抗心律失常藥物治療進展

抗心律失常藥物治療進展抗心律失常藥物治療進展第1頁2心律失常藥品治療歷史1918年－奎尼丁用于治療心律失常50年代－普魯卡因酰胺60年代－利多卡因、β受體阻滯劑、維拉帕咪70年代－胺碘酮80年代－普羅帕酮、英卡胺、氟卡胺廣泛應(yīng)用，Ⅰ類藥品發(fā)展到達頂峰90年代－CAST試驗，劃時代里程碑Ⅲ類抗心律失常藥抗心律失常藥物治療進展第2頁3心律失常抑制試驗（CAST）目標(biāo)：觀察抑制陳舊性心肌梗死患者心律失常是否降低死亡率2371例進入開盲篩選階段，心律失常得到抑制1913例患者進行隨機雙盲撫慰劑對照試驗隨訪：平均9.7個月心律失常死亡：氟卡尼、英卡尼：4.5%

撫慰劑：1.2%總死亡率：氟卡尼、英卡尼：7.7%

撫慰劑：3.0%抗心律失常藥物治療進展第3頁4心律失常治療標(biāo)準(zhǔn)有嚴(yán)重癥狀有預(yù)后意義治療，不然不需治療抗心律失常藥物治療進展第4頁5抗心律失常藥品有效性、有限性IA

類藥品--抑制室性心律失常，但對有器質(zhì)性心臟病患者禁忌，因為致心律失常危險增高IB類藥品-不提議在急性心肌梗死（AMI）時預(yù)防性應(yīng)用利多卡因，而對血流動力學(xué)穩(wěn)定寬QRS心動過速在使用利多卡因之前，先用胺碘酮或普魯卡因胺Ic

類藥品普通不用來治療有器質(zhì)性心臟病患者房性快速心律失常或室性快速心律失常III類藥品：較I類藥品有效，但有顯著副作用抗心律失常藥物治療進展第5頁6負性肌力作用致心律失常作用臨床試驗（CAST、CASH和MUSTT試驗）顯示IC類藥品增加發(fā)生致命猝發(fā)心血管事件危險所以，在有心肌梗死或有連續(xù)性室性快速心律失常病史患者是禁忌若無器質(zhì)性心臟病，氟卡尼和普羅帕酮致室性心律失常發(fā)生率較低心外毒副作用：胺碘酮抗心律失常藥品副作用抗心律失常藥物治療進展第6頁7抗心律失常藥品不良反應(yīng)胺碘酮甲狀腺功效低下（7.0%）甲狀腺功效亢進（1.4%）肺纖維化（1.6%），最為嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變（0.5%）心動過緩（2.4%）肝功異常（1.0%）抗心律失常藥物治療進展第7頁8索他洛爾致心律失常作用十分突出成人應(yīng)用時，Tdp發(fā)生率2％～4％男性發(fā)生率1.9％，女性4.1%

女性和劑量>320mg/d是預(yù)測Tdp發(fā)作最強烈危險原因

提議在醫(yī)院開始治療

抗心律失常藥品不良反應(yīng)Circulation.1996;94:2535-2541抗心律失常藥物治療進展第8頁9傳統(tǒng)抗心律失常藥品評價臨床必不可少，卻遠不盡人意效果欠佳不良反應(yīng)發(fā)生率較高抗心律失常藥物治療進展第9頁10抗心律失常藥品進展新抗心律失常藥品III類抗心律失常藥品：主要用于房顫治療維納卡蘭非抗心律失常藥品抗心律失常作用房顫上游治療抗心律失常藥物治療進展第10頁11抗心律失常藥品進展新抗心律失常藥品III類抗心律失常藥品：主要用于房顫治療決奈達隆維納卡蘭非抗心律失常藥品抗心律失常作用房顫上游治療抗心律失常藥物治療進展第11頁12治療房顫新藥—III類藥品III類藥品：伊布利特、多非利特和決奈達隆伊布利特只能用于心律轉(zhuǎn)復(fù)（TDP）指南推薦多非利特能用于心律轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律，但中國沒有此藥決奈達隆是非常有希望藥品抗心律失常藥物治療進展第12頁13決奈達隆特點III類抗心律失常藥品胺碘酮相同，但不含碘

