真菌性膿毒癥診治對(duì)策

背景介紹美國(guó)一項(xiàng)前瞻性長(zhǎng)達(dá)7年研究顯示念珠菌是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克最重要的真菌。念珠菌性膿毒癥和膿毒癥休克死亡率高達(dá)50%以上.2008膿毒癥指南指出，在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)應(yīng)考慮到所有可能的病原體（包括細(xì)菌和真菌）。一旦出現(xiàn)膿毒癥的征象，有效的抗感染治療延遲增加患者死亡率。PatelGP,SimonD,ScheetzM,etal.AmJTher.2009;16:508–11.CritCareMed2008;36(1)：296-327目前一頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)EllisM,HedstromU,JumaaP,etal..MedMycol.2003;41:521–8.PatelGP,SimonD,ScheetzM,etal.AmJTher.2009;16:508–11.ViscoliC,GirmeniaC,MarinusA,etal.ClinInfectDis.1999;28:1071–9.Ellis回顧隊(duì)列研究觀察到32%念珠菌血癥患者發(fā)生MODS，30%發(fā)生膿毒癥，38%發(fā)生膿毒性休克。Patel等發(fā)現(xiàn)135例念珠菌血癥中膿毒性休克發(fā)生率為23%。Viscoli等報(bào)道的是歐洲癌癥研究組織開(kāi)展的一項(xiàng)監(jiān)測(cè)研究，249例念珠菌血癥中膿毒性休克發(fā)生率為10%。膿毒癥和膿毒性休克在真菌血癥患者中的發(fā)病率目前二頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)醫(yī)療相關(guān)性念珠菌血癥流行病學(xué)30年變遷

---非白念呈上升趨勢(shì)在愛(ài)荷華大學(xué)附設(shè)醫(yī)院共收集108例念珠菌血癥患者，分析念珠菌屬，并與本院之前兩個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行比較。氟康唑前時(shí)代88名患者（1983-1986）和108名患者氟康唑后時(shí)代（1997-2001）。DiagnMicrobiolInfectDis.2012May;73(1):45-8.目前三頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)中國(guó)重癥患者侵襲性念珠菌感染的多中心前瞻性觀察研究---CHINASCAN

ICU侵襲性念珠菌感染患者致病菌構(gòu)成

致病菌株菌株數(shù)致病菌株菌株數(shù)近平滑念珠菌

48紅酵母菌

1熱帶念珠菌

45角膜念珠菌

1光滑念珠菌

41酵母菌屬

1法式念珠菌

15酵母樣真菌

1克柔念珠菌

8接合酵母菌

1季也蒙念珠菌

4鏈狀念珠菌

1其他念珠菌

3葡萄牙念珠菌

1希木龍念珠菌

3清酒念珠菌

1假絲酵母菌屬

2乳酒念珠菌

1解脂念珠菌

2埃切畢赤念珠菌

1阿薩絲孢念珠菌

1產(chǎn)朊念珠菌

1非白念>50%單純白念40.2%同時(shí)感染白念和非白念其他不詳306例確診ICI患者,95%患者以念珠菌血癥為唯一的診斷依據(jù)非白念株菌的菌株數(shù)目前四頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)腹腔真菌膿毒癥病原體分布特點(diǎn)前瞻性隊(duì)列研究。入組腹腔膿毒癥和器官功能衰竭的患者221名。腹腔膿毒癥定義為消化道穿孔伴有持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的膿毒癥或膿毒性休克和器官功能衰竭。術(shù)中或術(shù)后取腹腔引流液做細(xì)菌或真菌培養(yǎng)。微生物分離率為66.9%（170/221）。上消化道感染念珠菌分離率高于下消化道感染。Infection.2009Dec;37(6):522-7.目前五頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)真菌性膿毒癥診斷對(duì)策

