縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座

第一節(jié)a-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、a-羥烷基化反應(yīng)1.醇醛縮合反應(yīng)(Aldol縮合)(1)含有a-活潑氫醛或酮本身縮合以堿催化劑為主，酸催化劑應(yīng)用較少1縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第1頁

堿催化機(jī)理:

2縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第2頁3縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第3頁甲醛與含有a-活潑氫醛、酮之間縮合三羥甲基丙烷4縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第4頁(a)烯醇鹽法5縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第5頁(b)烯醇硅醚法6縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第6頁(c)亞胺法7縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第7頁（2）芳醛與a-活性氫醛、酮縮合8縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第8頁堿催化下，1位比3位較易形成碳負(fù)離子；而在酸性催化下，取代基多烯醇式比較穩(wěn)定。9縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第9頁應(yīng)用特點(diǎn)制備反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）10縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第10頁11縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第11頁制備手性b-羥基醛12縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第12頁有機(jī)小分子脯氨酸催化

直接

Aldol反應(yīng)List,B.etal,J.Am.Chem.Soc.,122,2395制備手性b-羥基醛13縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第13頁（3）分子內(nèi)羥醛縮合14縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第14頁Robinson環(huán)化15縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第15頁16縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第16頁17縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第17頁18縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第18頁19縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第19頁2.不飽和烴a-羥烷基化（Prins反應(yīng)）20縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第20頁21縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第21頁Mechanism22縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第22頁23縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第23頁24縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第24頁3.安息香縮合（Benoin縮合）25縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第25頁26縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第26頁影響原因①芳醛結(jié)構(gòu)影響強(qiáng)吸電子、強(qiáng)供電子對(duì)反應(yīng)都不利；本身縮合、交叉縮合27縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第27頁②催化劑影響NaCN劇毒，可用噻唑鎓鹽、咪唑鎓鹽等代替28縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第28頁29縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第29頁30縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第30頁Example31縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第31頁32縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第32頁

4.有機(jī)金屬化合物a-羥烷基化

(1)Reformatsky反應(yīng):醛或酮與a-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得b-羥基酸酯或脫水得a、b-不飽和羧酸酯反應(yīng)：

33縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第33頁34縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第34頁metal:Zn,Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce;metalsalt:SmI2,CrCl2,TiCl2,CeX3,Na2Te,R3SnLi,R3Sb/I2,Et2AlCl35縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第35頁mostoftenethersolventsareusedsuchasdiethylether,tetrahydrofuran(THF),1,4-dioxaneanddimethoxyethane(DME),butmixturesofthesesolventswitharomatichydrocarbonsandmorepolarsolventssuchasacetonitrile,dimethylformamide(DMF),dimethylsulphoxide(DMSO),andhexamethylphosphorictriamide(HMPTA)arealsoused.36縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第36頁催化劑鋅粉必須活化，慣用20%鹽酸處理，再用丙酮、乙醚洗滌，真空干燥。亦可用K、Na、Li等還原無水氯化鋅，此法活性較高。Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce等。37縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第37頁38縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第38頁

比如:

加入(CH3O)3B/THF可提升收率39縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第39頁40縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第40頁41縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第41頁（2）Grignard反應(yīng)42縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第42頁43縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第43頁44縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第44頁

機(jī)理:45縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第45頁46縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第46頁③影響原因1)thereagentsarepredominantlypreparedbyreactingalkyl,aryl,orvinylhalideswithmagnesiummetalinaproticnucleophilicsolvents(e.g.,ethers,tertiaryamines);2)thereagentsareusuallythermodynamicallystablebutairandmoisturesensitiveandincompatiblewithacidicfunctionalgroups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylicacids,1°,2°amines,terminalalkynes);47縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第47頁48縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第48頁49縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第49頁二、

a-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng))氯甲基化反應(yīng)為親電取代反應(yīng)50縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第50頁

影響原因也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯環(huán)上供電子基,有利于反應(yīng)進(jìn)行。吸電子基不利于反應(yīng)進(jìn)行。(87%)51縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第51頁52縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第52頁

引入-CH2Cl后，可深入轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)并增加碳鏈。53縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第53頁54縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第54頁三、a-氨烷基化反應(yīng)

