糖尿病血脂異常

糖尿病血脂異常第1頁/共80頁內(nèi)容

流行病學(xué)資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年)第2頁/共80頁流行病學(xué)資料（一）糖尿?。―M）是最常見的代謝性疾病,其中90%以上為T2DM

據(jù)WHO數(shù)據(jù)，1998年全球糖尿病患病人數(shù)為1.35億，2000年為1.6億。到2004年這一數(shù)字將達到2.4億，并以每年10%的速度增長。

中國是糖尿病大國，患病總?cè)藬?shù)達0.4億。并且每年以超過10%的速率增長，即每年新增150萬糖尿病人群。ChinaPharmaceuticalCommerceAssociation,March2002第3頁/共80頁環(huán)境因素的作用日顯重要不良的生活方式對發(fā)展中國家影響巨大；

可口可樂化：高熱量，低消耗，能量堆積

瑙魯：成年人50%發(fā)病率節(jié)約基因?qū)W說：為何較工業(yè)化國家更高？第4頁/共80頁

(%)

年齡

人數(shù)

糖尿病 IGTNationalDiabetesCoop 30-70 104 173 1.60 –StudyGroup(1981)大慶 30-64 90 187 0.86 0.62(1989)Xiangetal 30-64 38 216 2.45 3.64(1994)首鋼 30-64 29 859 3.63 4.19(301醫(yī)院,1994)

2002 40-29558 5.895.90中國糖尿病患病率第5頁/共80頁301醫(yī)院各年代糖尿病住院人次年全年總住院人次糖尿病人次平均人次/年1955-1961-1971-1981-19915065712771811230915021616819208032419278273832193827舒子正，陸菊明實用糖尿病雜志1994，2（3）：38第6頁/共80頁不同年齡老年人糖尿病患病率（2000年）年齡(歲)n

IGT（n）%DM(n)(%)

60-6970-79≥80

總

xP5231099436205867(12.8)184(16.8)55(12.7)306(14.8)6.550.0492(17.6)332(30.2)165(37.8)589(28.7)50.660.0001301醫(yī)院第7頁/共80頁流行病學(xué)資料（二）大血管疾病并發(fā)癥是糖尿病人的主要死因

糖尿病對健康的危害主要是心血管疾病糖尿病是冠心病的獨立致病因素FaganTC,SowersJ.ArcInternMed1999：159:1033-1034.第8頁/共80頁內(nèi)容

流行病學(xué)資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年)第9頁/共80頁

發(fā)病率非-DMDM數(shù)據(jù)出處

NonQdeathMI11.57Circulation2000;102:1014CHD12-4J

ClincEpidemiol1992;54:869

1stMIordeath(7-yrfollow-up)3.5%20%

NEJM.1998;339229-234RecurrentMI(ordeath)18.8%45%JAMA2002;287;2570-2581

糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病密切相關(guān)第10頁/共80頁FraminghamStudy:DMandCHDMortality:20-YearFollow-UpKannelWB,McGeeDLJAMA1979;241:2035-2036.WomenMen17.48.53.617.0AnnualCHDdeathper

1000personsDiabetesNodiabetes8.53.617.017.4181614121086420第11頁/共80頁2型糖尿病患者與冠心病：

7年期間致死性/

非致死性心梗發(fā)生率(EastWestStudy)*這些患者并無心梗病史051015202530354045507年期間發(fā)生心梗

事件數(shù)無心梗病史*心梗無心梗病史心梗

非糖尿病患者 糖尿病患者

n=1373

n=1059

P<0.001

P<0.0014%19%20%45%HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339:229–234.第12頁/共80頁2型糖尿病患者心血管疾病死亡率

(伴有或不伴有心梗病史)HaffnerSMetal.NEJM1998;339:229-234

無糖尿病，無心梗(n=1304)

2型糖尿病,無心梗(n=890)

無糖尿病,有心梗(n=69)2型糖尿病,有心梗(n=169)年存活率(%)第13頁/共80頁心血管病(CVD)死亡率

StamlerJetal.DiabetesCare1993;16:434-444血清總膽固醇非糖尿病糖尿病死亡數(shù)/10,000人年第14頁/共80頁按照WHO糖尿病診斷標準老年人群

