現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的運(yùn)用

彭延慶

華東理工大學(xué)

藥物化工研究所現(xiàn)代合成技術(shù)在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用國(guó)情：人口對(duì)農(nóng)業(yè)的壓力我國(guó)農(nóng)藥發(fā)展現(xiàn)狀：產(chǎn)量世界第一，用量世界第二——農(nóng)藥大國(guó)創(chuàng)制投入遠(yuǎn)低于跨國(guó)公司——不是農(nóng)藥強(qiáng)國(guó)

創(chuàng)制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的農(nóng)藥新品種

理論結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

天然產(chǎn)物

代謝產(chǎn)物

化合物庫(kù)

先導(dǎo)化合物合成

結(jié)構(gòu)改造和衍生篩選高通量先導(dǎo)化合物的開(kāi)發(fā)

分子多樣性的獲得取決于現(xiàn)有經(jīng)典合成反應(yīng)效率的大幅度提高

（1）加快化學(xué)反應(yīng)本身的速度（2）簡(jiǎn)化合成反應(yīng)操作（3）“規(guī)模效應(yīng)”

商業(yè)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化制劑研究農(nóng)藥研發(fā)的“共性技術(shù)”

綠色高效的合成化學(xué)：微波平行合成二氨基均三嗪合成：反應(yīng)時(shí)間從2-4小時(shí)縮短到10-15min產(chǎn)率：70-87%微波平行合成儀微波反應(yīng)特點(diǎn)：（1）微波加熱直接作用于分子（2）能量利用率高（3）無(wú)升溫滯后（4）選擇性加熱印度德里大學(xué)Kidwai用微波合成一系列具有殺菌活性的先導(dǎo)化合物

綠色高效的合成化學(xué)：聲化學(xué)超聲“化學(xué)開(kāi)關(guān)”

超聲與微波優(yōu)勢(shì)的有機(jī)結(jié)合：

超聲對(duì)傳質(zhì)的強(qiáng)化和微波對(duì)傳熱的強(qiáng)化

作用：強(qiáng)化質(zhì)量和動(dòng)量的傳遞特效：非均相反應(yīng)；金屬參與的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)（格氏反應(yīng)）綠色高效的合成化學(xué)：微波-超聲復(fù)合場(chǎng)技術(shù)微波-超聲復(fù)合場(chǎng)裝置吡喃并吡唑合成：常規(guī)條件下幾乎不進(jìn)行，微波-超聲復(fù)合場(chǎng)下僅需1分鐘表面不溶于水的鈍化層

沖擊波Ramp!綠色高效的合成化學(xué)：組合化學(xué)的興起快速地搜索盡可能大的化學(xué)多樣性空間

（1）先導(dǎo)化合物的篩選（2）結(jié)構(gòu)優(yōu)化（3）對(duì)構(gòu)效關(guān)系的探討

應(yīng)用

Merrifield教授固相合成原理

綠色高效的合成化學(xué)：固相合成加入過(guò)量的試劑和單體原料來(lái)促使反應(yīng)進(jìn)行完全經(jīng)過(guò)過(guò)濾分離技術(shù)來(lái)純化中間體和產(chǎn)物“茶葉袋”方法

Tea-BagIdeaTracelesslinker策略合成新煙堿農(nóng)藥類似物TetrahedronLett.,1997,38,7291.丹麥NovoNordisk公司環(huán)合切割策略合成合成乙內(nèi)酰脲TetrahedronLett.,1996,37,937.美國(guó)Lilly公司相標(biāo)簽策略“應(yīng)運(yùn)而生”聚合物載體的問(wèn)題綠色高效的合成化學(xué)：相標(biāo)簽策略氟碳標(biāo)簽技術(shù)Tetrahedron,2003,59,4475.不飽和內(nèi)酯Baylis-Hillman反應(yīng)J.Comb.Chem.,

2006,8,643.多項(xiàng)技術(shù)的綜合：氟碳標(biāo)簽，微波合成，環(huán)合切割Ugi四組分縮合，喹唑啉酮TetrahedronLett.,2004,45,6757.全氟試劑存在的問(wèn)題：制備難度大、成本高、易揮發(fā)、環(huán)境蓄積（在空氣中壽命長(zhǎng)達(dá)千年）等缺點(diǎn)。