Mannich反應(yīng)：有活潑氫化合物(醛、酮等)

與甲醛、胺進(jìn)行縮合，H原子被a-氨甲基取代稱為a-氨甲基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))1.Mannich

reaction55縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第55頁反應(yīng)機(jī)理56縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第56頁57縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第57頁堿催化反應(yīng)58縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第58頁

如：(90%)抗膽堿藥阿托品中間體59縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第59頁60縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第60頁61縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第61頁62縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第62頁Introduction63縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第63頁1.MetalCatalysis2.ProlineCatalysis3.Br?nstedAcid-Catalysis4.ProtonatedChiralCatalysis5.ACDC6.H-BondCatalysis7.PTC64縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第64頁Trost,B.M.J.Am.Chem.Soc.,128,2778-2779.65縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第65頁P(yáng)rolinecatalysis66縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第66頁67縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第67頁Br?nstedacid-catalysis

磷原子四齒結(jié)構(gòu)

(2)磷酸酸性足以誘捕亞胺(3)雙功效手性催化劑

68縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第68頁P(yáng)rotonatedChiralCatalysisJ.Am.Chem.Soc.,126,3418-3419

69縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第69頁Ishihara,K.J.Am.Chem.Soc,130,16858–16860.70縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第70頁H-BondCatalysis71縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第71頁

Jacobsen,E.N.

Angew.Chem.Int.Ed.,44,466–468.72縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第72頁2.

Pictet-Spenglerreaction73縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第73頁74縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第74頁

反應(yīng)機(jī)理可能以下：

芳乙胺與醛首先作用得α-羥基胺，再脫水生成亞胺，然后在酸催化下發(fā)生分子內(nèi)親電取代反應(yīng)而閉環(huán)，所得四氫異喹啉以鈀／碳脫氫而得異喹啉。75縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第75頁76縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第76頁Baldwin環(huán)化規(guī)則77縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第77頁Baldwin環(huán)化規(guī)則SP3=tet；SP2=trig；SP=digSP3:5-6-endo禁阻SP2:3-5-endo禁阻SP:3-4-exo禁阻其它允許78縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第78頁3.Strecker反應(yīng)（1）反應(yīng)通式79縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第79頁（2）反應(yīng)機(jī)理80縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第80頁醛或酮與氰化氫和過量氨（可用氰化鈉及氯化銨水溶液代）作用得到-氨基腈，經(jīng)酸或堿水解生成-氨基酸反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸方便方法。81縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第81頁82縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第82頁83縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第83頁

第三節(jié)b-羥烷基、b-羰烷基化反應(yīng)

一b-羥烷基化反應(yīng)

1.反應(yīng)通式-F-C反應(yīng)84縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第84頁2.反應(yīng)機(jī)理85縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第85頁苯環(huán)連在取代基多C上3.應(yīng)用特點(diǎn)（1）區(qū)域選擇性86縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第86頁（2）立體選擇性構(gòu)型反轉(zhuǎn)87縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第87頁（3）制備環(huán)內(nèi)酯88縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第88頁二、

b-羰烷基化反應(yīng)

Michael加成反應(yīng)89縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第89頁90縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第90頁100%53%91縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第91頁Robinson增環(huán)反應(yīng)63~65%92縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第92頁93縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第93頁94縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第94頁Micheal反應(yīng)應(yīng)用

95縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第95頁96縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第96頁

第四節(jié)亞甲基化反應(yīng)

一羰基烯化反應(yīng)（1）反應(yīng)通式及機(jī)理97縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第97頁（2）影響原因98縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第98頁theylidesarewateraswellasoxygen-sensitive；thephosphorousylideschemoselectivelyreactwithaldehydes(fast)andketones(slow),othercarbonylgroups(e.g.,esters,amides)remainintactduringthereaction;thestereoselectivity,E-orZ-selectivity,isinfluencedbymanyfactors:typeofylide,typeofcarbonylcompound,natureofsolvent；99縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第99頁100縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第100頁101縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第101頁另外，Wittig試劑尚可與烯酮、異腈酸酯、酸酐、亞胺、亞硝基物反應(yīng)，生成Wittig產(chǎn)物，比如：102縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第102頁