真菌性膿毒癥治療對(duì)策

大綱目前六頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)延遲抗感染治療影響膿毒癥患者生存率1989-2004在美國(guó)和加拿大10家醫(yī)院14個(gè)ICU進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究。共入組2731名膿毒性休克患者。抗真菌治療在低血壓出現(xiàn)后每延誤1h，生存幾率減少12%。只有50%的患者在確診低血壓后接受了有效的*抗感染治療。*培養(yǎng)陰性的膿毒癥患者，有效的抗感染治療指治療藥物與指南推薦的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物相符。CritCareMed2006;34:1589–1596目前七頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)進(jìn)展一：降鈣素原（PCT）對(duì)真菌性膿毒癥診斷價(jià)值PCT與膿毒癥的關(guān)系最早在1993年柳葉刀中報(bào)道。PCT診斷細(xì)菌膿毒癥的敏感度和特異度（88%,81%），高于CRP（75%,67%）。PCT在病原體感染早期開(kāi)始分泌，改善早期診斷膿毒癥的準(zhǔn)確性，反映感染程度和評(píng)估預(yù)后。起始正確選擇抗感染藥物對(duì)膿毒癥患者預(yù)后很重要。目前一些研究者開(kāi)始關(guān)注PCT在鑒別細(xì)菌和真菌膿毒癥中的作用。目前八頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)特殊病原體感染中的PCT水平病因降鈣素原臨界點(diǎn)(ng/mL)評(píng)論參考文獻(xiàn)侵襲性真菌感染0.5第1天診斷IFI敏感度和特異度分別為73%，69%。

第3天是67%，71%EurJClinMicrobiolInfectDis(2005)24:272–275軍團(tuán)菌0.5(平均13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect2009;15:1020–1025肺結(jié)核2(平均4.16)敏感性30%特異性82%,建議在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.2006;10(5):510-5.支原體0.5(0.2-0.96)敏感性20%,反應(yīng)嚴(yán)重程度中國(guó)當(dāng)代兒科雜志2007;9(4):347-350目前九頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)2003-2005年共招募意大利維羅納大學(xué)醫(yī)院入外科ICU至少48h，具有念珠菌高危因素和膿毒癥表現(xiàn)的患者共130人。體溫>38或<36時(shí)作血培養(yǎng)，每天檢測(cè)PCT和CRP值。取作血培養(yǎng)當(dāng)天的PCT和CRP值分析。JournalofInfection(2010)60,425-430目前十頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)膿毒癥和器官衰竭標(biāo)志物在細(xì)菌和念珠菌膿毒癥患者中的差異本研究中細(xì)菌膿毒癥患者PCT和CRP較真菌膿毒患者高。取PCT折點(diǎn)為2ng/ml時(shí)，鑒別診斷真菌膿毒癥的敏感度92%，特異度93%。CRP折點(diǎn)為100mg/L時(shí)，敏感度82%，特異度53%。兩者聯(lián)合評(píng)估并不增加念珠菌膿毒癥的敏感度和特異度。JournalofInfection(2010)60,425-430目前十一頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)PCT對(duì)鑒別細(xì)菌和念珠菌感染的臨床意義1999-2003從希臘雅典一所500個(gè)床位的教學(xué)醫(yī)院入組603名SIRS并有IFI高危因素的患者。從發(fā)熱當(dāng)天開(kāi)始1、3、5、10天檢測(cè)血PCT、CRP和甘露聚糖抗原。最后符合2002EORTC標(biāo)準(zhǔn)，確診或臨床診斷為IFI膿毒癥患者44名和確診細(xì)菌膿毒癥患者47名。PCT折點(diǎn)取<0.5ng/ml，第1天診斷IFI敏感度和特異度分別為73%，69%。