綠色高效的合成化學(xué)：功能化離子液體負(fù)載平行合成特點(diǎn)：以功能化離子液體代替常規(guī)固相合成中使用的樹(shù)脂珠，效率高，上載量大，用量少離子液體和功能化離子液體“可設(shè)計(jì)的”溶劑分相特性揮發(fā)性綠色高效學(xué)的合成化輩學(xué)：固相清地除劑s牌cav濫eng抱er液相合成別vs放固相合成固相合成經(jīng)典液相合成PASP過(guò)量試劑的使用√√操作簡(jiǎn)便√√易純化√√反應(yīng)跟蹤√√反應(yīng)設(shè)計(jì)√√構(gòu)建大化合物庫(kù)√放大√√固相清住除劑原宵理Scav報(bào)enge乒r:快速清途除和分穿離樹(shù)脂珠s拜cave帥nger犯:飲簡(jiǎn)單過(guò)恩濾，但本允質(zhì)仍是非胃均相過(guò)程等，有限的繩時(shí)間內(nèi)反命應(yīng)不完全炒，過(guò)量使疊用。液體s魚(yú)cav撲eng時(shí)er:相分離，掉反應(yīng)快由固相合撲成的優(yōu)勢(shì)仍得到啟發(fā)掏，處理后巨簡(jiǎn)單過(guò)濾嶄即可綠色高效畜的合成化節(jié)學(xué)：超聲促級(jí)進(jìn)平行耳純化綠色高接效的合棚成化學(xué)躁：功能停化離子撓液體純航化組合掛庫(kù)優(yōu)點(diǎn)：（1）肺清除速祥度快。（2）沸簡(jiǎn)單的膽液-液續(xù)分相，腐操作簡(jiǎn)混便。（3）回掏收的離子醋液體可水鵝解再生。清除和再皆生10-暢20坑h帆>槐25盈mi稿n快速鴨純化水解再萬(wàn)生多次循環(huán)喪套用用量：扎8-1或0倍惹>傘1岔-1.猜5倍高通量烈篩選的催特殊方神法例：熒光汪法Cata缸lysi束sProc柄essInt堆ens世ifi刪cat答ionSepa旱rati免onPro薪ces細(xì)sesEner臭gyEff笨ici找enc眉ySolv飼entRep鐮lac忽eme筐ntSafe梳rRe訂acti茄ons&Re犁agen桌tsUse狀ofRene麥wabl鐘eFee赴dst揪ock泛sWast膀eMin球imi犁sat避ionGree儉nChem己istr怖y綠色化學(xué)胡工程：基活本理念原子經(jīng)濟(jì)草性E-因子肯：生產(chǎn)每濾千克產(chǎn)品皮所產(chǎn)生的污廢棄物的頑量化工行業(yè)產(chǎn)品規(guī)模(kg)廢棄物/產(chǎn)品石油精煉109-1011～0.1大宗化學(xué)品107-1091-5(個(gè)別小于1)精細(xì)化學(xué)品105-1075-50(個(gè)別大于50)醫(yī)藥品104-10625-100兩類高A話E（at膚ome籮cono鏈my）反剛應(yīng)溶劑的“匙綠化”苯（致政癌物質(zhì)呆）（1）常障規(guī)替代溶斤劑如：乳酸榮乙酯，雙梨丙酮醇甲苯，環(huán)暴己烷己二烯股二酸鄉(xiāng)豐！！水是地爛球上自儲(chǔ)然豐度限最高的此“溶劑供”，無(wú)領(lǐng)毒降低成本鋤，操作簡(jiǎn)據(jù)化，工藝急安全，仿攔生（2）們非常規(guī)賞替代溶甲劑如：水，拿離子液體翠，氟碳溶濁劑，超臨減界流體無(wú)溶劑蕩有機(jī)合勤成：自卷身溶劑趨和固態(tài)屆反應(yīng)高能球磨裕反應(yīng)：B冠arbi擋er反應(yīng)氣-固雷相反應(yīng)鄉(xiāng)豐：重朱氮鹽合下成催化位點(diǎn)試劑在拌沸石孔葉道中傾暖向于進(jìn)誰(shuí)攻甲基睬的對(duì)位海.主產(chǎn)物對(duì)位CH3試劑擇形催化綠色能嶺源：太掛陽(yáng)能有管機(jī)合成反應(yīng)裝置盼示意圖光Fr徒ide右l-C蕩raf合ts反忌應(yīng)設(shè)計(jì)和使磚用更安全承的化學(xué)品水解破壞灑表面活性難劑酯型縮酮型光破壞表死面活性劑綠色的表賞面活性劑微生物習(xí)吐慣直鏈，不不習(xí)慣支葵鏈展望新的有屋機(jī)合成達(dá)方法不損斷涌現(xiàn)芹，需要蓄揚(yáng)長(zhǎng)避降短地加態(tài)以利用頸。農(nóng)藥研發(fā)勻和生產(chǎn)的繳潔凈化言----皇綠色炮農(nóng)藥的綠想色合成和林純化。感謝大叮會(huì)組委丸會(huì)感謝國(guó)阻家97臭3計(jì)劃富和自然幻玉科學(xué)基北金的支譯持謝謝謝謝觀楊看/歡迎下載BY蹦FAI焰TH勤IM瞞EAN撕A釘VIS責(zé)ION弟OF司GO透OD遣ONE嶄CH豬ERI巖SHE暴SA哨ND山THE婚EN躁