肝臟生化概述

肝臟生化概述第1頁(yè)/共55頁(yè)第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第2頁(yè)/共55頁(yè)一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。1、糖異生、2、肝糖原的合成與分解、3、糖磷酸戊糖途徑4、維持血糖濃度的穩(wěn)定第3頁(yè)/共55頁(yè)不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖第4頁(yè)/共55頁(yè)二、肝在脂類代謝中的作用1、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)2、脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、3、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變以及旺盛的磷脂代謝作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。第5頁(yè)/共55頁(yè)肝在脂類代謝各過(guò)程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂

分解脂肪酸的β氧化、膽固醇的降解與排泄、LDL的降解運(yùn)輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT第6頁(yè)/共55頁(yè)三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。第7頁(yè)/共55頁(yè)四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存是VitA、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分第8頁(yè)/共55頁(yè)五、肝在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過(guò)程稱為激素的滅活。*主要方式：生物轉(zhuǎn)化第9頁(yè)/共55頁(yè)第二節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第10頁(yè)/共55頁(yè)膽色素的概念膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素族等。其中80％來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解第11頁(yè)/共55頁(yè)＊膽紅素(bilirubin)來(lái)源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶?！s80％來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)第12頁(yè)/共55頁(yè)＊生成過(guò)程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過(guò)程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用第13頁(yè)/共55頁(yè)膽紅素的生成過(guò)程目錄第14頁(yè)/共55頁(yè)＊膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體第15頁(yè)/共55頁(yè)二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變＊攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞＊轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合第16頁(yè)/共55頁(yè)＊轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素第17頁(yè)/共55頁(yè)膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸膽紅素的生成第18頁(yè)/共55頁(yè)＊排泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。第19頁(yè)/共55頁(yè)三、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過(guò)程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素第20頁(yè)/共55頁(yè)＊膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。第21頁(yè)/共55頁(yè)四、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。＊兩種膽紅素＊正常血清膽紅素濃度3.4～24mol/l(0.1～1mg/dl)4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素第22頁(yè)/共55頁(yè)

項(xiàng)目

游離膽紅素

結(jié)合膽紅素

別名間接膽紅素，血膽紅素直接膽紅素，肝膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合

結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)迅速直接反應(yīng)水中溶解度小大經(jīng)腎隨尿排出不能能通透細(xì)胞膜對(duì)腦的毒性作用大無(wú)兩種膽紅素的區(qū)別第23頁(yè)/共55頁(yè)黃疸(jaundice)概念高膽紅素血癥黃疸隱形黃疸種類(按血清膽紅素的來(lái)源)溶血性黃疸(hemolyticjaundice)肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellularjaundice)阻塞性黃疸(obstructivejaundice)第24頁(yè)/共55頁(yè)由于肝細(xì)胞破壞，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。（二）肝細(xì)胞性黃疸是由于紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過(guò)多，超過(guò)肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過(guò)高所致。（一）溶血性黃疸

第25頁(yè)/共55頁(yè)各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)血管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血,造成血清膽紅素升高所致。（三）阻塞性黃疸第26頁(yè)/共55頁(yè)各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變第27頁(yè)/共55頁(yè)第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids第28頁(yè)/共55頁(yè)膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機(jī)成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等一、膽汁第29頁(yè)/共55頁(yè)膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。（一）膽汁酸的分類按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸的代謝第30頁(yè)/共55頁(yè)游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第31頁(yè)/共55頁(yè)結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH第32頁(yè)/共55頁(yè)

按來(lái)源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第33頁(yè)/共55頁(yè)7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸目錄第34頁(yè)/共55頁(yè)7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸目錄第35頁(yè)/共55頁(yè)（二）膽汁酸的代謝1.初級(jí)膽汁酸的生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

第36頁(yè)/共55頁(yè)膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶過(guò)程第37頁(yè)/共55頁(yè)2.次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過(guò)程初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌水解脫羥第38頁(yè)/共55頁(yè)膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。第39頁(yè)/共55頁(yè)膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程目錄第40頁(yè)/共55頁(yè)膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。第41頁(yè)/共55頁(yè)（三）膽汁酸的功能1.促進(jìn)脂類的消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰1第42頁(yè)/共55頁(yè)第四節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver第43頁(yè)/共55頁(yè)一、生物轉(zhuǎn)化的概念＊生物轉(zhuǎn)化的定義

肝臟將外源性或內(nèi)源性非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，改變其極性使之易于隨膽汁或尿液排出體外，稱為肝臟的生物轉(zhuǎn)化。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)＊生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象第44頁(yè)/共55頁(yè)＊生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

＊生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能?！蔚纳镛D(zhuǎn)化作用≠解毒作用第45頁(yè)/共55頁(yè)二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。第46頁(yè)/共55頁(yè)（一）一相反應(yīng)氧化反應(yīng)水解反應(yīng)還原反應(yīng)第47頁(yè)/共55頁(yè)結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)（二）二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）第48頁(yè)/共55頁(yè)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)*葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄第49頁(yè)/共55頁(yè)*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第50頁(yè)/共55頁(yè)雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第51頁(yè)/共55頁(yè)3.?；磻?yīng)4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