因所有原因死亡的累積生存率

301醫(yī)院第15頁/共80頁按照WHO糖尿病診斷標準老年人群

心血管疾病死亡的累積生存率

301醫(yī)院第16頁/共80頁目前證據(jù)提示減少糖尿病心血管疾病的發(fā)病率和死亡率不能僅靠降糖治療，而要綜合地進行抗動脈粥樣硬化治療第17頁/共80頁良好中等差血糖（mmol/L）空腹非空腹HbA1c(%)血壓（mmHg）BMI(kg/m2)男女4.4-6.14.4-8.0<6.5<130/80<25<24<7<106.5-7.5<140/90<27<26>7.0>10>7.5>140/90≥27≥26

2型糖尿病的控制標準(2002)第18頁/共80頁良好中等差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(mmol/L)LDL-CH(mmol/L)<4.5<1.5>1.1<2.5

≥4.5<2.21.1-0.92.5-4.4

≥6.0≥2.2<0.9>4.5

2型糖尿病的控制標準(2002)

1.血漿葡萄糖

2．根據(jù)各國各地區(qū)人群的正常范圍來定

3．老年糖尿病病人應(yīng)控制在：空腹血糖＜7.8mmol／L，餐后2小時血糖＜11.1mmol/L4．妊娠糖尿病餐后2小時血糖應(yīng)控制在6.7mmol／L以下第19頁/共80頁糖尿病合并血脂代謝異常是冠狀動脈疾病的主要危險因素OrderofPrioritiesforCHDRiskReduction1、LDLcholesterol2、SystolicBP3、Smoking4、HDLcholesterol5、HbA1CTurnerRCetal.BMJ1998;316:823-828第20頁/共80頁胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖

IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥

2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT第21頁/共80頁

ImpactofMajorCHDRiskFactorsinDMSystolicBP10mmHgincrease15%HbA1C1%increase11%LDL-C1mmol/lincrease57%HDL-C0.1mmol/ldecrease15%TurnerRC,etal.BMJ1998;316:823-828第22頁/共80頁內(nèi)容

流行病學(xué)資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年)第23頁/共80頁糖尿病患者合并血脂異常比非糖尿病人明顯Prevalenceof

DyslipidemiaT2DM(n=359)Non-diabeticSubjects(n=1064)P-valueTG>2.3mmol/l(>200mg/dl)29.2%13.1%<0.001HDL<0.9mmol/l(<35mg/dl)24.8%11.7%<0.001LDL>3.4mmol/l(>130mg/dl)72.8%84.4%<0.001Mykk?nenLetal.Atherosclerosis1991;88:153-161第24頁/共80頁

IGT人群

Stop-NIDDM研究中IGT人群合并高血壓：43.8%(未知者占50%左右）合并脂代謝異常：71.3%(未知者占85%左右)

合并高胰島素血癥：70%J.LChiasson1998DiabetesCare第25頁/共80頁

IGT與正常人UAE比較

IGT

正常人PN772787年齡(歲)46.8±8.042.6±8.1BMI(Kg/M2)26.3±3.0824.1±3.96<0.01Ch(mmol/L)5.54±1.015.03±0.93<0.01Tg(mmol/L)1.96±1.281.42±1.00<0.01HDL-ch(mmol/L)

1.28±0.311.33±0.34<0.01微量白蛋白尿(n)(%)

81(10.5)34(4.32)<0.01

陸菊明,等.中國糖尿病雜志1995第26頁/共80頁2型糖尿病血脂異常的特點

TG30～40％，其中10％>4.5mmol/L(400mg/dl)HDLVLDL(TC)/磷脂比率顯著增高

LDL－或，但微密小顆粒LDL第27頁/共80頁2型糖尿病的脂質(zhì)異常血癥包括：甘油三酯水平增高；餐后高脂血癥和過多的殘粒堆積；低密度脂蛋白膽固醇水平增高；高密度脂蛋白膽固醇水平降低；以上這些異常都有致動脈粥樣硬化的作用，并共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險因素。TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51第28頁/共80頁Lasko等對313例2型糖尿病患者進行7年隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：膽固醇（HDL-C）、低水平HDL2-C、高水平的極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、甘油三酯（TG）是2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的獨立危險因素。

LaksoM,etal.Circulation1993;88:14421-1430.