Wittig試劑亦可與二氧化碳反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)水解得羧酸或羥熱解脫羧成丙二烯衍生物。103縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第103頁TheWittigreactionhasseveralimportantvariants:HWEReaction104縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第104頁Wittig試劑改良105縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第105頁Wittig-Horner反應(yīng)：主要是E-式烯烴產(chǎn)物106縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第106頁利用膦酸酯反應(yīng)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，其產(chǎn)物烯烴主要是E-式異構(gòu)體。但金屬離子、溶劑、反應(yīng)溫度及膦酸酯中醇結(jié)構(gòu)均可影響其立體選擇性，如膦酸酯（55）與苯甲醛在溴化鋰存在下可得單一E-式異構(gòu)體（56）。而膦酸酯(57)與醛(58)在低溫下反應(yīng)，產(chǎn)物主要是Z-式異構(gòu)體（59）。107縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第107頁108縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第108頁109縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第109頁110縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第110頁二羰基a位亞甲基化反應(yīng)Knoevenagel反應(yīng)

111縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第111頁堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其鹽類、氫氧化鈉等含活潑亞甲基化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)或其羧酸鹽存在下發(fā)生醇醛型縮合，再脫水得到a,b-不飽和化合物。112縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第112頁（2）反應(yīng)機(jī)理113縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第113頁114縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第114頁位阻影響：醛比酮好，位阻小酮比位阻大酮好115縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第115頁116縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第116頁117縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第117頁118縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第118頁119縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第119頁2.Stobbe反應(yīng)（1）反應(yīng)通式120縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第120頁（2）反應(yīng)機(jī)理121縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第121頁122縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第122頁（3）應(yīng)用制備烯酸123縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第123頁124縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第124頁125縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第125頁126縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第126頁3.Perkin反應(yīng)

(1)反應(yīng)通式127縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第127頁（2）反應(yīng)機(jī)理128縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第128頁129縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第129頁（3）影響原因①芳香醛結(jié)構(gòu)影響吸電子活性增強(qiáng)，給電子相反130縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第130頁

碘番酸中間體131縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第131頁②催化劑影響對(duì)應(yīng)羧酸鉀鹽、鈉鹽；銫鹽效果更加好132縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第132頁（4）應(yīng)用133縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第133頁134縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第134頁135縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第135頁136縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第136頁第五節(jié)a、b

-環(huán)氧烷基化反應(yīng)(Darzens反應(yīng))1.反應(yīng)通式EWG=CO2R,CN,SO2R,CONR2,C(=O),C(=NR);Y=O,NR;137縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第137頁2.反應(yīng)機(jī)理138縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第138頁3.影響原因Aliphaticaldehydesusuallygiveloweryields；α-Chloroestersarepreferabletobromooriodoesters,sincetheygivehigheryields；α-halosulfones,nitriles,ketones,ketimines,thiolesters,oramides,canalsobeusedtoobtainthecorrespondingderivatives；139縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第139頁4.應(yīng)用特點(diǎn)140縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第140頁醛、酮同系化C+1141縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第141頁142縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第142頁布洛芬合成143縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第143頁不對(duì)稱Darzens反應(yīng)144縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第144頁第六節(jié)環(huán)加成反應(yīng)EDG(electron-donatinggroup)=alkyl,O-alkyl,N-alkyl,etc.EWG(electron-withdrawinggroup)=CN,NO2,CHO,COR,COAr,CO2H,CO2R,COCletc.一、D-A反應(yīng)145縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第145頁Mechanism146縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第146頁影響原因及應(yīng)用特點(diǎn)①共軛二烯雙鍵必需是順型②順式原理147縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第147頁③內(nèi)向加成原理148縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第148頁④加成定位規(guī)則149縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第149頁Example150縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第150頁151縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第151頁152縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第152頁153縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第153頁154縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第154頁155縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第155頁二、1,3偶極環(huán)加成HuisgenCycloaddition/1,3-DipolarCycloaddition

156縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第156頁1,3-Dipolarcompoundscontainoneormoreheteroatomsandcanbedescribedashavingatleastonemesomericstructurethatrepresentsachargeddipole.157縮合反應(yīng)藥物合成反應(yīng)專家講座第157頁MechanismoftheHuisgen1,3-DipolarCycloadditi