（沒有甲狀腺毒性）Dronedarone(MW=593)OOON(CH2)3C4H9C4H9C4H9CH3SO2NH抗心律失常藥物治療進展第13頁14決奈達?。憾嗤ǖ雷铚㎏athoferS,etal.CardiovascDrugRev;23:217-30WegenerFT,etal.JCardiovascElectrophysiol;17Suppl2:S17-20決奈達隆可用于節(jié)律控制和頻率控制（致心律失常風(fēng)險低）抗心律失常藥物治療進展第14頁15藥代動力學(xué)特點吸收在健康人體中70%-94%吸收首過效應(yīng)：生物利用度約15%達峰時間3-5小時(4-8天達穩(wěn)態(tài))分布>99%血漿蛋白(多數(shù)是白蛋白)代謝主要經(jīng)過CYP3A4代謝活性代謝產(chǎn)物SR35021(效力降低3-10x)排泄和去除84%經(jīng)過腸道排泄半衰期20-40hrs抗心律失常藥物治療進展第15頁16胺碘酮與決奈達隆比較抗心律失常藥物治療進展第16頁17ATHENA:入選和排除標(biāo)準(zhǔn)HohnloserSH,JCardiovascElectrophysiol;19:69-73.入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)陣發(fā)性或連續(xù)性AF/AFL年紀(jì)≥75歲，有或無其它危險原因年紀(jì)≥70歲和≥1危險原因(高血壓、糖尿病、既往卒中/TIA、LA≥50mm、LVEF<0.40)永久性AF血流動力學(xué)不穩(wěn)定（如重復(fù)失代償性心衰）心衰NYHA分級IV心動過緩<50bpm和/或

PR>0.28s病竇綜合癥GFR基線<10ml/min血鉀<3.5mmol/L合并其它AADs嚴(yán)重疾病，預(yù)計生存期有限妊娠或哺乳期拒絕或不能簽署知情同意書主要終點:CV住院或死亡抗心律失常藥物治療進展第17頁18ATHENA:心血管疾病住院率或死亡

Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032Months01020405030CumulativeIncidence(%)6121824300Placeboontopofstandardtherapy*DR400mgbidontopofstandardtherapy*HR=0.76p<0.00124%reductioninrelative

riskPatientsatrisk:HohnloserSH,NEnglJMed;360:668-78.抗心律失常藥物治療進展第18頁19ATHENA:全因死亡率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,NEnglJMed;360:668-78.Months0248106CumulativeIncidence(%)6121824300PlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapyHR=0.84p=0.18Patientsatrisk:Placebo23272290225016296367DR400mgbid2301227422401593615416%reductioninrelative

risk抗心律失常藥物治療進展第19頁20ATHENA:心血管死亡率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,etal.NEnglJMed;360:668-78.Patientsatrisk:Placebo23272290225016296367DR400mgbid23012274224015936154MonthsCumulativeIncidence(%)612182430029%reductioninrelative

riskPlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapy02.55.07.5HR=0.71p=0.03抗心律失常藥物治療進展第20頁21ATHENA:心血管疾病住院率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,NEnglJMed;360:668-78.Patientsatrisk:Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032MonthsCumulativeIncidence(%)612182430026%reductioninrelative

riskPlaceboontopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapy02.55.07.5HR=0.74p<0.001抗心律失常藥物治療進展第21頁22ATHENA：降低卒中發(fā)生率在充分接收包含抗血栓治療在內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)治療心房顫動或心房撲動患者中，決奈達隆與撫慰劑相比可使中風(fēng)（缺血性或出血性）風(fēng)險降低34%（中風(fēng)事件分別為46對70；p=0.027）抗心律失常藥物治療進展第22頁23ANDROMEDA試驗－設(shè)計研究目標(biāo)：決奈達隆是否能降低心衰患者住院率和死亡率多中心、撫慰劑對照、隨機雙盲試驗計劃入選1000例收縮性心衰或嚴(yán)重左心室功效不全住院患者主要終點是全因死亡或因心衰住院復(fù)合終點抗心律失常藥物治療進展第23頁24ANDROMEDA試驗－方法入選了627例收縮性心衰或嚴(yán)重左心室功效不全住院患者310例患者服用決奈達?。?00mgbid）317例服用撫慰劑因為安全問題而提前結(jié)束抗心律失常藥物治療進展第24頁25ANDROMEDA試驗－結(jié)果隨訪2個月時，決奈達隆組25例患者（8.1%）死亡，撫慰劑組12個患者（3.8%）死亡（HR2.13；95%CI為1.07～4.25；P＝0.03）決奈達隆組死亡率增加主要與心衰加重相關(guān)。兩組主要終點無顯著性差異與撫慰劑組相比，決奈達隆組患者肌酐濃度顯著增加抗心律失常藥物治療進展第25頁26在嚴(yán)重心衰及左室收縮功效受損患者中應(yīng)用決奈達隆可使早期死亡率升高早期死亡率升高原因尚不清楚該試驗有另外三個發(fā)覺決奈達隆增加死亡主要是心衰造成死亡在左室收縮功效受損最嚴(yán)重患者中，應(yīng)用決奈達隆患者死亡風(fēng)險最高應(yīng)用決奈達隆造成因心衰住院率輕度增高ANDROMEDA試驗－結(jié)論抗心律失常藥物治療進展第26頁27ANDROMEDA:隨機分組至死亡事件CumulativeIncidence03060120150180210Time

(days)0.00.10.20.30.40.50.60.70.890240決奈達隆400mgbid撫慰劑

AnalysisuptoJanuary16thPlacebo(n=317)

