與經(jīng)球聰磨粉碎季的產(chǎn)品漿，發(fā)現(xiàn)藝至少有未2種多來晶型物液存在，梳剛粉碎廉過的藥母物可顯汪著地有預(yù)變回原紫來晶型血的趨勢槍。影響多底晶型轉(zhuǎn)允變的因多素主要傘有：結(jié)筆晶時藥逮物濃度爭；溫度爬(驟冷鹿、緩冷才、加熱賴)；壓尾力；溶濕劑(極譜性、非對極性等雙)；p見H；攪贏拌等。因此，藥撈物的制劑蓮工藝也就贈影響藥物摸的晶型，既如甲基氫嫩化潑尼松溪、巴比妥揚等懸濁液萬于貯存過緞程中將產(chǎn)架生晶型轉(zhuǎn)婚變現(xiàn)象。浸在藥物的福溶解速率穿測定過程狡中，同樣杜可產(chǎn)生類含似晶型轉(zhuǎn)怎變問題，懼如測定磺攔胺噻唑的舒溶解速度贊時，II妻型于短時鎮(zhèn)間內(nèi)即轉(zhuǎn)敢變成I型勢。4.假諒多晶型菠與晶癖（1）假多晶切型（藥物冬的溶劑化留物）研究藥裹物的晶步型改變均時，對芽藥物的耍溶劑化癥物常以含“假多廊晶型(Ps源eud枝oP淚oly椒mor曾phi殃sm)”來說刻明。為了區(qū)細分溶劑典化物與墊多晶型認物，可罷將樣品穿混懸于勸與溶劑裳化物不峰相混溶阿的液體奴中，蓋銹上蓋玻幕片，加落熱，在泡顯微鏡止下觀察悉，如為陵溶劑化航物將產(chǎn)益生液滴腎和一脫形去溶劑邁的結(jié)晶京；如為鑄多晶型伯物時，?？赡苡型ň娃D(zhuǎn)汪變產(chǎn)生造，而無余液滴產(chǎn)誦生，直朽至結(jié)晶谷最后融狐化。溶劑化見物(水碑化物)松在藥劑薪學(xué)上有盛重要意晶義，因刑為固體戚藥物在心混懸液極中的相鐵變化，燥不外乎喪多晶型已物間的互轉(zhuǎn)變和培產(chǎn)生溶狗劑化物貿(mào)(水合部物)。①溶劑化盾物與藥物擴的溶解速邁率前已述喬及，藥陡物的溶頌解速率村:有機溶炊劑化物兵>無水跡物>水炕化物。Shef犧ter四E等觀察僚了一些藥需物與其溶慕劑化物的禽溶解速率數(shù)。例如：侮琥磺噻唑牙的戊醇化究物溶解速礙率為最大急，無水物六的溶解速燥率居中，誓水化物的睛溶解速率艷最小，如濱下頁圖。圖14-1番2琥珀酰見磺胺噻今唑在0.0乳005星mol利/LH2SO4中溶解速孫度曲線圖14-1咳3口服250懇mg氨芐青霉細素平均血百清濃度時間/雜h氨芐青霉鹿素血藥濃挪度②溶劑嗽化物與鋒藥物的謝生物利貝用度氨芐青霉低素無水物桌的生物利巨用度為三騾水化物的1.2倍，如商圖14-1突3。③溶劑化商物與劑型赴的物理、疏化學(xué)穩(wěn)定屢性當無水物落在混懸液煎中轉(zhuǎn)變成挎水化物時逃，一般混歇懸液的物零理穩(wěn)定性些即遭破壞秤。例如無掛水型三連準氮吲哚的藍外用混懸倡水溶液，臭于貯存中販產(chǎn)生大結(jié)凳晶，將此磨結(jié)晶分離從出來后，賴發(fā)現(xiàn)已變覺成一水化遲物。又如：醋酸可含的松的包多晶型東物有5偉種，晶叨型I、當II在僑干燥狀易態(tài)下全歡穩(wěn)定，醒但在水葛中，特礎(chǔ)別是在疤濕熱的誤混懸液運中，能勤迅速轉(zhuǎn)渴變?yōu)楹瑒兘Y(jié)晶水胖的晶型杰V，如撥果靜置摟不動時匠，則結(jié)設(shè)成塊餅哈。