消化系統(tǒng)藥物案例專家講座

案例5-1 李某，女，58歲，自從三年前丈夫逝世后就服用地西泮幫助睡眠。最近因胃潰瘍，醫(yī)生處方用西咪替丁。最近李某到你工作藥房購置處方藥地西泮時(shí)，埋怨她現(xiàn)在早上起來鍛練時(shí)感到困難。

1、確定是否屬于用藥問題。

2、在你作為藥劑師，為病人依據(jù)處方出售地西泮時(shí)候，你對(duì)病人醫(yī)師有什么提議？并解釋你理由。消化系統(tǒng)藥物案例第1頁

1、確定是否屬于用藥問題。用地西泮幫助睡眠，無嗜睡作用，說明用藥是適宜。最近早上有鍛煉困難，說明血液中還有地西伴，有中樞抑制作用，但沒有增加地西伴量，說明是服用了西咪替丁后問題。西咪替丁是H2組胺受體拮抗劑，體內(nèi)代謝是經(jīng)過P450酶氧化失活，可影響經(jīng)過該酶代謝藥品代謝速率。影響了地西泮代謝失活，造成地西泮積蓄過多。消化系統(tǒng)藥物案例第2頁2、在你作為藥劑師，為病人依據(jù)處方出售地西泮時(shí)候，你對(duì)病人醫(yī)師有什么提議？并解釋你理由。改用雷尼替丁，因?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)是含呋喃環(huán)，不是P450酶抑制劑，不影響地西泮代謝；也可改使用方法莫替丁等。消化系統(tǒng)藥物案例第3頁

患者王某，女，62歲，她母親于兩年前死于一次車禍，享年82歲。同年，她66歲哥哥做了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)。王某不抽煙，無糖尿病、甲狀腺功效減退、腎性綜合病、阻塞性肝臟病等病史，在過去兩個(gè)月連續(xù)兩次血脂檢驗(yàn)匯報(bào)顯示，LDL和膽固醇濃度都偏高：總膽固醇=280mg/dLLDL=170mg/dLHDL=75mg/dL甘油三酯=175mg/dL王某服用卡托普利以控制其高血壓，50mg/次，三次/日。最近她又患了心絞痛，醫(yī)生給她天天服用硝酸甘油（皮下釋放藥品，0.4mg/h）。她堅(jiān)持低鹽、低脂肪飲食，并在兩年內(nèi)減去了15磅，但醫(yī)生相信，王某單純飲食療法不能夠到達(dá)使血清中LDL濃度降低到低于100mg/dL目標(biāo)，于是決定開始采取降脂藥進(jìn)行治療，并向你咨詢采取哪種降脂藥為好?案例4-1消化系統(tǒng)藥物案例第4頁案例4-11.請(qǐng)討論以下被選擇用于治療高血脂藥品作用機(jī)理，以推薦給負(fù)責(zé)王某治療醫(yī)師。A.考來烯胺（4-1）B.洛伐他汀（4-2）和新伐他?。?-3）C.氯貝丁酯（4-5）D.結(jié)合雌激素（4-4）2.綜合考慮王某其它疾病和用藥情況，解釋為何王某不能選擇高劑量煙酸進(jìn)行治療。3.膽汁酸結(jié)合樹脂類藥品能與另外兩種藥品發(fā)生嚴(yán)重相互作用嗎？能還是不能？為何？4.問題1哪一組藥品屬于前藥？用結(jié)構(gòu)式來表示它們?cè)隗w內(nèi)是怎樣被活化？消化系統(tǒng)藥物案例第5頁考來烯胺是強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，正常情況下，體內(nèi)膽固醇在肝臟轉(zhuǎn)化成膽酸，參加脂肪吸收，在腸道又被吸收利用，考來烯胺經(jīng)過離子交換與膽酸結(jié)合排出。膽酸排出增加膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸，降低血清中膽固醇含量。洛伐他汀和新伐他汀抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶，降低內(nèi)源性膽固醇合成，有效降低血漿中膽固醇水平。氯貝丁酯降低甘油三酯和VLDL，抑制VLDL，抑制甘油三酯合成。結(jié)合雌激素是以雌酮硫酸單鈉鹽為主，含雌性激素類藥品，對(duì)脂質(zhì)代謝有很好促進(jìn)作用。結(jié)合以上機(jī)制，采取洛伐他汀和新伐他汀控制高膽固醇血癥，最好！消化系統(tǒng)藥物案例第6頁綜合考慮王某其它疾病和用藥情況，解釋為何王某不能選擇高劑量煙酸進(jìn)行治療。