第3天是67%，71%。聯(lián)合CRP<100mg/l時(shí)，敏感度和特異度分別為84%和65%。EurJClinMicrobiolInfectDis(2005)24:272–275目前十二頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)PCT對(duì)鑒別細(xì)菌和念珠菌感染的臨床意義前瞻性觀察35例有感染癥狀和體征早產(chǎn)新生兒在出生第3、7、10天時(shí)CRP和PCT水平。血培養(yǎng)確診細(xì)菌或真菌感染。用t檢驗(yàn)比較細(xì)菌感染組和真菌感染組的差異。取PCT折點(diǎn)為0.7ng/ml鑒別診斷真菌和細(xì)菌膿毒癥時(shí)，敏感度96%，特異度84%。CRP折點(diǎn)為1mg/dl時(shí)，敏感度為88%，特異度70%。InflammRes2010;59(8):581–6.目前十三頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)進(jìn)展二：血標(biāo)本陽(yáng)性培養(yǎng)時(shí)間（TTP）對(duì)快速診斷導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥的價(jià)值本研究數(shù)據(jù)來(lái)自以色列2005-2006年全國(guó)念珠菌血癥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的兩個(gè)醫(yī)學(xué)中心。兩個(gè)中心使用的是BacT/Alert自動(dòng)血培養(yǎng)系統(tǒng)。參與研究患者至少有一次血培養(yǎng)陽(yáng)性，共61名，78.7%有中央靜脈插管。參加者分為三組：確診CRC：導(dǎo)管頭分離到15個(gè)念珠菌菌落，并與血培養(yǎng)種屬一致。疑診CRC：念珠菌血癥并有插管，但未做導(dǎo)管頭培養(yǎng)。無(wú)CRC：導(dǎo)管頭未分離到念珠菌，或未做導(dǎo)管頭培養(yǎng)但能確定念珠菌血癥的原因。JClinMicrobiol.2008July;46(7):2222–2226.目前十四頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)血標(biāo)本陽(yáng)性培養(yǎng)時(shí)間（TTP）對(duì)快速診斷導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥的價(jià)值JClinMicrobiol.2008July;46(7):2222–2226.確診導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥平均TTP為17.3h，顯著性短于非導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥38.2h

（P<0.001）

。取折點(diǎn)為30h時(shí)，敏感度和特異度分別為100%和51.4%。ROC為0.76。目前十五頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)

TTP對(duì)鑒別診斷光滑、克柔念珠菌血癥的價(jià)值克柔念珠菌對(duì)氟康唑天然耐藥，光滑念珠菌對(duì)氟康唑呈劑量依賴性耐藥。因此早期鑒別克柔，光滑念珠菌對(duì)治療方案的選擇有重要意義。國(guó)立臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院對(duì)329份血培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，TTP由自動(dòng)血培養(yǎng)儀測(cè)定。光滑念珠菌TTP顯著性長(zhǎng)于其他三種念珠菌。熱帶念珠菌TTP在四種念珠菌中最短。如果TTP<24.7h，光滑或克柔念珠菌的可能性最小。敏感度97.1%，特異度58.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值36.6%，陰性預(yù)測(cè)值98.8%。JournalofMedicalMicrobiology(2012),61,701–704目前十六頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)常見(jiàn)念珠菌屬血培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)間TTPJournalofMedicalMicrobiology(2012),61,701–704目前十七頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)進(jìn)展三：危重患者侵襲性念珠菌感染預(yù)測(cè)方法

方法臨界值意義敏感度特異度念珠菌定植指數(shù)念珠菌定植部位數(shù)量/受檢部位(咽，氣管和胃等)數(shù)量0.5分值越高，發(fā)生念珠菌感染可能性越大72.4%47.4%念珠菌評(píng)分嚴(yán)重?cái)⊙Yx2.038+念珠菌多處定植x1.12+手術(shù)x0.997+胃腸外營(yíng)養(yǎng)x0.9082.5分值越高，發(fā)生念珠菌感染可能性越大81%74%臨床預(yù)測(cè)規(guī)則臨床危險(xiǎn)因素組合機(jī)械通氣至少24h+中央靜脈插管（day1-3）+接受廣譜抗生素治療（day1-3）+一下任意1項(xiàng)：-全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（days1-3），-透析治療（days1-3）-大型外科手術(shù)-胰腺炎-接受類固醇治療-接受其他免疫抑制劑治療50%83%LeonC,Ruiz-Santana,SaavedraP,etal.CritCareMed.2009;37:1624-33.Ostrosky-ZeichnerL,PappasPG,ShohamS,etal.Mycoses2011;54:46–51.目前十八頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)真菌性膿毒癥診斷對(duì)策

