藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座

1第十二章藥品制劑分析

藥品分析教研室徐新軍E-mail:xxj2702@TEL:39330341藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第1頁2

1、掌握制劑分析特點2、掌握制劑分析結(jié)果計算3、掌握附加成份對活性成份含量測定干擾及排除4、了解復(fù)方制劑分析特點，掌握其基本分析示例本章要求藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第2頁3

思索題1.那一類制劑需要檢驗崩解度或溶出度?何種情況下檢驗溶出度?2.那類制劑需檢驗含量均勻度?藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第3頁4第一節(jié)藥品制劑分析特點

一、藥品制成制劑目標(biāo)為了防治和診療疾病需要；為了確保藥品使用方法和用量準(zhǔn)確；為了增強藥品穩(wěn)定性；為了藥品使用、貯存和運輸方便；5.為了延長藥品生物利用度；6.為了降低藥品毒性和副作用。

藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第4頁5制劑分析定義

利用物理、化學(xué)或生物測定方法對不一樣劑型藥品進行檢驗分析，以確定其是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第5頁6中國藥典（年版）二部（22種）片劑注射劑膠囊劑眼用制劑膜劑軟膏劑搽劑凝膠劑酊劑氣霧劑乳劑貼劑栓劑洗劑糖漿劑散劑口服溶液劑（口服劑）丸劑顆粒劑耳用制劑鼻用制劑植入劑藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第6頁7

符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不一樣制劑藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第7頁8令人震驚賦料事件(一)齊二藥違反相關(guān)要求，將“二甘醇”輔料用于“亮菌甲素注射液”生產(chǎn)，造成多人腎功效急性衰竭.

齊二藥購入藥用輔料“丙二醇”實際為“二甘醇”。

齊二藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理混亂，檢驗步驟失控，檢驗人員違反ＧＭＰ相關(guān)要求，將“二甘醇”判為“丙二醇”投料生產(chǎn)；“二甘醇”在病人體內(nèi)氧化成草酸，造成腎功效急性衰竭，共計13人因救治無效死亡。藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第8頁9

在明知該批假冒丙二醇“相對密度”不合格，而且企業(yè)檢驗設(shè)施不齊全，檢驗人員檢驗資質(zhì)不全，沒有做“判別”檢驗項目標(biāo)情況下，違反藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理要求，開具虛假合格檢驗匯報書，致使該批假冒丙二醇被投入企業(yè)生產(chǎn)。買藥畢竟不是買豬肉，經(jīng)同意買回來藥品輔料，經(jīng)過了“看不懂質(zhì)量匯報”采購員、“初漢字化”化驗室主任和趕著生產(chǎn)把“不合格（原料）也當(dāng)合格”老總，最終生產(chǎn)出表面上安全合格藥品，并堂而皇之地經(jīng)過正當(dāng)流通渠道，注入亟待得到救治患者體內(nèi)，最終在廣州成為殺人毒藥，造成13人死亡。

藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第9頁10令人震驚賦料事件(二)1937-1938年,美國出現(xiàn)以乙二醇代替丙二醇作溶劑制備磺胺醑劑制劑,在未經(jīng)動物試驗前提下即將之用于臨床.因乙二醇中二乙烯乙二醇而使用藥者腎衰竭,最終造成107死亡,358人中毒.藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第10頁11令人震驚賦料事件(三)澳大利亞曾發(fā)生抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊中毒事件,其原因是生產(chǎn)廠家將苯妥英鈉膠囊中填充劑硫酸鈣改為乳糖,但未進行充分溶出度研究和藥動學(xué)研究,臨床應(yīng)用時造成患者血中苯妥英鈉濃度過高而中毒.研究結(jié)果表明,硫酸鈣含有表面吸附作用,可使苯妥英鈉釋放遲緩,血藥濃度增加遲緩;而乳糖無表面吸附作用,所以造成苯妥英鈉吸收速度加緊.藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第11頁12消除制劑中敷料干擾方法對樣品進行預(yù)處理：如過濾、萃取、色譜分離等；選擇專屬性更強方法：如色譜法等。藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第12頁13制劑分析前首先應(yīng)考慮問題劑型；如脂質(zhì)體，須先釋放藥品附加劑種類；藥品理化性質(zhì)；含量多少。藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第13頁14