糖尿病血脂異常致動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生的危險增加第29頁/共80頁

2型糖尿病中的LDL致

動脈粥樣硬化性總體LDL膽固醇濃度與非糖尿病患者對照組可能相似,但是LDL在性質(zhì)方面常常有變化,即小而致密的組分增多:LDL載脂蛋白B糖基化，使肝細胞不能識別LDL，LDL只能在巨噬細胞內(nèi)降解，膽固醇沉積，形成泡沫細胞；LDL趨向于體積更小，分布更密集(LDLIII，B型)；LDL的易被氧化，導(dǎo)致氧化LDL水平增高，這可引起血管內(nèi)皮和平滑肌細胞的損傷；第30頁/共80頁高水平小而密LDL顆粒

增加心肌梗死的危險性LDL顆粒大小 心梗的危險性*小而致密的LDL 3.18大而較輕的LDL 1.00KraussRMetal.Circulation.1994;90(4,part2):1-460.*根據(jù)總膽固醇/HDL-C比率；apoB；BMI；糖尿?。桓哐獕?；心絞痛；

運動調(diào)整

N=624。第31頁/共80頁來適可ALERT研究結(jié)果表明：June14,2003issueofThe

Lancet.冠心病風(fēng)險P值總膽固醇水平增加1mmol/L增加31%0.0011LDL-C水平增加1mmol/L增加41%0.0002甘油三酯水平增加1個單位增加11%0.0041HDL-C水平增加1mmol/L降低45%0.0169第32頁/共80頁內(nèi)容

流行病學(xué)資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年)第33頁/共80頁治療的必要性第34頁/共80頁血糖控制對糖尿病大血管

并發(fā)癥的作用藥物

DM例數(shù)結(jié)果UGDP 1027不確定DCCT(T1DM) 1569可能有益UKPDS (T2DM)3867不確定第35頁/共80頁膽固醇與冠心病*膽固醇(mmol/L)冠心病發(fā)病率/1000*男性冠心病10年發(fā)病率(年齡校正)，美國匯總數(shù)據(jù)庫第36頁/共80頁中國人膽固醇與冠心病的關(guān)系

8-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正）

上海1972~1986

總膽固醇(mmol/L)N=9021;冠心病死亡=43;Chi2fortrend=8.35,p<0.01ChenZetalBMJ1991;303:276-82第37頁/共80頁糾正血脂異常DM尤其伴腎病者血脂異常多見,一組薈萃分析（13項研究，253例DM）顯示他汀類能降低尿蛋白、保護GFR，其機制不能完全用膽固醇改變來解釋。KidneyInt2001;59:260第38頁/共80頁研究顯示：糖尿病的常規(guī)治療對HDL-C和TG水平有較好的改善，但是，限制脂類攝入和減輕體重對LDL-C濃度無直接作用。所以，糖尿病治療早期就應(yīng)采用藥物降低LDL-C水平至目標值，以減少心血管并發(fā)癥DiabetesCare25:9-15,2002第39頁/共80頁4S包括202例DMCARE包括586DM（總體14%）LIPS

包括210例DM,降低其心血管主要事件危險性達47%一系列試驗證明：應(yīng)用他汀類藥物能夠降低糖尿病血脂異患者心血管事件的危險性第40頁/共80頁MACE,主要不良心血管事件.SerruysPW,etal.JAMA.2002;287(24):3215-22.無MACE的受試者（%）07080901000.00.51.52.53.5隨機化后年數(shù)安慰劑氟伐他汀2.03.04.01.0P=0.0127來適可降低主要不良心血管事件危險性22%第41頁/共80頁10095908580757065600 1 2 3 4 非糖尿病，安慰劑(n=741)非糖尿病，氟伐他汀(n=715)糖尿病，安慰劑(n=82)糖尿病，氟伐他汀(n=120)糖尿病病人服用氟伐他汀后其無事件發(fā)生率優(yōu)于服用安慰劑的非糖尿病病人時間（年）病人無事件發(fā)生率（%）SerruysPW.