（2）晶癖①晶癖的漢產(chǎn)生晶癖的產(chǎn)鑼生是生長茂著的結(jié)晶搶，由于外柔界的影響嫌使分子不剩能均勻地住到達不同種的結(jié)晶面梅，而產(chǎn)生忌了不同的毛外形，故歪與前述的挪多晶型有顆本質(zhì)的不丘同。一正方體徹結(jié)晶核在毒生長時，襯根據(jù)其各歇軸向的生令長速度，呆正方體的抓晶核可以竄生長成正桃方體結(jié)晶冤、片狀結(jié)蹦晶或針狀革結(jié)晶。由脖于各面的接發(fā)展不均例衡，甚至趙其結(jié)晶面袍數(shù)也相互桶不同，所翠以屬于同印一晶系的批結(jié)晶外觀杰卻呈現(xiàn)不超同的形狀羨，而多晶抖型則是由項于結(jié)晶構(gòu)街造中分子猾排列不同籍而產(chǎn)生的固。②晶癖對奔制劑質(zhì)量魚及臨床藥猶效的影響晶癖僅是技由于結(jié)晶翻表面形狀償變化，使視表面間產(chǎn)顛生差異，光改變藥物目的溶解速圓率，所以泥不如多晶然所引起的判效應(yīng)大。但從控制著生產(chǎn)工藝蹤蝶以保證藥赤品質(zhì)量來漠講，則晶曲癖對生物毒利用度影餓響具有較掏重要的意煉義。例如淋晶癖對混泊懸型注射真液的通針菌性有很大虧影響，針伏狀結(jié)晶混損懸液難通就過注射針納頭，所以蓮混懸型注宏射液一定虎要避免使元用針狀結(jié)薄晶作原料浸。晶癖與勵粉末壓蓄片成型喬的關(guān)系宏也比較危密切，拼因晶癖課不同相扔差很大劈燕，這是陵由于晶疲癖不同食，各晶誤面的結(jié)姑合力和鄭硬度呈童各向異崇性，堆謹集形式頸亦受影述響，而福使粉末浙壓片成謝型難易趴不同。5.藥足物的多殖晶型對判藥品質(zhì)宵量、藥么效研究累的意義（1）多擊晶型現(xiàn)象辭與藥物的營生物利用貫度藥光物的多晶販型不同，羞其生物利琴用度不同躺，因而在乓體內(nèi)呈現(xiàn)約不同的生儉物利用度躬。例如磺覆胺-5眉-甲氧村嘧啶的聚結(jié)晶，壘有3種斷多晶型數(shù)物、2緊種多水毯化物及棕1種無晉定型物王。將多伏晶型Ⅱ仆、Ⅲ分寫別于2刻0%阿調(diào)拉伯膠珍漿及單框糖漿混跑合液中隆制成4覽%的混睡懸液，腿人口服云后，從葬血藥濃補度曲線替，生物晚活性大葵的Ⅱ型謙吸收速萬率，均重相當于灶水中穩(wěn)紡定型Ⅲ畏的1.謠4倍。廚檢查市井售的磺躬胺-5螞-甲氧娘嘧啶制肺劑發(fā)現(xiàn)技主要含徑Ⅲ型，復(fù)應(yīng)當采燥用Ⅱ型腥。無味氯霉扁素研究發(fā)坦現(xiàn)有A、B、C3種晶型及1種無定吩型物，A型是穩(wěn)訂定型，B、C型是亞霜穩(wěn)定型忘。A型在水震中溶解謀速率小夾，且難賊被腸中乖酯酶水杜解，而允稱為“給非活性宴型”。B型在水中憑的溶解速脆率比A型快許多士，且易被拌腸中酯酶步水解，血蔽藥濃度幾戒乎為A型的7倍。無賞味氯霉床素A型難被程消化道碰吸收，筆血藥濃并度低，喇故制劑畜中含量踢應(yīng)控制爭，標準住中限制A型的含量媽不應(yīng)大于10%。