因?yàn)楦哐獕汉托慕g痛，已服用卡托普利和硝酸甘油，因?yàn)闊熕釃?yán)重副作用，胃腸道刺激、肝毒性、血糖升高、尿酸濃度增加，會(huì)影響其它藥品吸收。將發(fā)生嚴(yán)重相互作用?？紒硐┌肥菑?qiáng)堿性物質(zhì)，卡托普利是酸性，二者結(jié)合，影響考托普利吸收，硝酸甘油在堿性下不穩(wěn)定，快速水解，失活。膽汁酸結(jié)合樹脂類藥品能與另外兩種藥品發(fā)生嚴(yán)重相互作用嗎？能還是不能？為何？消化系統(tǒng)藥物案例第7頁問題1哪一組藥品屬于前藥？用結(jié)構(gòu)式來表示它們?cè)?/p>

體內(nèi)是怎樣被活化？

洛伐他汀和新伐他汀是前藥。它們是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，需在體內(nèi)將內(nèi)酯環(huán)開環(huán)成羥基酸來發(fā)揮作用，該開環(huán)物與酶底物羥甲戊二酰輔酶A戊二酰結(jié)構(gòu)相同，因?yàn)槊缸R(shí)別錯(cuò)誤，與其結(jié)合而失去活性。消化系統(tǒng)藥物案例第8頁案例4-2

患者李某，男，63歲，三年前被診療患有高血壓，醫(yī)生給他服用依那普利（4-6）后，李某血壓得到了很好控制。孫先生和孫女士過去也連續(xù)多年服用依那普利，但均被其產(chǎn)生兩種副作用所煩惱，其中一個(gè)副作用經(jīng)過服用非處方抗炎藥，就很輕易被克服，但另一個(gè)副作用對(duì)非處方藥和處方藥均無反應(yīng)，李某對(duì)此非常煩惱，并將其煩惱在最近門診中向醫(yī)生反應(yīng)，但醫(yī)生對(duì)李某埋怨并不感到驚奇，并提議李某將依那普利改為咪達(dá)普利（4-7），一個(gè)和依那普利有相同作用機(jī)制降壓藥，但沒有依那普利副作用，同時(shí)為了能更加好控制李某血壓，醫(yī)生還提議他天天再服多一個(gè)最近被同意新藥氯沙坦（4-8），并向李某解釋，加服氯沙坦能夠幫助他更加好地控制血壓。消化系統(tǒng)藥物案例第9頁1.說明依那普利作用機(jī)制，并解釋該類藥品為何能夠用于治療高血壓。

2.ACE抑制劑哪一個(gè)特有副作用不能夠經(jīng)過對(duì)癥服用非處方藥和處方藥來加以克服?何種生化路徑可引發(fā)此種副作用?

3.闡述氯沙坦作用機(jī)制，并解釋加服氯沙坦能更加好控制李某血壓原因。消化系統(tǒng)藥物案例第10頁1.說明依那普利作用機(jī)制，并解釋該類藥品為何能夠用于治療高血壓。ACE酶抑制劑，阻斷降解生成血管擔(dān)心素II，造成血壓下降；ACE抑制劑能抑制緩激肽降解，使血管擴(kuò)張，血藥下降。2.ACE抑制劑哪一個(gè)特有副作用不能夠經(jīng)過對(duì)癥服用非處方藥和處方藥來加以克服?何種生化路徑可引發(fā)此種副作用?ACE抑制劑有引發(fā)干咳副作用，是因?yàn)锳CE能促進(jìn)緩激肽降解失活，緩激肽本身除了含有擴(kuò)血管作用，還有收縮支氣管作用，產(chǎn)生干咳副作用。

消化系統(tǒng)藥物案例第11頁3.闡述氯沙坦作用機(jī)制，并解釋加服氯沙坦能更加好控制李某血壓原因。氯沙坦是非肽類血管擔(dān)心素II受體拮抗劑，阻斷血管擔(dān)心素II生理作用，使血管擴(kuò)張，血壓下降。對(duì)腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體和5-HT受體均無作用那個(gè)，副作用小。消化系統(tǒng)藥物案例第12頁案例學(xué)習(xí)