制劑分析特點（與原料區(qū)分）1.檢驗項目和要求不一樣如判別：可參考原料藥，如敷料不干擾，可采取與原料相同方法，不然，不能。如檢驗:

制劑雜質(zhì)檢驗不需要完全重復(fù)原料藥檢驗項目.藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第14頁15制劑分析特點（與原料區(qū)分）1、制劑分析比原料藥分析復(fù)雜

原料藥不含附加成份，普通依據(jù)藥品理化性質(zhì)，直接測定；而制劑不但要考慮主藥理化性質(zhì)，還要考慮附加成份干擾，有效成份之間干擾。如：阿司匹林原料阿司匹林普通片和腸溶片：兩步滴定法阿司匹林栓：HPLC藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第15頁162、分析項目不一樣

原料藥不含附加成份，普通依據(jù)藥品理化性質(zhì)，直接測定；而制劑不但要考慮主藥理化性質(zhì)，還要考慮附加成份干擾，有效成份之間干擾。如：阿司匹林原料藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第16頁17含量表示方法及合格范圍不一樣

原料%標(biāo)示量%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1

≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷

98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素

≥920單位/g90.0～110.0片劑藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第17頁18普通原料藥項下檢驗項目不需重復(fù)檢驗，只檢驗在制備和儲運過程中產(chǎn)生雜質(zhì)及制劑對應(yīng)檢驗項目。如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸”雜質(zhì)檢驗項目不一樣藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第18頁19阿司匹林“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%雜質(zhì)限量要求不一樣藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第19頁202附加成份賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑復(fù)方磺胺甲惡唑碘胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶2、干擾組分多(要求方法含有一定專屬性)藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第20頁213.主要成份含量低

(要求方法含有一定靈敏度)

硫酸阿托品（含量測定）原料；非水滴定注射劑：1ml：0.5mg酸性染料比色片劑：0.3mg

藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第21頁22

制劑含量測定：強調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強調(diào)準(zhǔn)確度、精密度色譜法容量分析法分光光度法藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第22頁23

普通原料藥項下檢驗項目不需重復(fù)檢驗，只檢驗在制備和儲運過程中產(chǎn)生雜質(zhì)及制劑對應(yīng)檢驗項目。如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸”雜質(zhì)檢驗項目不一樣藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第23頁244.含量測定結(jié)果計算方法不一樣原料藥百分含量＝m測得量m取樣量×100％藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第24頁25片劑：標(biāo)示量百分含量每片含量×100％＝標(biāo)示量m測得量m取樣量×100％＝×平均片重標(biāo)示量藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第25頁26包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性

第二節(jié)片劑和注射劑分析

一、片劑檢驗項目與方法色澤光潔度片形完整性硬度素片1、性狀：要求外觀完整光潔、色澤均勻，并含有適度硬度。藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第26頁27