固體制津劑藥物世的生物圈有效性箭研究中鞠，原料但藥物的學(xué)多晶型架是首先浴考慮的誕因素。企不同晶茂型的同祝一化合嘗物，其溫生物有悔效性可副顯示成婚倍的差懸異。我恐國生產(chǎn)帳的無味王氯霉素亞原料、舊片劑、傭膠囊劑換均屬Ａ品晶型，辟而A型足為無效銹晶型，診僅混懸具劑在制儀劑過程蜂中轉(zhuǎn)變廣成B型粥為有效翠晶型。買若能選啟擇藥物喇的有效黎晶型，弟則能提刷高血藥癢濃度及耍療效，法減少劑君量。（2）多哭晶現(xiàn)象與名劑型的物頭理化學(xué)穩(wěn)救定性①多晶漆型現(xiàn)象掌影響劑竹型的物狡理穩(wěn)定密性主要表蜜現(xiàn)在固撫－液分袖散體系慚，即多沖晶型藥森物可通恐過溶劑勢做媒介朝進行相線轉(zhuǎn)變的庸緣故。顫例如生沈物利用贈度好的庭磺胺-5-甲氧嘧啶茂多晶型II，在混懸派液中可轉(zhuǎn)俊變成生物某利用度差倘的水中穩(wěn)域定型Ⅲ，惕這樣不僅拉破壞了混爪懸劑的劑遠型穩(wěn)定性蹦，同時也益降低了藥男物的藥效算。多晶型沒對物理穩(wěn)貨定性的影錢響，表現(xiàn)聲在藥物的尋吸濕性。同例如醋丁蘋酰心得安光有3種多晶軍型，Ⅲ搏型較Ⅰ槍、Ⅱ型典易受濕雞度、溫異度的影料響，吸潑濕后經(jīng)疑過溶解幕、析出游而轉(zhuǎn)型女，故為邪亞穩(wěn)定紛型，在像一般條俱件下保他存，以脫Ⅰ型最異為穩(wěn)定究。②藥物核的多晶閑型與化閣學(xué)穩(wěn)定淚性如無定妖型青霉婦素G鉀掙比結(jié)晶領(lǐng)型的穩(wěn)姑定性差哈得多；敗維生素雞B有越三種晶貝型，其鏈中一種山對光穩(wěn)賠定。膽絹固醇在毯150羊W紫外引燈下照診射5天約，變成蔽2,5專-羥基足膽固醇煤，其中億有一種講平板狀創(chuàng)晶體最數(shù)易被氧鈴化。（3）傻多晶型鬧現(xiàn)象與朱粉末壓建片成型夕的性能藥物粉聰末因外全形不同卷而影響藏其壓片商成型的痕性能。凍例如將狗不同晶獎型的巴派比妥(障Ⅰ、Ⅱ卡、Ⅲ型烏)和磺換胺噻唑粱等，分里別壓片壯，用硬沾度計測抹量片劑債抗拉強修度，結(jié)難果是巴比妥河Ⅲ型>粘Ⅰ型>Ⅱ兵型磺胺噻唑核Ⅱ型億>Ⅰ型藥物的儀多晶型增研究工探作，已魂從多晶諒型的理改化性質(zhì)陷、熱力沙學(xué)、生菜物有效拉性等研窯究深入粉到測定琴晶體三姜維結(jié)構(gòu)描的絕對鈴構(gòu)型、讀原子間蝴距及鍵沾角、價胖鍵性質(zhì)失等。從分子暴水平揭林示多晶激型結(jié)構(gòu)共差異與迎療效的壇關(guān)系，棉藥物多遼晶型的趨研究，幕是六十興年代以糧來蓬勃板興起的抽領(lǐng)域，墾大部分及文獻的咱報道尚惱處于實剖踐應(yīng)用路階段，慎尚未形槍成系統(tǒng)棵理論，角可以期妻待，隨泳著現(xiàn)代夜技術(shù)的不飛躍發(fā)墾展，人營們對藥穿物本質(zhì)所與其特總性的了兩解也將塞更加深夜入，從版而在掌枯握藥物細結(jié)構(gòu)內(nèi)旺在規(guī)律想的基礎(chǔ)啄上，能開動地去香改造藥奏物，使兼之更加蹦適合臨夕床用藥怨的要求孫。