真菌性膿毒癥治療對(duì)策

大綱目前十九頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)Chest.2009;136:1237-1248.1996-2005，從加拿大、美國(guó)、阿拉伯共22個(gè)醫(yī)學(xué)中心收集到5,715個(gè)膿毒性休克患者。分析起始抗生素治療和患者生存率的關(guān)系。不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性抗微生物治療顯著增加患者死亡率。目前二十頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)如何治療真菌性膿毒癥根據(jù)近期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)，對(duì)于選擇棘白菌素類或兩性霉素B作為初始治療的患者，若臨床癥狀改善，并且致病菌可能對(duì)氟康唑敏感（如白色念珠菌、近平滑念珠菌以及熱帶念珠菌），降階梯選擇氟康唑治療是合理的。2009IDSA念珠菌指南目前二十一頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)如何治療真菌性膿毒癥：降階梯療法SWISSMEDWKLY2006；136：447-463瑞典5所教學(xué)醫(yī)院感染病學(xué)家、臨床微生物學(xué)家和臨床流行病學(xué)家瀏覽了近年發(fā)表的成人侵襲性真菌感染文獻(xiàn)后，制定了一套瑞典念珠菌指南。該指南總結(jié)了念珠菌血癥和膿毒癥的經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇。膿毒癥的首選藥物是卡泊芬凈。目前二十二頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)非粒缺患者經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇

中重癥血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，曾接觸唑類，有光滑、克柔高危因素AmBL-AmBABCDABLCCASMICFLUVORIIDSA1st-lineB-III1st-lineB-IIIASID2nd-lineA1st-lineC1st-lineC1st-lineC1st-lineB2nd-lineBATSB-IIIB-IIIB-IIIB-IIIB-IIIB-IIIGermany2nd-line2nd-line2nd-line2nd-line1st-line1st-line念珠菌專家共識(shí)首選首選首選CID2009,48:503-536;AmJRespirCritCareMed183.96–128,2011;IntensiveCareMed(2009)35:206–214InternalMedicineJournal38(2008)468–476;中國(guó)感染與化療雜志,2011,11(2):81-96目前二十三頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇-非粒缺患者

輕癥，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，未接觸過(guò)唑類，無(wú)光滑、克柔高危因素AmBL-AmBABCDABLCCASMICFLUVORIIDSA2nd-lineB-III2nd-lineB-III1st-lineB-III1st-lineB-III1st-lineB-IIIASID2nd-lineA2nd-lineB2nd-lineB2nd-lineB2nd-lineB1st-lineA2nd-lineBATSB-IIB-IIB-IIGermany2nd-line2nd-line2nd-line2nd-line2nd-line1st-line2nd-line重癥推薦推薦推薦推薦推薦推薦推薦推薦念珠菌專家共識(shí)首選CID2009,48:503-536;AmJRespirCritCareMed183.96–128,2011;IntensiveCareMed(2009)35:206–214InternalMedicineJournal38(2008)468–476;中華內(nèi)科雜志,2007,46(11):960-971中國(guó)感染與化療雜志,2011,11(2):81-96目前二十四頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于二十二點(diǎn)AdvancesinSepsis20086(3)CID2009,48:503-536;如何治療真菌性膿毒癥：降階梯療法根據(jù)2009年念珠菌指南，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的念珠菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療推薦棘白菌素。目前二