（1）定義：按要求稱量方法測得片劑每片重量與平均片重之間差異程度。（2）檢驗方法：取藥片20片，精密稱定總重量，計算每片片重與平均片重差異百分率。注意：糖衣片和腸溶衣應(yīng)在包衣前檢驗片芯重量差異，符合要求后方可包衣，包衣后不再檢驗重量差異。參考文件：徐新軍。中國藥典“重（裝）量差異檢驗淺見”。中國藥事，1999年5期2、重量差異藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第27頁28（3）要求超出程度片≤2片超出程度1倍片≤1片（2）方法中藥藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第28頁292、崩解時限定義：固體制劑在要求介質(zhì)中，以要求方法進行檢驗全部崩解溶散或成碎粒并經(jīng)過篩網(wǎng)所需時間程度。檢驗時不溶性包衣材料或破碎膠囊殼除外。方法：取藥片6片，分別置吊藍玻璃管中，開啟崩解儀檢驗，各片均應(yīng)在15min內(nèi)全部崩解，如有1片不能崩解，另取6片復(fù)試，應(yīng)符合要求。糖衣片、薄膜衣片、浸膏片按上法檢驗。薄膜衣片可改在鹽酸溶液（91000）中檢驗，30分鐘內(nèi)崩解。腸溶衣片：先在鹽酸溶液中檢驗2小時，再在pH6.8中檢驗,1h內(nèi)應(yīng)全部崩解.藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第29頁30(二)注射劑檢驗項目與方法1.注射液裝量<=2mL,取5支;2mL—10mL，取3支；10mL以上，取2支。判定：每支注射液裝量不少于其標(biāo)示量2、注射用無菌粉末裝量差異判定：每瓶裝量與平均裝量比較，應(yīng)符合要求藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第30頁313、可見異物檢驗(澄明度)檢驗注射液中是否有不溶性異物方法：1、燈檢法2、光散射法--有色包裝或顏色較深注射液粉針4、無菌：

100度潔凈區(qū)進行，分為：直接接種法：適合用于非抗菌供試品薄膜過濾法：有抗菌作用供試品

藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第31頁325、熱原或細菌內(nèi)毒素?zé)嵩核幤分泻心芤l(fā)體溫升高雜質(zhì)。注射用制劑及輕易感染熱原品種需檢驗。家兔法檢驗熱原單只體溫升高0.6度或3只體溫升高總合達1.4度,另取5只重試細菌內(nèi)毒素:熱原主要起源于細菌內(nèi)毒素,利用鱟試劑和細菌內(nèi)毒素凝集反應(yīng)來進行.藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第32頁336、不溶性微粒檢驗100mL以上靜脈注射溶液中10um以上，50um以下粒子。在可見異物檢驗合格后,用以檢驗溶液型靜脈用注射劑中不溶性微粒大小和數(shù)量.

方法：1、顯微計數(shù)法2、光阻法藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第33頁34二、片劑含量均勻度檢驗和溶出度檢驗含量均勻度：指小劑量片劑、膠囊劑、膜劑或注射用無菌粉末等每片（個）含量偏離標(biāo)示量程度。除另有要求外,每片(個)標(biāo)示量小于10mg,或主藥含量小于每片(個)重量5%者,有效濃度與毒副反應(yīng)濃度較靠近、工藝中難混勻。藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第34頁2.方法與計算用要求含量測定方法分別測定10片（個）藥品，計算每片（個）含量Xi，然后計算

A+1.8S=？計量型方案，二次抽檢法，以標(biāo)示量為參考值

S=標(biāo)準(zhǔn)差藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第35頁363.判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）A+1.80S≤15.0另取20片復(fù)試,按30片計A+1.45S≤15.0（若改變程度，則改15.0）符合要求不符合要求符合要求（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第36頁37重量差異試驗含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或教難混合均勻者檢驗指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量程度特點簡便快速準(zhǔn)確藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第37頁38(二)片劑溶出度測定

1.定義（釋放度、溶出速率）在要求溶液里，藥品從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出速度和程度。是一個模擬口服固體制劑在胃腸道里崩解和溶出情況體外試驗法主要用于難以溶解藥品及控釋、緩釋制劑藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第38頁39溶出度測定方法1、轉(zhuǎn)藍法：介質(zhì)溫度：37±0.5度，轉(zhuǎn)速：50-200rpm，普通100rpm，介質(zhì)體積：900或1000mL，取樣時間：45min時，慣用于膠囊2、漿法：介質(zhì)溫度：37±0.5度，轉(zhuǎn)速：普通75rpm，介質(zhì)體積：900或1000mL，取樣時間：45min時，慣用于片劑3、小杯法：100—250mL，漿法

藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第39頁402.方法

取6片（個）分別置溶出度儀6個吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在要求溶液里按要求轉(zhuǎn)速操作，在要求時間內(nèi)測定藥品溶出量3、計算每片（個）溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量%藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第40頁414.判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)6片溶出量均≥Q符合要求(2)Q＞僅1片＞Q-10%

平均溶出量≥Q符合要求

(3)僅1片＜Q-10%

另取6片復(fù)試：12片中僅2片＜Q-10%

平均溶出量≥Q符合要求藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第41頁42（三）釋放度測定第一法用于緩釋和控釋制劑測定。三個取樣時間點：第一點：0.5h—2h內(nèi),用于考查藥品是否突釋_第二點:中間取樣點,用于確定釋藥特征第三點:最終取樣點,考查釋藥是否完全第二法用于腸溶制劑兩步:1.酸中釋放量(0.1moL/L鹽酸)小于10%2.緩沖液中釋放量(pH6.8)≥Q第三法用于透皮貼劑藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第42頁43第三節(jié)片劑和注射劑中藥品

含量測定一.片劑常見干擾及排除二.注射劑中干擾及排除藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第43頁44

一.片劑常見干擾及排除

常見附加劑:稀釋劑—淀粉、糊精、蔗糖、乳糖

潤滑劑—硬脂酸鎂、滑石粉

崩解劑—淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

（一）糖類干擾氧化還原測定。防止使用氧化性強滴定劑（二）硬脂酸鎂

Mg2+

干擾配位滴定法，加掩蔽劑；硬脂酸根干擾非水滴定，主藥含量大，不考慮，直接測定，如藥品脂溶性，適當(dāng)溶劑提取。

（藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第44頁45（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1過濾法水溶性藥品2提取分離法藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第45頁46注射劑中常見附加劑干擾和排除pH值調(diào)整劑酸，堿滲透壓調(diào)整劑氯化鈉增溶劑鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇（防腐劑）抑菌劑三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第46頁47（一）抗氧劑（亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C）1、加入掩蔽劑碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法氧化還原反應(yīng)干擾1藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第47頁48排除1加掩蔽劑丙酮或甲醛藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第48頁49注甲醛亦是還原劑，其作掩蔽劑時，宜選氧化電位低氧化劑測定藥品藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第49頁50△△△△排除2加酸分解法使抗氧劑分解磺胺嘧啶鈉藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第50頁51排除3加弱氧化劑法H2O2、HNO3藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第51頁52排除4利用主藥和抗氧化劑紫外吸收光譜差異例VitC鹽酸異丙嗪

鹽酸氯丙嗪

干擾1

UV法排除5改用其它方法測定藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第52頁53藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第53頁54（二）溶劑油

油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有

UV吸收干擾排除（1）主藥量大，取樣量少稀釋后直接測定（以空白溶劑油作空白對照）（2）柱色譜或TLC法分離后測定（3）提取后HPLC法測定黃體酮（4）容量法測定藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第54頁55例維生素K1注射液含量測定ChP（1985）柱色譜——UV法ChP（1990）HPLC法（外標(biāo)法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第55頁56丙酸睪酮注射液含量測定USP（21）柱色譜——UV法ChP（）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量測定△藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第56頁57二、含量測定應(yīng)用示例鹽酸苯海拉明片和注射液結(jié)構(gòu)中有叔胺氮原子，具堿性，原料采取非水滴定，片劑因為含量低，采取更靈敏酸性染料比色法，注射液采取陰離子表面活性劑法。藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第57頁581、鹽酸苯海拉明片具弱堿性，在酸性條件下可與溴甲酚綠結(jié)合形成有色配位化合物，此離子對可溶于氯仿，在415nm處有最大吸收。凡士林甘油淀粉糊藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第58頁592、鹽酸苯海拉明注射液含量測定陰離子表面活性劑（烷基磺酸鹽）法：慣用于有機堿性藥品含量測定。滴定在水和與水不相混溶有機溶劑中進行。終點前BH++R-SO3-?BH+?R-SO3有機相終點后InH++R-SO3-?InH+?R-SO3有機相藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第59頁60示例鹽酸嗎啡片標(biāo)示藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第60頁61示例鹽酸嗎啡注射液含量方法同鹽酸嗎啡片藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第61頁62示例鹽酸嗎啡緩釋片HPLC法色譜條件：