Dronedarone800mg(n=310)12Numberofpatientswhodied25Relativerisk(relativetoplacebo)2.395%CI[1.071;4.247]Logrankpvalue0.02717抗心律失常藥物治療進展第27頁28兩個試驗差異ATHENA試驗評定在AF/AFL病人中藥效與安全性，病人中71%沒有心力衰竭，29%有穩(wěn)定心衰并處于NYHAI-III級決奈達隆降低心血管疾病住院率和死亡率復(fù)合終點達24%(p<0.001)ANDROMEDANYHAII/III級患者，僅25%有過AF/AFL病史ANDROMEDA研究意義，證實決奈達隆不應(yīng)用于心衰和左室收縮功效受損患者抗心律失常藥物治療進展第28頁29PALLAS試驗?zāi)繕?biāo)：對于合并心血管危險原因永久性房顫患者，決奈達隆能夠降低主要心血管事件多中心、撫慰劑對照、隨機雙盲試驗計劃入選10,800例永久性房顫患者，年紀(jì)超出65歲，合并心血管危險原因者主要終點：中風(fēng)、心梗、體循環(huán)栓塞及心血管原因造成死亡聯(lián)合終點結(jié)果：入選3632例患者后，試驗因藥品組心血管事件增加而提前終止抗心律失常藥物治療進展第29頁30PALLAS試驗結(jié)果NEnglJMed;365:2268-76抗心律失常藥物治療進展第30頁31PALLAS試驗結(jié)果抗心律失常藥物治療進展第31頁32PALLAS試驗結(jié)果抗心律失常藥物治療進展第32頁33決奈達隆小結(jié)新型抗心律失常藥品，是多通道阻滯劑電生理特征與胺碘酮相同，但不含碘，所以不會引發(fā)與碘相關(guān)不良反應(yīng)決奈達隆對QT間期影響很小，還未發(fā)覺有致心律失常作用FDA同意用于治療非永久性房顫（ATHENA試驗）決奈達隆不應(yīng)用于嚴(yán)重心衰和左室收縮功效受損患者（ANDROMEDA研究）抗心律失常藥物治療進展第33頁34維納卡蘭特點主要阻斷心房特異性超快延遲整流鉀通道（IKur），含有心房選擇性作用和較弱心室復(fù)極化作用可阻斷各種離子通道（K+，Na+通道）藥品濃度與劑量呈線性關(guān)系；經(jīng)過CYP2D6代謝抗心律失常藥物治療進展第34頁35維納卡蘭對陣發(fā)性房顫急性轉(zhuǎn)復(fù)作用方法：病例選擇：從維納卡蘭III期臨床試驗（ACT1,2,3,4）中篩選房顫時間小于7天患者，分為缺血性心臟病和非缺血性心臟病兩組比較維納卡蘭與撫慰劑對兩組患者轉(zhuǎn)復(fù)房顫有效性Torp-PedersenC,etalIntJCardiol.Nov21抗心律失常藥物治療進展第35頁36維納卡蘭急性轉(zhuǎn)復(fù)作用抗心律失常藥物治療進展第36頁37維納卡蘭對心房撲動急性轉(zhuǎn)復(fù)作用III期臨床試驗，隨機、雙盲、撫慰劑對照研究方法：60例心房撲動連續(xù)3小時以上，小于45天患者，以2:1隨機分配至藥品組和撫慰劑組終點：給藥90分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律結(jié)果：兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異AJCamm,etal.Europace,Jan.19抗心律失常藥物治療進展第37頁38抗心律失常藥品進展新抗心律失常藥品III類抗心律失常藥品：主要用于房顫治療維納卡蘭非抗心律失常藥品抗心律失常作用房顫上游治療（Upstream）抗心律失常藥物治療進展第38頁39概述作用原理房顫傳統(tǒng)抗心律失常藥品治療不能有效維持竇律，其原因可能在于炎癥和纖維化引發(fā)結(jié)構(gòu)性心房重構(gòu)上游治療因干預(yù)結(jié)構(gòu)重構(gòu)而有可能有效維持竇律定義上游治療是治療房顫非離子通道靶點新型藥品治療策略，降低心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、肥大、擴張、纖維化，并可能幫助改進房顫連續(xù)狀態(tài)基質(zhì)抗心律失常藥物治療進展第39頁40上游治療包含哪些？上游治療包含：調(diào)整非離子電流靶點藥品血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI血管擔(dān)心素受體阻斷劑ARB他汀類魚油其它抗心律失常藥物治療進展第40頁41上游治療包含哪些？上游治療包含：調(diào)整非離子電流靶點藥品血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI血管擔(dān)心素受體阻斷劑ARB他汀類魚油其它抗心律失常藥物治療進展第41頁42上游治療作用房顫一級預(yù)防，降低房顫新發(fā)率有３項薈萃分析表明，ＡＣＥＩ／ＡＲＢ能夠降低房顫發(fā)生約３０－４５％ＡＣＥＩ／ＡＲＢ這些益處可能與左室收縮功效減低改進相關(guān)，因為在心衰不顯著病人降低房顫發(fā)生作用不顯著房顫二級預(yù)防，降低房顫復(fù)發(fā)率研究表明，陣發(fā)性房顫患者同時加用普伐他汀和依那普利聯(lián)合抗心律失常藥品在維持竇律上更為有效抗心律失常藥物治療進展第42頁43ACTIVE

I－研究目標(biāo)研究目標(biāo)：評價厄貝沙坦150-300mg/d對房顫患者預(yù)防血管事件作用入組標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓大于等于110mmHg而且沒有明確應(yīng)用ARB指征全部病人已經(jīng)入組ACTIVEＡ或者ACTIVEＷ研究，但未用ACEI有高危血管事件證據(jù)抗心律失常藥物治療進展第43頁44ACTIVE

I－研究方法共入組9016例房顫患者，35個國家參加了此項研究，平均隨訪4年是迄今最大規(guī)模應(yīng)用ACEI／ARB進行相關(guān)房顫研究在ACTIVE