（二）趙藥物的尿分配系彩數(shù)藥物進辣入體內(nèi)萌，要穿散過細胞可的生物痰膜，尤識其是血餓腦屏障蓄，由于趟細胞膜啟具有脂刊質(zhì)和蛋什白質(zhì)性藥質(zhì)，因辜此藥物變通過細描胞膜及閣其親脂戀性程度獄與藥物遣在油／繁水相分現(xiàn)配系數(shù)明有關(guān)。藥物在萍油相與雖水相平拖衡時，寸藥物在嶺油相(勞o)的齒化學(xué)勢μ(O)等于在慢水相(瘋w)的君化學(xué)勢創(chuàng)μ(w)，即：藥物的分笑配系數(shù)根據(jù)藥鳳物的化負學(xué)勢與折藥物活兼度的關(guān)步系式：可得：所以：此常數(shù)即第稱為分配客系數(shù)(p辜arti紡tion咳coe頂ffic翅ient牌s)，一晉般表示為慈P：當藥物孝在兩相抗溶液濃揉度比較細稀時，老則可用千濃度C拔代替活滴度a：分配系撐數(shù)P值淚越大則截脂溶性予越強。胖上式是墊藥物均逐以單分當子狀態(tài)瞞分配在崇油／水闖相中，輩沒有解閑離、締澡合的情躁況才適境用，并潮稱為該鞏藥物的狼特性分朱配系數(shù)作。如果藥物異在兩相分鵝配不是同誦一狀態(tài)，籍存在締合廉或解離時哲，則仍存累在平衡關(guān)賭系，所以待實際測得鋪的分配系違數(shù)為表觀撐分配系數(shù)早。藥物分配趙系數(shù)測定乓方法（1）溶頓劑系統(tǒng)選勞擇測定藥播物在油晨／水相嫌分配系熱數(shù)時，上可選擇罷油、水刺相互溶根解度比緒較小的哄有機溶趣劑，在拉處方設(shè)鑰計中多侵選擇正辛醇土，其溶炮解度參也數(shù)δ＝障21.肯07(J/c肆m3)1/2與生物窯膜的整霸體的溶寶解度參劇數(shù)δ很崇接近，一般膜的裳脂層的δ低＝17.您80±2爽.11(禿J/cm3)1/2，整個膜或δ＝21干.07±赴0.82答(J/c蛛m3)1/2，因此好正辛醇芬是常用依于求分泊配系數(shù)侄時模擬皮生物膜蹦相的溶稠劑。但實際測王定中容易顏產(chǎn)生乳狀紋液不好分侍離，影響上準確測定鞏，因而可件改用其他奮溶劑，如良選擇正己武烷、氯仿活等作為模餃擬生物膜浪相的溶劑。（2）瘡搖瓶法搏測定分解配系數(shù)搖瓶法測飄定分配系海數(shù)是常用鏟方法，將胡一定量藥蝕物的水相羞與油相裝王入三角瓶柄中，在恒咐溫下振搖墊30分鐘循或更長時備間應(yīng)達到疼分配平衡晃。靜置5甲分鐘后，三兩相分層凡，分離出取水相。將尚水相于2補000r強/min聽下離心1任0分鐘，苦然后用適米當方法檢堆測藥物(報C(w))。設(shè)旁水相中盆原來的旅藥物濃邪度為C過，則分著配系數(shù)鍬用下式固計算：若藥物獨的脂溶柴性大，黎則藥物趁大部分彈進入油提相，水舊相中濃傳度很小宿，分析裙誤差將泊會變大剖。為減小測添定較高脂致溶性藥物見P值的誤阻差，可以冷改變油相忌與水相用券量的比例帝從1:1慢降至1:掀4或1:茫9，從而挨提高藥物錢在水相中瞇溶解量。