色譜柱：ODS柱；流動相：0.05KH2PO4–甲醇(4:1)

系統(tǒng)適應(yīng)性：N≥1000測定法計算:公式推導(dǎo):C樣品/CR=A樣品/ARW樣品?P/(CR

?250)=A樣品/A?標(biāo)示量百分含量=P?1.317?W/標(biāo)示量?100%

藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第62頁63阿片中嗎啡含量測定HPLC固相萃取C18萃取小柱1.甲醇-水(3:1)洗,洗去雜質(zhì)2.氨試液調(diào)pH,鹽酸嗎啡堿化為嗎啡3.用水20mL洗脫,洗去極性雜質(zhì)4.20%甲醇(5%醋酸配制)洗脫

藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第63頁64第四節(jié)復(fù)方制劑分析復(fù)方制劑是含兩個或兩個以上藥品制劑.制劑附加劑對測定影響所含有效成份之間相互影響

直接測定分離后測定藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第64頁65示例

復(fù)方對乙酰氨基酚含量測定組成：對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、咖啡因?qū)σ阴０被印獊喯跛徕c滴定重氮化容量法

亞硝酸鈉滴定對乙酰氨基酚p148

乙酰水楊酸—中和滴定法

先用氯仿提取阿斯匹林，消除枸櫞酸或酒石酸干擾咖啡因—剩下碘量法

堿性很弱，普通生物堿測定方法均不適用藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第65頁66示例

復(fù)方對乙酰氨基酚含量測定HPLC法色譜柱：ODS柱流動相：水-甲醇-冰醋酸（69：28：3）檢測波長：275nm柱溫：45度流速：2.0mL/min藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第66頁67藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第67頁68復(fù)方磺胺甲惡唑片組成:磺胺甲惡唑、甲氧芐定雙波長分光光度法缺點：誤差大，對波長精度要求高藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第68頁69復(fù)方磺胺甲惡唑片HPLC法色譜柱：ODS柱流動相：pH5.9緩沖液-乙腈(80:20)檢測波長：254nm流速：2.0mL/minRS大于5,RSD小于2.0%藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第69頁藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第70頁71復(fù)方炔諾酮片含量測定

組成:每片含炔諾酮300mg,炔雌醇30mg色譜柱:

ODS柱流動相:乙腈-水(60:40)檢測波長:220nm內(nèi)標(biāo):醋酸甲地孕酮藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第71頁72藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第72頁731.藥品制劑檢驗中

A、雜質(zhì)檢驗項目應(yīng)與原料藥檢驗項相同

B、雜質(zhì)檢驗項目應(yīng)與輔料檢驗項相同

C、雜質(zhì)檢驗主要是檢驗制劑生產(chǎn)、貯存過程中引入或產(chǎn)生雜質(zhì)

D、不再進行雜質(zhì)檢驗

E、除雜質(zhì)檢驗外還應(yīng)進行制劑學(xué)方面相關(guān)檢驗藥物制劑分析醫(yī)學(xué)知識專家講座第73頁742．片劑中含有硬脂酸鎂(潤滑劑)干擾配位滴定法和非水滴定法測定其含量，消除方法為

A．加入Na2CO3溶液

B．加無水草酸醋酐溶液

C．提取分離

D．加掩蔽劑