女性患兒，1歲7個(gè)月，因生長發(fā)育遲緩伴多汗，驚厥發(fā)作而入院。體檢有骨骼畸形改變，試驗(yàn)室檢驗(yàn)見血鈣降低。問題1.假如你是醫(yī)生，請(qǐng)判斷該患兒得了何種疾??？問題2.對(duì)于患兒出現(xiàn)驚厥作何解釋？問題3.作為醫(yī)生，應(yīng)采取什么治療辦法？消化系統(tǒng)藥物案例第13頁解答1、佝僂病、低鈣驚厥2、D缺乏引發(fā)手足抽搐，缺乏VD，血鈣降低，引發(fā)神經(jīng)肌肉興奮性增高，引發(fā)抽搐。3、補(bǔ)鈣、補(bǔ)VD消化系統(tǒng)藥物案例第14頁案例學(xué)習(xí)案例9-1

你與醫(yī)生討論一位37歲女性艾滋病人張某用藥治療情況。她已經(jīng)患有全身性念珠菌病，醫(yī)生希望使用口服抗真菌藥酮康唑來治療。像許多艾滋病患者一樣，張某胃酸缺乏，胃內(nèi)pH至大約為4.4。

酮康唑 1、酮康唑有兩個(gè)pKa值（2.9和6.4）。分別代表酮康唑結(jié)構(gòu)中哪一個(gè)官能團(tuán)（氮原子已經(jīng)用a-d標(biāo)示出）？ 2、在正常胃液pH值1.5條件下，這種藥品預(yù)期溶解性怎樣？你認(rèn)為患有胃酸缺乏張某怎樣影響這種抗菌藥生物利用度？ 3、如今張某念珠菌已經(jīng)感染到了她陰道（pH=4.5）。你認(rèn)為酮康唑能夠經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)抵達(dá)陰道嗎？假如你回答是必定，你認(rèn)為這種藥品能再循環(huán)回來嗎？

消化系統(tǒng)藥物案例第15頁解答：酮康唑四個(gè)氮原子只有兩個(gè)有堿性。b呈中性，孤對(duì)電子參加咪唑共軛，d也是中性，孤對(duì)電子參加鄰近羰基共軛，a是sp2雜化，孤對(duì)電子位于sp2雜化軌道上，定向性較差，對(duì)軌道上所占孤對(duì)電子作用力弱，c與苯環(huán)相連，孤對(duì)電子指向苯環(huán)，減弱了其質(zhì)子化能力，與吡啶和苯胺相比，所以，a是堿性最強(qiáng)，pKa=6.4,cpKa=2.9,歸因于缺電子氮原子d經(jīng)過負(fù)電誘導(dǎo)作用從氮原子c吸引其電子。消化系統(tǒng)藥物案例第16頁在正常胃酸中，酮康唑質(zhì)子化程度高。作為一個(gè)未電離堿，在酸性介質(zhì)中接收一個(gè)質(zhì)子變成一個(gè)陽離子共軛酸。電離和未電離形式比率與介質(zhì)pH和藥品pKa相關(guān)。pH-pKa=log[未離子化/離子化]在pH=1.5時(shí)，離子化與未離子化比率=100000:1，離子化形式不易透膜，吸收少。消化系統(tǒng)藥物案例第17頁在正常血漿pH=7.4條件下，酮康唑離子/未離子=1:10，在5.4情況下，比率=122:1.因?yàn)槲措x子化能夠透膜，在血漿里大量存在，能到達(dá)陰道。但因?yàn)殡x子化形式，不能再透膜回到血液中。消化系統(tǒng)藥物案例第18頁案例9-2

馬某是一位接收免疫抑制治療（環(huán)孢菌素和腎上腺皮質(zhì)激素）67歲男性心臟移植患者，他在手術(shù)后兩個(gè)月再次入院，正經(jīng)受著發(fā)燒、不舒適、關(guān)節(jié)痛和痛苦口腔損傷（白斑）。心輸出量和腎功效測(cè)試是正常，表明無組織排斥性。胸部射線照片揭示了肺內(nèi)有擴(kuò)散性浸潤物。在血液和喉嚨培養(yǎng)基中得到白色念珠菌。對(duì)馬某采取靜脈遲緩滴注兩性霉素B治療。20小時(shí)后，在靠近注射位點(diǎn)處產(chǎn)生了嚴(yán)重血栓性靜脈炎。盡管咪康唑能夠用來靜脈給藥，但心臟病教授還是不愿意使用它來進(jìn)行治療。

克霉唑

氟康唑

咪康唑

1、描述