第四屆國際心血管研討會.2003LIPS：生存時間第42頁/共80頁來適可降低累積心源性死亡或確診非致死性心肌梗死發(fā)生率(ITT)MI,心肌梗死;ITT,意向性分析在基線水平按國家及冠心病分層分析。隨機化后（年）1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0151050安慰劑氟伐他汀0.50.0P=0.00535%發(fā)生事件患者比例(%)HoldaasH,etal.Lancet.2003;361(9374):2024-31第43頁/共80頁

美國膽固醇教育計劃ATP-III

開始治療與治療目標LDL-C水平≥190

(160–189:藥物可考慮)≥160＜1600–1種危險因素10年危險性10–20%:≥130

10年危險性<10%:≥160

≥130＜1302種以上危險因素

(10年危險性≤20%)≥130

(100–129:藥物可考慮)≥100＜100冠心病或其危險性相當(dāng)疾病

(10-yearrisk＞20%)開始藥物治療LDL-C水平

(mg/dL)開始治療性生活式改變LDL-C水平(mg/dL)

LDL目標值

(mg/dL)

危險性分層

冠心病危險性相當(dāng)疾?。簞用}粥樣硬化疾病，糖尿病，多危險因素10年危險性>20%第44頁/共80頁他汀類藥物在糖尿病血脂異常治療中的重要性第45頁/共80頁他汀類藥物治療益處的作用機制1、改善內(nèi)皮功能他汀類藥物通過降低膽固醇，增加NO顯著改善內(nèi)皮功能，此外還可通過一種直接的、非LDL介導(dǎo)的效應(yīng)來改善內(nèi)皮功能2、影響動脈粥樣硬化斑塊細胞成份3、影響血栓形成和炎癥的發(fā)生DavidJ,etal.Circulation.2000;101:207.第46頁/共80頁來適可治療糖尿病血脂異常安全有效第47頁/共80頁88.7他汀類藥物安全性比較（FDA不良事件報告數(shù)據(jù)）（1997.10－2000.12）8.07.55.82.716.446.3肌痛0.61.31.00.23.911.5肌炎0.51.61.20.64.26.5肌病1.23.61.40.61.2橫紋肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀類

Aderseeventsreportedper1millionUSprescriptionsforeachstatin(FDAAERsdatabase;PublicCitizen).第48頁/共80頁地高辛

– – + +煙酸

– – – –紅霉素

– – + +環(huán)孢素

– – + +貝特類

– + + +他汀類藥物

相互作用譜的對比+,文獻中報道的相互作用：–,文獻中沒有報道相互作用。氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀CorsiniAetal.PharmacolTher.1999;84:413-428.第49頁/共80頁CYP1A2

CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4對乙酰氨基酚氟伐他汀安定阿米替林氯胺阿托伐他汀咖啡因二氯芬酸布洛芬可待因乙醇西立伐他汀氯氮平N-去甲安定苯巴比妥丙咪嗪氟烷紅霉素非那西丁華法令奧美拉唑美托洛爾非洛地平苯妥英去甲替林利多卡因奮乃靜洛伐他汀鷹爪豆堿辛伐他汀普奈洛爾奎尼丁硫利達嗪維拉帕米華法令環(huán)孢素硝苯吡啶Emst,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy18,463-48Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med56,107;ModifiedfromBrouweretal.(1994)來適可由于獨特的代謝途徑，藥物相互作用是所有他汀類藥物中最少的第50頁/共80頁

來適可改善糖尿病患者所有脂蛋白比例來適可20mg來適可40mg-19.9-24.3KnoppRH,etal.AmJMed,1994;96(Suppl6A):69S-14.2-16.8+3.5-8.4+4.5-15.3血脂變化百分率%總膽固醇LDL-CHDL-C甘油三酯第51頁/共80頁內(nèi)容

流行病學(xué)資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年)第52頁/共80頁

糖尿病血脂異常的處理

(DyslipdemiaManagementinAdultswithDiabetes)

-----------ADA指南要點(2004年)DiabetesCare,2004,27(Suppl1):S68第53頁/共80頁1.T2DM患者CVD的發(fā)生率增加2-4倍2.T2DM血脂異常的患病率

最常見的是TG升高和HDL-ch降低平均LDL-ch水平與非DM者無明顯差別第54頁/共80頁DM病人LDL-ch的組成異常:小的和致密的LDL-ch顆粒增高這些脂類易起氧化作用,增加心血管事件而在臨床上尚無足夠的資料推薦測定這些LDL-ch顆粒除血糖外,其他因素也引起血脂異常如:家族性血脂異常、腎病、甲減、酗酒、雌激素第55頁/共80頁3.脂蛋白與CVD的危險因素