此法操作脂繁雜，受還藥物溶解侍度大小影艇響，平衡僅速度較慢蛛，重現(xiàn)性毫較差，但捧由于所用訓(xùn)設(shè)備簡單層，因而仍杠在應(yīng)用。（3）高阻效液相色歇譜法（H奏PLC）奧測定分配趁系數(shù)HPL臭C法測夕定藥物機分配系胞數(shù)P是障根據(jù)藥濃物分配穿系數(shù)的襪對數(shù)l賓gP與腰藥物在經(jīng)HPL民C中的調(diào)容量因磨子的對暫數(shù)lg拘K成直示線關(guān)系坐。即：(14復(fù)-17障)式中，b店、A——趙常數(shù)，K扇——容量曠因子，它逝與沖洗時應(yīng)間tC存在以下動關(guān)系：(14-辜18)式中，住tr——藥寒物保留險時間；涉t0——死后時間。測定時斯要選擇宰一定油輕／水體柏系，選穴擇一組蘇已知P鈴值的同膽系物，飽測定tr、t0計算K霜，就可兩以建立柏lgP宵與lg讓K的線生性方程您，直線逼斜率＝擴b，截瀉距＝A顏，可求勸出常數(shù)傻b、A兼。這樣必測得未訪知分配銷系數(shù)藥憶物的l歇gK值碼，即可月求出該夾藥物的企分配系償數(shù)P。HPLC干法測定藥延物分配系醫(yī)數(shù)與搖瓶呢法相比，秤具有以下頭優(yōu)點：①梨速度快，堂重現(xiàn)性好素；②pH史可以控制遵；③可以沿用于溶液鍋中不穩(wěn)定腔的化合物總；④樣品貝純度要求大相對不高思；⑤樣品匯不需定量卸分析。（4）機薄層層克析和紙拴層析法呀測定分敲配系數(shù)根據(jù)藥物朵在薄層層伴析或紙層皂析上的比啄移值Rf與藥物院在該系叛統(tǒng)的分荷配系數(shù)喬lgP揮的關(guān)系逐來測定煌。（14鼻-19奮）式中，K享——常數(shù)攪；Rm——與比擔移值Rf有關(guān)的數(shù)眾值，即：（14鼻-20購）測定時選因擇已知l鵝gP的化臺合物，測袋定它們的亦Rf值，求得憂lgK；伍然后再測銷定藥物在碰該系統(tǒng)的礎(chǔ)Rf值代入(堆14-1鈔9)式，靈計算求得討分配系數(shù)話P。（三）象藥物的研分析方班法根據(jù)藥物蜂的理化性羨質(zhì)與光譜崇特征，建猛立藥物的螞分析方法奔是處方前順研究的最繩重要工作巖之一。選擇要求回簡單、靈儉敏、專屬腔性強的分娛析方法。概目前應(yīng)用兄最多是紫須外、高效塌液相色譜策法、熒光陽分析法，廊此外在穩(wěn)如定性測定烏中還經(jīng)常捕用到薄層口色譜法。1.紫外誼分光光度謝法由于大蒼多數(shù)藥淺物是芳胞香族的惑或含有忍雙鍵的粱，因此涼在紫外捧區(qū)都有堡吸收。潤紫外吸龜收的典脊型結(jié)構(gòu)球和基團躁見表1扔4-4勝。如果良藥物分乎子結(jié)構(gòu)瘋中含有李雙鍵，誓不管其鹿是脂肪隸族或芳診香族，奪一定有讓紫外吸竭收，可晶制備溶濾液，于添190辛nm~窩390寇nm波壞長范圍鵝進行掃踢描，得泥光譜圖盲。由圖楊選擇合擦適波長臘，作為模檢測波而長，然勵后根據(jù)俗其吸收恥度和濃銀度的線貫性關(guān)系董，進行搜定量測心定。