A和ACTIVEW基礎(chǔ)上應(yīng)用厄貝沙坦每日150-300mg與撫慰劑對照進行研究，隨訪靠近４年抗心律失常藥物治療進展第44頁45ACTIVE

I－研究結(jié)果研究終點一級復(fù)合終點：中風(fēng)／心肌梗死／其它血管事件死亡二級復(fù)合終點：中風(fēng)／心肌梗死／其它血管事件死亡／因心衰而住院研究結(jié)果一級復(fù)合終點即中風(fēng)／心肌梗死／其它血管事件死亡與撫慰劑對照沒有統(tǒng)計學(xué)差異（ｐ=0.1222）二級復(fù)合終點與撫慰劑對照顯著降低（ｐ=0.015），病人因心衰而住院降低14%抗心律失常藥物治療進展第45頁46

厄貝沙坦對房顫合并高血壓患者心腦保護作用顯著降低心衰住院風(fēng)險14%（P=0.018）降低卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）栓塞復(fù)合終點13%（P=0.024）降低11%心腦血管事件復(fù)發(fā)（P=0.016）降低患者心血管病住院次數(shù)（P=0.003）及天數(shù)（P<0.001）患者對厄貝沙坦耐受性良好，其安全性與撫慰劑相同

ACTIVE

I－研究結(jié)果抗心律失常藥物治療進展第46頁47ACTIVE

I－研究結(jié)果抗心律失常藥物治療進展第47頁48ACTIVE

I－研究結(jié)果抗心律失常藥物治療進展第48頁49ACTIVE

I－研究結(jié)果抗心律失常藥物治療進展第49頁50患者在充分抗凝或抗血小板治療以及血壓控制良好基礎(chǔ)上，加用厄貝沙坦仍顯著降低心腦血管事件風(fēng)險心衰住院風(fēng)險降低14%卒中、TIA和非CNS栓塞復(fù)合終點降低13%心腦血管事件復(fù)發(fā)降低11％患者因心血管病住院次數(shù)和天數(shù)降低房顫防治優(yōu)化策略應(yīng)多路徑、全方位綜合管理ACTIVE

I－研究結(jié)論抗心律失常藥物治療進展第50頁51上游治療包含哪些？上游治療包含：調(diào)整非離子電流靶點藥品血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI血管擔(dān)心素受體阻斷劑ARB他汀類魚油其它抗心律失常藥物治療進展第51頁52他汀類藥品預(yù)防房顫

他汀類藥品經(jīng)過阻斷肝臟膽固醇合成，并促進肝細胞表面LDL-C受體表示，可有效降低LDL-C，同時降低臨床心血管事件患病率和病死率除降脂作用外，他汀類藥品對內(nèi)皮、心肌功效、氧化應(yīng)激、斑塊穩(wěn)定、炎癥及血栓形成都有著直接作用抗心律失常藥物治療進展第52頁53他汀類藥品預(yù)防房顫可能機制改進內(nèi)皮功效：內(nèi)皮功效損傷是房顫原因之一抗炎作用：炎癥是影響房顫發(fā)生主要原因抗氧化作用：氧化應(yīng)激損傷房顫發(fā)生機制之一神經(jīng)激素調(diào)整：神經(jīng)體液機制參加可能會影響房顫發(fā)生率研究表明，他汀類藥品能夠降低神經(jīng)激素活性，當(dāng)同時使用AT-1受體拮抗劑能夠聯(lián)合抗氧化、抗炎癥及抗纖維化進程抗心律失常藥物治療進展第53頁54他汀類藥品預(yù)防房顫臨床試驗當(dāng)前針對他汀類藥品預(yù)防房顫臨床研究極少，尚無大規(guī)模、隨機、雙盲臨床研究個別研究結(jié)果提醒他汀類藥品對于房顫有預(yù)防作用，尤其是降低房顫復(fù)律后復(fù)發(fā)作用抗心律失常藥物治療進展第54頁55Advancent注冊研究前瞻性、縱向、多中心、觀察性注冊研究對25268例注冊登記左心室收縮功效減退患者進行亞組分析平均年紀(jì)66歲，平均左室射血分?jǐn)?shù)31%71.8%患者有高脂血癥，其中66.8%接收了調(diào)脂藥品治療接收調(diào)脂治療患者中，92%服用他汀類藥品，98%服用他汀和（或）貝特類藥品抗心律失常藥物治療進展第55頁56Advancent注冊研究－結(jié)果調(diào)脂藥品治療能夠顯