隊列前瞻性研究顯示血脂異常者伴有CVD事件增加許多研究證明LDL、HDL和TG是CVD的獨立預(yù)測因子（independentpredictors）第56頁/共80頁4.降低血脂的臨床試驗HPS是迄今為止最大的臨床試驗

DM:5963,年齡>40歲,

TC>135mg/dL結(jié)果:主要CVD事件發(fā)生率降低22%降低LDL的效果相類似其它他汀類試驗的結(jié)果在降低CVD事件方面類似第57頁/共80頁有二項貝特類藥物的臨床試驗VA-HIT(Veterans

AffairsHigh-DensityLipoproteinCholesteralInterventionTrial)（吉非羅齊）:

既往有CVD、HDL降低（<40mg/dL))和中度TG升高者心血管事件降低24%第58頁/共80頁5.飲食與體力活動(1)缺乏不同飲食干預(yù)試驗對CVD事件發(fā)生的影響觀察性研究(Observational

study)提示:

健康飲食和增加體力活動使CVD事件減少ADA建議:飲食治療和體力活動降體重和增加體力活動：TG降低HDL升高中度降低LDL第59頁/共80頁5.飲食與體力活動(2)ADA建議:增加碳水化合物或單不飽和脂肪酸,降低飽和脂肪酸有些研究認為高單不飽和脂肪酸對改善代謝的效果優(yōu)于高碳水化合物飲食AHA建議有CVD者作飲食治療:

最多能降低LDL15-25mg/dL

如無效3-6個月后加藥物治療第60頁/共80頁6.降血糖對血脂的影響降低血糖通常能中度降低TG,

但對HDL的作用有限胰島素增敏劑可增加HDL和LDL,

其長期效應(yīng)尚不清楚第61頁/共80頁7.降血脂治療的目標尚無臨床試驗確定血脂的治療目標,包括LDL對復(fù)合性血脂異常多藥治療比單藥治療是否更有效未定論由于DM患者的血糖常有變化,且會影響血脂,因此建議:低危血脂水平者(LDL<100mg/dL,TG<150mg/dL,HDL>50mg/dL者),每2年復(fù)查一次第62頁/共80頁防止CVD事件的血脂目標LDL:<100mg/dL(2.6mmol/L)

<2.5HDL:>40mg/dL(1.02mmol/L)>1.1（女性>50mg/dL）TG:<150mg/dL(1.7mmol/L)<1.5亞太地區(qū)第63頁/共80頁8.治療方法一般先作生活方式干預(yù)但臨床上有CVD者和LDL>100mg/dL者同時啟動藥物治療如無CVD,但有下述情況加藥物

LDL≥130mg/dL(3.35mmoI/L)

目標定在LDL<100mg/dL第64頁/共80頁TG升高可能是DM人CVD的危險因素(1)生活方式治療方法:

降低體重增加體力活動限制飽和脂肪酸攝入增加單不飽和脂肪酸減少飲酒有嚴重TG升高(>1000mg/dL,11.3mmol/L)

要嚴格控制脂肪攝入(<10%熱卡量)

加藥物治療:降低胰腺炎的可能第65頁/共80頁TG升高可能是DM人CVD的危險因素(2)降低血糖對降TG非常有效胰島素(單用或與胰島素增敏劑聯(lián)用)對降TG特別有效達到血糖控制目標后,可考慮加用貝特類和或煙酸TG在200-400mg/dL可加藥TG>400mg/dL,盡快加藥(防胰腺炎)第66頁/共80頁HDL：是CVD預(yù)測因子大多要用藥來升高HDL藥物：

1.小劑量煙酸類（<2.0g/日)，一般不引起糖代謝惡化。如血糖升高，加降糖藥物即可

2.貝特類第67頁/共80頁他汀類，主要降LDL大劑量他汀類也能降TG，并可避免聯(lián)合用藥注意點：他汀類可使LDL降到≤50mg/dL，是不安全的數(shù)值,大劑量他汀類限用于LDL和TG均升高者第68頁/共80頁9.T1DM與血脂如血糖控制良好，血脂一般正常肥胖者，血脂異常同T2DM與CVD關(guān)系不清楚，目前無臨床試驗資料LDL應(yīng)控制在<100mg/dL降血糖對減少CVD是更重要的因素第69頁/共80頁ADA在糖尿病醫(yī)療指南中所采用的

證據(jù)分級系統(tǒng)(2002開始)A