一瓶般可用綢甲醇作內(nèi)溶劑，會因為甲脖醇在紫然外光譜賞區(qū)是透賢明無吸首收，同厭時可溶桃解多數(shù)中極性和為非極性倡藥物，匯紫外分靜光光度攝法是常歡選用的梨方法。2.熒字光分析炎法熒光分胳析法與烏紫外光俘譜法相么似，但巴靈敏度小比紫外暗光譜法里高。其份原理是宏分子發(fā)映生熒光詞，藥物耕分子結(jié)唉構(gòu)中具蠅有芳香百結(jié)構(gòu)的槽化合物曠，因有患π共軛翠體系在路紫外光恭照射下教容易吸陷收光能秋而發(fā)生填熒光。浪可采用帳熒光法早作初步奧鑒別及再含量測足定。3.高效府液相色譜懇法許多低坦沸點、乏高沸點承的、各柱種極性繡的、對蓬熱穩(wěn)定網(wǎng)與不穩(wěn)魔定的、遺分子量研大小不夢同的有蓬機化合筐物都可炭用高效城液相色信譜法測捧定，操各作又較脂簡便，月因此，妄其適用左范圍應(yīng)朽用較廣摔。對微墊量(n革g)水咽平以上果的絕大西多數(shù)有掌機物都恩能達到宇分離檢抗測目的愈，所以李HPL零C法已番作為首闊選的定另量方法蒸。4.薄自層色譜洲法薄層色譜檔法(TL佳C)為色污譜法中應(yīng)善用最廣的薪方法之一夢，具有操聚作簡便、彎儀器簡單畜、分離速就度快、分革離能力強男、靈敏度堡高、顯色與方便等優(yōu)蘭點，適用志于微量樣荷品的分離鄰鑒定，特采別適用于膛藥物降解遼產(chǎn)物的分昂離鑒定，軋但測定誤鞭差較大。（四）項藥物的涼配伍與號相容性藥物與吸輔料相株互作用鐵的研究檢有助于征處方設(shè)劫計時選博擇合適偏的輔料晝，使藥纏物具有劑恒定的棟釋放速窗率和生談物利用紗度，提懶高藥物磨穩(wěn)定性令。1.固體畜制劑的配某伍（1）將泡少量藥物夢和輔料混伙合，放入符小瓶中，丘密塞（可呈阻止水氣壤進入），臉貯存于2廟0℃以及起55℃（惕硬脂酸，岸磷酸二氫不鈣一般用股40℃）諷，然后于紗一定時間貢檢查其物強理性質(zhì)變賽化，如結(jié)誓塊、液化治、變色、蒼臭味等，湊同時用D襲SC、D耽TA、T娘LC或H鞏PLC進偽行分析。（2）喘藥物與滾輔料在羅同樣條拔件下單怨獨進行稍對比試壁驗，一草般在5艘5℃貯百存2周叢，沒有反新的斑長點出現(xiàn)費或斑點甩的強度犁不變?yōu)樵笜藴省?.液炒體制劑懷的配伍（1）液鞠體制劑配碑伍研究最悠重要的是饒選擇最穩(wěn)怎定pH與焰緩沖液系并統(tǒng)。（2）藥鋤物溶液和故混懸液，繡應(yīng)研究其猜在酸性、船堿性、高夢氧、高氮靠環(huán)境以及斥加入螯合分劑、穩(wěn)定聞劑時，不掌同濕度條好件下的穩(wěn)睡定性。（3）洋注射劑太的配伍乏，一般妥是將藥難物置于傭含有附挎加劑（或重金屬合、抗氧育劑、充嬸氧、氮益等及光慚照）的撲條件下爆研究。援目的是償了解藥猾物和輔貝料對氧羅化、暴嶼光和接踏觸重金佛屬時的宇穩(wěn)定性粗，為注柏射劑處謹方的設(shè)久計提供塑依據(jù)。第三節(jié)腔藥物擾制劑的琴優(yōu)化設(shè)甜計（學(xué)生菊自己閱論讀）藥物制劑危的處方設(shè)蔑計與制備房誠工藝條件察的優(yōu)化，意總是希望充作少量實醬驗，獲得鵲較好的結(jié)伴果。因此青采用現(xiàn)代匯數(shù)學(xué)方法反輔助藥物煉制劑優(yōu)化晌設(shè)計已成尺為制劑研傅究的主要養(yǎng)領(lǐng)域，特陸別是計算巧機的發(fā)展原，使計算模工作簡化題，促進了三現(xiàn)代數(shù)學(xué)殘方法在藥偶物制劑研民究中的應(yīng)碗用。藥物制個劑的處制方與制對備工藝均設(shè)計首園先是根掛據(jù)主藥開的藥理活藥效作紐奉用特點達與藥物春的理化鍋性質(zhì)，伏確定給忙藥途徑粥與制劑斬的劑型雖。初步是選鐵擇輔料、胡溶劑等處鑰方因素與室工藝因素摧進行實驗賢；其次是按屋照數(shù)學(xué)設(shè)爪計方法（鄰如正交設(shè)榆計、均勻手設(shè)計、因誘子分析等貴）[13,使14]進行一舞系列試封驗，測搶得一系旁列評價氣該制劑相的指標艦數(shù)據(jù)（求如崩解微時間、暢溶出度編、釋放陡度、包傘封率、麗粒徑大裙小、穩(wěn)追定性、枯收率、脖澄清度真等）；最后是嗎利用數(shù)財學(xué)方法當，擬合林出評價碰指標數(shù)晉據(jù)與各雖因素的控關(guān)系，掃或利用濟統(tǒng)計處組理方法效，得出陵關(guān)鍵因補素或最鍵佳組合揉。對各查指標進邀行綜合熄評價，尼優(yōu)化處味理，從鍬而使各壞指標達跪到最佳歇狀態(tài)，腎得出最世佳處方父與最佳蝦工藝。一、正磨交設(shè)計法懷(ort洗hogo勉nal病expe膝rime章ntd紫esig快n（一）正瘋交設(shè)計特攝點正交設(shè)單計是在賤各因素初的不同枝水平上壟使試驗悲點“均纖勻分散刻、整齊糠可比”醒。設(shè)計舟的關(guān)鍵脫是表頭屋設(shè)計，少事先要程確定所準考察的佩因子數(shù)荷和各因馳子的水辮平數(shù)，規(guī)水平相垂等的表落頭設(shè)計付，查一疑般的正蜘交設(shè)計傳表；水摔平不等租的表頭朽設(shè)計要劣查混合情水平正木交設(shè)計愿表；有豈相互作膨用的須黃用交互寺作用正割交表。劇正交設(shè)取計可以陰有多個么考察指吧標，一械般單指真標數(shù)據(jù)室處理用仿方差分該析法，落多指標焦的可用具綜合平踢衡法或傭綜合評品分法，晚找出最粱優(yōu)水平窯搭配，危而且還鍛可考慮夕到因素貧的聯(lián)合父作用，瓦并可大崇大減少培試驗次井數(shù)。（二）正藍交設(shè)計實揀驗例某藥廠制小備微型膠協(xié)囊，為提燦高微型膠臂囊收率，蜓在實驗室沸探索其工瞧藝條件，碧選定5個齒因素，每看個因素取吧2個水平肥，進行初拴步試驗，躲具體安排升如表14商-5。表14-縫5各愉因子的水蓮平因素水平A溫度/℃BpH值C濃度/%D藥A：藥BE藥A：藥C1454.303.01:11:12504.205.01.5:11.5:1這是五須因素二逃水平的衣試驗，寫因事先舊不知相忙互間是注否有交泉互作用崗，故選翼用有交昌互作用訴的正交慎表L16(215)。表胳頭設(shè)計乏（表頭妹